專利名稱：灌腸制劑及其應(yīng)用的制作方法
灌腸制劑及其應(yīng)用本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的用于光動(dòng)力學(xué)治療和診斷癌癥和非癌癥疾病的方法，尤其涉及一種應(yīng)用于所述方法的改進(jìn)的灌腸制劑，所述灌腸制劑包括一種光敏物質(zhì)，該光敏物質(zhì)為5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)，或其前體物，或上述物質(zhì)的衍生物，如5-ALA酯。所述方法和制劑特別適用于光動(dòng)力學(xué)治療和/或診斷結(jié)腸和/或直腸的癌癥和非癌癥疾病的方法。光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)是一種用來治療各種癌癥和其他疾病的相對(duì)新穎的技術(shù)， PDT涉及光敏劑的給藥，以及其后的光敏光線照射，以激活光敏劑和將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒素形式，從而破壞細(xì)胞并因此治療疾病。有一些光敏劑是已知的，并在文獻(xiàn)中進(jìn)行了報(bào)道，包括 5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其特定衍生物，如5-ALA的酯。目前，有三種包括5-ALA或它的酯的藥物產(chǎn)品臨床應(yīng)用于PDT和光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)，它們是Metvix (瑞士高德美公司)、光治療ASA公司(挪威奧斯陸)研發(fā)的 Hexcix 和DUSA制藥公司(加拿大)研發(fā)的Levulan Kerastick 。Metvix 是治療光化性角化病和基底細(xì)胞癌的皮膚疾病藥物，該藥物乳劑(乳液)中包括ALA甲酯；Hexcix 是一種含有ALA己酯的水溶液，通過滴入尿道膀胱用于診斷膀胱癌；Levulan Kerastick 為一種二腔室制劑，被用于在5-ALA使用前即時(shí)制備成水溶液，該產(chǎn)品可用于皮膚疾病的治療。消化道下段是難以使用PDT和PDD方法的身體部位，尤其是結(jié)腸和直腸可能與大量的嚴(yán)重的和威脅生命的疾病相關(guān)，如結(jié)腸炎、大腸癌、克羅恩病、過敏性腸病和大量的局部感染，其中最嚴(yán)重的是結(jié)腸癌。目前結(jié)腸癌的診斷方法包括如便血、下腹部疼痛、或體重下降的臨床癥狀監(jiān)測(cè)、結(jié)腸鏡檢查和X-光成像方法。和其他癌癥種類一樣，患者結(jié)腸癌的預(yù)測(cè)依賴于檢查時(shí)的疾病程度，尤其依賴于患者是否發(fā)展到遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。現(xiàn)在已有幾種治療大腸癌的藥物應(yīng)用于臨床，但是目前的藥物具有他們的臨床局限性，并且仍有針對(duì)更進(jìn)一步的治療的醫(yī)療需要和早期診斷的替代方法。傳統(tǒng)的含有5-ALA及其衍生物的口服制劑，如溶液、混懸劑、傳統(tǒng)的藥片和含水膠囊制劑，在用于診斷和/或治療腸胃道系統(tǒng)下段的情況下，可能具有一些不足，這涉及到治療產(chǎn)品的貨架期穩(wěn)定性、產(chǎn)品通過整個(gè)腸胃道系統(tǒng)時(shí)的體內(nèi)穩(wěn)定性、5-ALA或其衍生物吸收帶來的全身毒性。全身吸收會(huì)導(dǎo)致降低理想治療狀態(tài)下的臨床療效，療效的降低主要是由于5-ALA或其衍生物在腸胃系統(tǒng)下段的不均勻和較低的濃度。為了提高口服制劑所要的臨床療效，大量活性成分的增加是必須的，然而，這會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。B. Mayinger 等人在《內(nèi)窺鏡》(Endoscopy，40 106-109，2008)公開了一種通過光動(dòng)力學(xué)檢測(cè)對(duì)結(jié)腸癌變前情況進(jìn)行檢測(cè)的臨床研究，所述的光動(dòng)力學(xué)檢測(cè)使用含有5-氨基乙酰丙酸己酯的灌腸制劑以及熒光內(nèi)窺鏡作作為檢測(cè)手段。該研究使用的灌腸制劑含 5-氨基乙?；峒乎?HAL) 200mg,溶于500ml或IOOOml無菌磷酸鹽緩沖溶液，5-氨基乙?；峒乎ピ谥苿┲械淖罱K濃度分別為1. 6和0. 8mmol/L。作者指出，使用PDD比使用光內(nèi)窺鏡成像多檢測(cè)出的息肉，使用500ml濃度為1. 6mmol/L的5-ALA己酯滴注30 分鐘和停留60分鐘之后具有最好的結(jié)果，因此熒光檢測(cè)之前總時(shí)間為90分鐘。在所屬60 分鐘的停留時(shí)間里，需要使用一個(gè)堵塞的球帽以阻止灌腸制劑泄露。
E. Endlicher 等人在《胃腸內(nèi)窺鏡》(Gastrointestinal Endoscopy,60 (3) 449-454,2004)中使用5-ALA己酯灌腸制劑用于患者直腸腺瘤或直腸癌的光動(dòng)力學(xué)檢測(cè)， 滴注時(shí)間為30到45分鐘，HAL濃度為3. 2mmol/L，停留時(shí)間為30min (檢測(cè)之前總時(shí)間為 60到75分鐘)，在此條件下得到滿意效果。H. Messmann等人在《腸》(Gut，52 1003-1007，2003)中使用5-ALA灌腸制劑對(duì)患有潰瘍性結(jié)腸炎患者的低度或高度發(fā)育不良進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。3g 5-ALA溶于250ml濃度為0. 9%的NaCl (5-ALA濃度對(duì)應(yīng)為72mM)制備灌腸制劑，滴注時(shí)間大于1小時(shí)，停留時(shí)間為 1到2小時(shí)，即檢測(cè)之前的總時(shí)間為2到3小時(shí)。除了 Mayinger、Endlicher和Messmann等人的研究之外，目前市場(chǎng)上還沒有產(chǎn)品可用于光動(dòng)力學(xué)檢測(cè)(PDD)或光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)癌癥或非癌癥疾病的，如結(jié)腸或直腸部位的非癌病變。