專利名稱：用于治療自身免疫病的包含dhodh抑制劑和氨甲喋呤的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療學(xué)領(lǐng)域，更特別地，其涉及藥物組合物。其還涉及通過給予氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體以及通式(I)的化合物來治療自身免疫病的方法。
背景技術(shù)：
自身免疫病是由將身體的一部分視為異體的誤導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起的。例如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，一部分關(guān)節(jié)受免疫系統(tǒng)侵害，而多發(fā)性硬化的特征在于由于自身免疫侵害而產(chǎn)生的髓鞘的損失。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)為自身免疫病，其特征在于慢性炎癥和關(guān)節(jié)退化。在疾病期間，除外關(guān)節(jié)的臨床表現(xiàn)之外，還發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)破壞。該病癥導(dǎo)致嚴重的殘疾以及生活質(zhì)量的顯著降低。RA是十分常見的疾病，特別是在老年人中。其使用諸如非留族抗炎藥的常規(guī)藥物的治療是不令人滿意的。鑒于增加的人口老齡化，特別在發(fā)達的西方國家以及日本，迫切需要用于治療RA的新藥的開發(fā)。通常，大多數(shù)細胞依賴補救途徑以獲得細胞分裂所需的核苷酸。但在迅速增殖的情況下該來源是不充足的。這些迅速分裂的細胞不得不重新制造核苷酸。這通過用于嘌呤和嘧啶的兩種獨立的途徑發(fā)生。用于迅速的細胞增殖的最重要實例為免疫反應(yīng)過程中淋巴細胞的克隆擴充。顯然，該過程的選擇性抑制劑對治療RA和其它自身免疫病以及對于腫瘤學(xué)應(yīng)用具有重要的治療價值。二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)為用于嘧啶重新合成的限速酶。該酶是用于治療上述疾病的非常有希望的靶點。事實上，多種抑制劑已被識別。已經(jīng)對它們中的一些進行臨床試驗。最重要的實例為目前在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療中使用的來氟米特。然而，對于其它化合物，例如 FK778的布喹那已在臨床階段中停止開發(fā)(DV Cramer (1996) =Transplant Proc沘，960至 963 ；A Ma禾口H Chen(2002) =Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2，57_71)。近年來的經(jīng)驗清楚顯示，與單一治療相比，頻繁地聯(lián)合治療產(chǎn)生了提高的功效，特別是在早期的RA中。這不僅對于緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)與生物劑的組合尤其正確，對于兩種或多種DMARDs的共同給藥也是正確的(JM Kremer等人Q002) =Ann Intern Med 137,726-733)。因此，目前有利于進行與單一治療相比產(chǎn)生提高功效的聯(lián)合治療。氨甲喋呤是目前用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最廣泛的處方DMARDs。氨甲喋呤與其它DMARDs劑量的聯(lián)合治療增加了低劑量氨甲喋呤治療的臨床成功。例如對于來氟米特這已被證實并發(fā)表(Ann Intern Med 2002 年 11 月 5 日；137 (9) :142，Clin Exp Rheumatol 1999 年 11 月-12 月；17 (6 增刊 18) :S66_8 和 Arthritis Rheum. 1999 年 7 月；42 (7) 1322-8)。
能由兩種化合物生物化學(xué)作用機制的不同和明顯的補充解釋協(xié)同效應(yīng)(Semin Arthritis Rheum. 1999年8月；29(1) 14-26)。低劑量的氨甲喋呤抑制了細胞因子的生產(chǎn)， 嘌呤的生物合成并在動物模型中引起腺苷、有效的抗炎藥的釋放。來氟米特通過嘧啶的重新生物合成的抑制能調(diào)節(jié)淋巴細胞的增殖。氨甲喋呤和來氟米特組合的缺點在于兩種化合物對肝臟的毒性。在使用兩種化合物治療的患者中已經(jīng)觀察到嚴重的肝毒性(Arthrit. Iiheum. 2000 ；43(11) :2609-11)，導(dǎo)致在使用該聯(lián)合治療的所有患者中需要仔細監(jiān)察。因此，由于觀察到的加合的或甚至增強的肝毒性，因此通常禁忌對RA患者進行氨甲喋呤和來氟米特的聯(lián)合治療。因此，在該領(lǐng)域中亟需安全的組合物，其顯示較少的肝毒性同時維持積極的協(xié)同臨床效應(yīng)。發(fā)明描述目前出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合治療中，通過給予氨甲喋呤以及如本文描述的通式 (I)的DHODH抑制劑，不僅增加了治療的功效，而且降低了氨甲喋呤的毒副作用。當(dāng)使用來氟米特與氨甲喋呤組合時，未觀察到該特殊的效果，實際上在該情況下觀察到毒副作用的增強。該意外的結(jié)果表明由來氟米特引起的肝毒性為化合物特異性作用且通常不強制 DHODH抑制與由通式⑴的化合物顯示的肝毒性相關(guān)。在本發(fā)明的第一方面中，其涉及包含第一藥物組合物和第二藥物組合物的試劑盒，所述第一藥物組合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I) 的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體，所述第二藥物組合物包含氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體，通式(I)
權(quán)利要求
國際局于2010年4月13日收到
1.試劑盒，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，所述第一藥物組合物包含通式 (I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體，所述第二藥物組合物包含氨甲噪呤或其藥物可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體， 通式(I)
