專利名稱：噠嗪酮衍生物的制作方法
噠嗪酮衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特別是酪氨酸激酶和/或絲氨酸/ 蘇氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。具體而言，本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、 調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)節(jié)的主要機(jī)制之一是通過跨膜胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來進(jìn)行的，該轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的生化通路。蛋白質(zhì)磷酸化代表了一種過程，通過該過程胞內(nèi)信號(hào)在分子與分子間傳播，最終導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)受到高度調(diào)節(jié)并且經(jīng)常重疊，這一點(diǎn)可由存在許多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白質(zhì)磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，因此已經(jīng)按照其磷酸化位點(diǎn)的特異性對(duì)蛋白激酶進(jìn)行了分類，即絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是細(xì)胞內(nèi)的這類遍在過程并且由于細(xì)胞表型主要受這些通路活性的影響，所以目前認(rèn)為許多疾病狀態(tài)和/或疾病可歸因于激酶級(jí)聯(lián)分子成分的異?；罨蚬δ芡蛔?。因此，已經(jīng)有大量的關(guān)注投入到表征這些蛋白質(zhì)和能調(diào)控其活性的化合物(就綜述而言，參見Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma. &. Therap. ,2000,88, 229-279)。S. Berthou 等人在 Oncogene，第 23 卷，第 31 期，第 5387-5393 頁(2004)中描述了受體酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF (肝細(xì)胞生長因子)依賴性Met活化的可能性。其中所述的抑制劑SU11274(—種吡咯-二氫吲哚化合物)可能適合于對(duì)抗癌癥。J. G. Christensen 等人在 Cancer Res. 2003，63 (21)，7345-55 中描述了另一種用于癌癥治療的Met-激酶抑制劑。H. Hov 等人在 Clinical Cancer Research 第 10 卷，6686-6694 O004)中報(bào)道了用于對(duì)抗癌癥的另一種酪氨酸激酶抑制劑?；衔颬HA-665752(—種吲哚衍生物)對(duì)抗HGF 受體c-Met。其中還報(bào)導(dǎo)了 HGF和Met對(duì)各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤的惡變過程有很大貢獻(xiàn)。因此，需要合成特異性地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶、特別是Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物，這是本發(fā)明的目的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)具有良好的耐受性。本發(fā)明特別涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控Met激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的式I化合物、包含這些化合物的組合物和其用于在哺乳動(dòng)物中治療Met激酶-誘導(dǎo)的疾病和不適(complaint) 的使用方法，如血管生成、癌癥、腫瘤形成、生長和傳播、動(dòng)脈硬化、眼病如年齡誘發(fā)的黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、血栓形成、纖維化、腎小球腎炎、神經(jīng)變性、銀屑病、再狹窄、傷口愈合、移植物排斥、代謝疾病和免疫系統(tǒng)疾病， 還有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，還有不穩(wěn)定性(instability)和滲透性 (permeability)等?？捎肕et激酶抑制劑治療實(shí)體瘤，特別是快速生長的腫瘤。這些實(shí)體瘤包括單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌癥、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療與失調(diào)的或紊亂的Met激酶活性相關(guān)的疾病的調(diào)節(jié)、調(diào)控或抑制Met激酶的方法。特別地，式I化合物還可用于治療某些形式的癌癥。式I 化合物還可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療中提供相加或協(xié)同作用，和/或可用于恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的功效。式I化合物還可用于分離Met激酶和研究Met激酶的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合用在與失調(diào)的或紊亂的Met激酶活性相關(guān)的疾病的診斷方法中。可以證實(shí)本發(fā)明的化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。對(duì)具有過度增殖性疾病的患者施用本發(fā)明的化合物，例如以便抑制腫瘤生長、減輕與淋巴組織增殖性疾病相關(guān)的炎癥、抑制因組織修復(fù)導(dǎo)致的移植物排斥或神經(jīng)損害等。本發(fā)明的化合物適合于預(yù)防或治療目的。本文所用的術(shù)語“治療”用于指預(yù)防疾病和治療先前存在的病癥。 通過在發(fā)生明顯疾病前施用本發(fā)明的化合物來預(yù)防增殖，例如預(yù)防腫瘤生長、預(yù)防轉(zhuǎn)移性生長、減少與心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等?；蛘?，所述化合物用于通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀來治療正在進(jìn)行中的疾病。宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的，為人類疾病的治療提供了模型。可以通過體外試驗(yàn)測定特定細(xì)胞對(duì)用本發(fā)明的化合物進(jìn)行處理的敏感性。通常， 將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明的化合物合并足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移的一段時(shí)間，通常為約1小時(shí)至1周?？梢允褂脕碜曰顧z樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外測試。