專利名稱：一種glp-1衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胰高血糖素樣肽-1 (GLP-I)的衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后排名第三的非傳染性疾病，世界衛(wèi)生組織 (WHO)預(yù)測(cè)2030年全世界糖尿病患者將超過(guò)3. 6億，其中90%以上為II型糖尿病。II型糖尿病，是指成年發(fā)病或非胰島素依賴型糖尿病，是一種常見(jiàn)病，全球發(fā)病率逐年升高?，F(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案中，低血糖是人們一直擔(dān)心的問(wèn)題。為了克服此問(wèn)題，近年來(lái)，胰高血糖素樣多肽-1 (Glucagon-1 ike peptide-1,簡(jiǎn)稱GLP-1)相關(guān)研究進(jìn)展迅速。GLP-I是一種由腸道L細(xì)胞分泌的促胰素，具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素的釋放、刺激胰島 B細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞再生、阻止胰島B細(xì)胞凋亡、改善胰島素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用，在II型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。II型糖尿病患者，其“腸促胰素效應(yīng)”受損，主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-I濃度升高幅度較正常人有所減少，但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無(wú)明顯受損，因此GLP-I及其類似物可以作為II型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。GLP-I作為一種腸源性激素，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-I才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)，則不會(huì)使其進(jìn)一步降低。GLP-I的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障，從而免除了人們對(duì)現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心，在糖尿病治療領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，GLP-I應(yīng)用于臨床也面臨著巨大問(wèn)題，人體自身產(chǎn)生的GLP-I很不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血漿半衰期僅為1 2min，即必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效，這大大限制了 GLP-I的臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種胰高血糖素樣肽-1衍生物及其應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明首先提供了一種結(jié)構(gòu)I所示的化合物，該化合物所成的可藥用的鹽、溶劑化物、螯合物或非共價(jià)復(fù)合物，基于該化合物基礎(chǔ)上的藥物前體，或上述形式的任意混合物。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I所示的化合物，以及 1 Η ο
2.一種藥物組合物，其特征在于包含至少一種有效治療量的權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種可藥用的輔料。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制藥中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物在制備治療下述至少一種疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受損、I型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征、血脂異常、認(rèn)知障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈心臟病、心血管疾病、中風(fēng)、炎性腸道綜合征和/或消化不良或胃潰瘍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物在制備治療II型糖尿病藥效延遲和/或預(yù)防II型糖尿病惡化的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物在制備減少食物攝入量、 減少β細(xì)胞凋亡、增加胰島β細(xì)胞功能、增加β-細(xì)胞團(tuán)和/或恢復(fù)葡萄糖對(duì)β-細(xì)胞的敏感性的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備治療包括II型糖尿病、糖耐量受損、I型糖尿病、 肥胖、高血壓、代謝綜合征、血脂異常、認(rèn)知障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈心臟病、心血管疾病、中風(fēng)、炎性腸道綜合征、消化不良和/或胃潰瘍的藥物的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備治療II型糖尿病藥效延遲和/或預(yù)防II型糖尿病惡化的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備治療減少食物攝入量、減少β細(xì)胞凋亡、增加胰島β細(xì)胞功能、增加β-細(xì)胞團(tuán)和/或恢復(fù)葡萄糖對(duì)β-細(xì)胞的敏感性的藥物中的應(yīng)用。
10.對(duì)治療對(duì)象施用權(quán)利要求1所述的化合物以調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種胰高血糖素樣肽-1及其應(yīng)用，所述GLP-1的衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示，及該結(jié)構(gòu)所示化合物所成的可藥用的鹽、溶劑化物、螯合物或非共價(jià)復(fù)合物，基于該化合物基礎(chǔ)上的藥物前體，或上述形式的任意混合物。本發(fā)明提供的化合物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被體內(nèi)的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，該化合物或該化合物作為有效成份制備的藥物用于降低體內(nèi)血糖濃度時(shí)，既有很長(zhǎng)的血漿半衰期(30小時(shí)以上)，又具有顯著的降糖效果。式中，Aib為甲基丙氨酸，X選自甘氨酸或甘氨酰胺。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102229668SQ20111014866
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者丁列明, 曹紅, 李彩娜, 王印祥, 王燕萍, 胡云雁, 胡邵京, 譚芬來(lái), 韓斌, 馬存波, 龍偉 申請(qǐng)人:浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司