2.如權(quán)利要求1所述的試劑盒，其中所述第一藥物組合物中通式(I)的化合物或通式 (I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體與所述第二藥物組合物中的氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的重量比為0. 05至20，優(yōu)選為0. 1至10，更優(yōu)選為 0. 2至5，甚至更優(yōu)選為2至4且最優(yōu)選為2. 3至3. 5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的試劑盒，其中所述第一藥物組合物中通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物的含量為約ang至60mg，優(yōu)選為約5mg至50mg。
4.如權(quán)利要求1至3所述的試劑盒，其中所述第二藥物組合物中的氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的含量為約5mg至30mg，優(yōu)選為約IOmg至 25mg。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的試劑盒，其中對于每一單位的所述第二藥物組合物，存在七個單位的所述第一藥物組合物。
6.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的試劑盒，其用于治療或預(yù)防免疫病癥和炎性病癥。
7.如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、移植排異反應(yīng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、狼瘡腎炎或多發(fā)性硬化，優(yōu)選為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
8.如權(quán)利要求6和7所述的試劑盒，其中每日一次給予所述第一藥物組合物以及每周一次給予所述第二藥物組合物。
9.如權(quán)利要求6至8所述的試劑盒，其中口服給予兩種藥物組合物。
10.通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I) 的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體，其用于治療或預(yù)防患者的免疫病癥和炎性病癥，其中所述治療或預(yù)防還包括給予所述患者氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。
11.通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I) 的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防患者的免疫病癥和炎性病癥的藥物組合物中的用途，其中所述治療或預(yù)防還包括給予所述患者氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物或如權(quán)利要求11所述的用途，其中每日一次給予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體的藥物組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或用途，其中所述通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體的每日劑量為約2mg至約60mg，優(yōu)選為約5mg至約50mg。
14.如權(quán)利要求10或13至14所述的化合物或如權(quán)利要求12至13所述的用途，其中每周一次給予包含氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的藥物組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或用途，其中氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的每周劑量為約5mg至約30mg，優(yōu)選為約IOmg至約25mg。
16.如權(quán)利要求10或12至15所述的化合物或如權(quán)利要求11至15所述的用途，其中口服給予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的藥物可接受的鹽，或通式(I)的前藥，或通式(I)的生理學(xué)功能衍生物，或通式(I)的立體異構(gòu)體或通式(I)的互變異構(gòu)體的藥物組合物。
17.如權(quán)利要求10或12至16所述的化合物或如權(quán)利要求11至16所述的用途，其中口服給予包含氨甲喋呤或其藥物可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的藥物組合物。
18.如權(quán)利要求10或12至17所述的化合物或如權(quán)利要求11至16所述的用途，其中所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、移植排異反應(yīng)、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎或多發(fā)性硬化。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或用途，其中所述病癥為多發(fā)性硬化或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
20.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的試劑盒、化合物或用途，其中與單獨給予可比劑量的氨甲喋呤時在測定肝毒性的分光光度檢驗中測定的肝酶水平(例如ALAT)相比， 分光光度檢驗中測定的肝酶水平(例如ALAT)降低至少20%，其中所述分光光度檢驗包括下列參數(shù)使用分光光度計，測定所述肝酶水平的樣本為血清，所述樣本容積為15μ 1，試劑為ALT試劑，所述試劑容積為115μ 1，孵育時間為90秒， 檢測時間為120秒，以U/L的形式定量結(jié)果，在340nm的波長下進行檢測。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用氨甲喋呤和通式(I)的化合物治療和預(yù)防免疫病癥和炎性病癥，通式(I)
文檔編號A61K31/519GK102271674SQ200980153274
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者曼夫萊德·克洛派爾, 約翰娜·萊班 申請人:4Sc股份公司