然后對(duì)處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。治療劑量通常足以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療一般持續(xù)至出現(xiàn)明顯的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷(cell burden)減少至少約50%，并且可以持續(xù)至在體內(nèi)基本上不再檢測到不希望的細(xì)胞。為了鑒定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和檢測不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互作用，不同的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了適宜的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)物模型(例如Khwaja等人，EMB0，1997， 16,2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的某些階段，可以使用相互作用的化合物以便對(duì)信號(hào)進(jìn)行調(diào)控(例如 St印hens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)物模型中或在本申請所述的臨床疾病中，本發(fā)明的化合物還可用作測試激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的試劑。測定激酶活性是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。在文獻(xiàn)(例如 Campos-Gonzalez, R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 頁)中描述了使用底物如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett. 1996，399，3，第333-338頁)或堿性髓鞘蛋白測定激酶活性的通用試驗(yàn)系統(tǒng)。為了鑒定激酶抑制劑，可利用各種測定系統(tǒng)。在親近閃爍分析法(Sorg等人，J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和閃板測定法中，測定作為底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化，其中使用YATP。在抑制性化合物存在下，可檢測到減少的放射性信號(hào)或根本檢測不到放射性信號(hào)。此外，均勻時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也適合用作測定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非放射性ELISA測定法使用特異性磷酸-抗體(磷酸_AB)。磷酸-AB僅結(jié)合磷酸化底物?？梢愿鶕?jù)化學(xué)發(fā)光使用過氧化物酶軛合的抗綿羊第二抗體檢測這種結(jié)合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)失調(diào)相關(guān)的疾病。所關(guān)注的病癥包括但不限于以下所述。本發(fā)明的化合物適合用于治療其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎性細(xì)胞增殖和/或遷移入血管內(nèi)層、導(dǎo)致通過該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內(nèi)膜閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植物血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的冠狀動(dòng)脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合人造物周圍再狹窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)WO 03/037349A1中描述了用于抗癌的二氫噠嗪酮類。從EP 1043317A1和EP 1061077A1中獲知了用于治療免疫系統(tǒng)疾病、缺血性和炎性疾病的其它噠嗪類。EP 0738716A2和EP 0711759B1描述了作為殺真菌劑和殺蟲劑的其它二氫噠嗪酮
類和噠嗪酮類。在US 4，397，854中描述了作為強(qiáng)心藥的其它噠嗪酮類。JP 57-95964中披露了其它噠嗪酮類。在WO 2008/017361和WO 2007/065518中描述了作為Met激酶抑制劑的其它的噠嗪酮衍生物。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 OH、OA、0[C(R5)2]nAr、N(R5)2、CON(R5)2 或殿5… 5)』}!·。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R2 表示[C (R5) 2] nHet 或 0 [C (R5) 2] PN (R5) 2。
4.依據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R3表示H或甲基。
5.依據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基。
6.依據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈的或支鏈的烷基， 其中1-5個(gè)H原子可被F所替代， 和/或其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被0所替代。
7.依據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R4表示H。
8.依據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)的芳族的雜環(huán)，其可以是未被取代的或被[C(R5)JnHet1單或二取代。
9.依據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、巧§唑基、巧悉二唑基、咪唑基、吡咯基或異唑基，所述基團(tuán)還可以被[C(R5)JnHet1單或二取代。
10.依據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、，惡唑烷基或咪唑烷基，所述基團(tuán)還可以被=0和/或A單或二取代。
11.依據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中D 表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、巧悉唑二基、異巧惡唑二基、巧i. 二唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、噠嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述基團(tuán)還可以被Hal和/或A單、二或三取代。
12.依據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 OH、OA、0 [C (R5) 2] nAr、N (R5) 2、CON (R5) 2 或 NR5 [C (R5) 2] nAr， R2 表示[C (R5) 2] nHet 或 0 [C (R5) 2] PN (R5) 2， R3表示H或甲基， R4表示H， R5表示H或A'，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈的或支鏈的烷基， 其中1-5個(gè)H原子可被F所替代， 和/或其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被0所替代，A'表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈的或支鏈的烷基，其中1-5個(gè)H原子可被F所替代， Ar表示苯基，Het表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)的芳族的雜環(huán)，其可以是未被取代的或被[C(R5)JnHet1單或二取代，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、巧§唑烷基或咪唑烷基，所述基團(tuán)還可以被=0和/或A單或二取代，D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、巧i唑二基、異巧悉唑二基、巧惡二唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、噠嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述基團(tuán)還可以被Hal和/或A單、二或三取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， η 表示 0、1、2、3 或 4， P 表示 2、3、4、5 或 6。
13.依據(jù)權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 OH、OA、0 [C (R5) 2] nAr、N (R5) 2、CON (R5) 2 或 NR5 [C (R5) 2] nAr， R2 表示[C (R5) 2] nHet 或 0 [C (R5) 2] PN (R5) 2， R3表示H或甲基， R4表示H， R5表示H或A'，A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈的或支鏈的烷基， 其中1-5個(gè)H原子可被F所替代， 和/或其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被0所替代， A'表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈的或支鏈的烷基， Ar表示苯基，Het表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、巧§唑基、巧§二唑基、咪唑基、吡咯基或異唑基，所述基團(tuán)還可以被[C(R5)JnHet1單或二取代，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、巧惡唑烷基或咪唑烷基，所述基團(tuán)還可以被A單取代，D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、巧悉唑二基、異唑二基、巧基二唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、噠嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， η 表示 0、1、2、3 或 4， P表示2、3或4。
14.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，所述化合物選自編號(hào)結(jié)構(gòu)和/或名稱” Al”2-{3-[5-(3-二甲基丙絲)嘧啶-2-基]芐基}-6-笨基M -2H-絕療-3-酮"Α2"6-笨基#J^-2-{3-[5-(l-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基] 芐基}-211-絕療-3-酮
15.用于制備權(quán)利要求1-14的式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 a)將式II化合物
16.藥物，其包含至少一種依據(jù)權(quán)利要求1-14的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選地包含賦形劑和/或輔助劑。
17.依據(jù)權(quán)利要求1-14的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/ 或調(diào)控在其中發(fā)揮作用的疾病。
18.依據(jù)權(quán)利要求17的在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療由于依據(jù)權(quán)利要求 1-12所述的化合物抑制Met激酶而受到影響的疾病。
19.依據(jù)權(quán)利要求17或18的應(yīng)用，其中所治療的疾病為實(shí)體瘤。
20.依據(jù)權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤來源于鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、 食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
21.依據(jù)權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤來源于單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺癌。
22.依據(jù)權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述實(shí)體瘤來源于肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。
23.依據(jù)權(quán)利要求17或18的應(yīng)用，其中所治療的疾病為血液和免疫系統(tǒng)腫瘤。
24.依據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述腫瘤來源于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、 急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
25.藥物，其包含至少一種依據(jù)權(quán)利要求1至14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分。
26.由如下的單獨(dú)藥包組成的套盒(藥盒)(a)有效量的依據(jù)權(quán)利要求1至14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物；禾口(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中D、R1、R2、R3、R4具有權(quán)利要求1中所示的含義，其為酪氨酸激酶、特別是Met激酶的抑制劑，且尤其可將它們用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102272125SQ200980153447
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者A·布勞卡特, D·多施, F·施蒂貝爾, O·沙特 申請人:默克專利有限公司