根據(jù)Mayinger和Endlicher進(jìn)行的研究，很明顯有空間改進(jìn)灌腸過程，即滴注和等待準(zhǔn)備。對(duì)于患者來講，許多持續(xù)灌腸過程中正在經(jīng)歷腸漏和困難的患者對(duì)長(zhǎng)時(shí)間灌腸過程不滿，對(duì)于醫(yī)院來講，醫(yī)院要求減少開支，反過來，精簡(jiǎn)他們的流程得到高的患者容量，灌腸流程帶來了挑戰(zhàn)，并且，如果回報(bào)與開支不匹配，這種流程——盡管對(duì)診斷進(jìn)行了改進(jìn)——明顯難以接受；個(gè)人實(shí)踐過程中往往沒有足夠的健康工作人員來操作這樣的流程，該流程需要一個(gè)護(hù)士或醫(yī)生在滴注和等待準(zhǔn)備過程中照顧患者；另外，患者需要被監(jiān)測(cè)和側(cè)翻或后翻以確保整個(gè)結(jié)腸被灌腸制劑覆蓋。因此對(duì)諸如結(jié)腸和直腸等胃腸道下段更早期診斷、尤其是結(jié)腸癌的診斷仍有醫(yī)療需要，尤其是，存在一種改進(jìn)的結(jié)腸癌和其他與結(jié)腸或直腸相關(guān)的非癌癥疾病的診斷方法的需要?，F(xiàn)在，我們提供了改進(jìn)的光動(dòng)力學(xué)治療和光動(dòng)力學(xué)診斷方法，所述方法中，一種含有5-ALA或它的前體、或上述物質(zhì)的衍生物的光敏劑，通過灌腸制劑的形式進(jìn)行給藥，相對(duì)于傳統(tǒng)口服制劑，這種方法具有明顯改進(jìn)的治療和診斷效果，并且具有進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)，即大劑量的所述物質(zhì)可以直接向患病部位給藥。尤其是，相對(duì)于上述現(xiàn)有技術(shù)，我們改進(jìn)的這種方法所需操作時(shí)間更短；我們還提供了一種新型灌腸制劑，由于灌腸流程總時(shí)間縮短，所述制劑對(duì)患者、醫(yī)院和個(gè)人實(shí)踐具有更好的可接受性。根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)目的，是提供一種灌腸制劑用于胃腸道下段癌癥或非癌癥疾病的光動(dòng)力學(xué)治療和診斷，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如 5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑(mucolytic agent)；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種灌腸制劑用于胃腸道下段癌癥、尤其是用于結(jié)腸癌的光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如 5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；
c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。本發(fā)明的再另一個(gè)的目的是提供一種灌腸制劑用于胃腸道下段非癌癥疾病、優(yōu)選為非惡變前狀態(tài)的光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種灌腸制劑用于胃腸道下段非癌癥疾病的光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、 至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種灌腸制劑用于胃腸道下段癌癥疾病的光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑(mucolytic agent)；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑
所述的診斷方法也可以在外科治療過程中實(shí)施，在所述外科治療過程中所述灌腸制劑在外科治療之前施藥給患者，然后在藍(lán)光下實(shí)施外科治療。在藍(lán)光下的損傷或疾病熒光有助于醫(yī)生判定“治療區(qū)域”，因此確保了疾病區(qū)域例如腫瘤的選擇性切除手術(shù)，所述灌腸制劑在所述外科治療方法中的應(yīng)用是本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的。所述治療和診斷方法還以二者相結(jié)合的方式實(shí)施，例如，PDT流程可以針對(duì)癌癥或非癌癥疾病以所述任意方法實(shí)施，然后在實(shí)施PDD方法，例如確定PDT治療有效區(qū)域和/或檢測(cè)疾病的任意復(fù)發(fā)區(qū)域；同樣，PDD流程可以針對(duì)癌癥或非癌癥疾病以所述任意方法實(shí)施，然后在實(shí)施PDT方法，例如治療PDD診斷的癌癥或非癌癥疾病。因此，本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一種灌腸制劑，含有一種光敏劑5-ALA 或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。
6
所述灌腸制劑應(yīng)用于包括如下步驟的方法中(i)對(duì)患者胃腸道下段、例如結(jié)腸或直腸癌癥或非癌癥疾病實(shí)施光動(dòng)力學(xué)治療； 和(ii)對(duì)患者實(shí)施光動(dòng)力學(xué)診斷。步驟(i)和(ii)中的至少一個(gè)步驟在本發(fā)明涉及的灌腸制劑施藥給患者之后實(shí)施，優(yōu)選地，步驟(i)和(ii)均在所述灌腸制劑給藥之后實(shí)施。本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一種灌腸制劑，含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。所述灌腸制劑應(yīng)用于包括如下步驟的方法中(i)對(duì)患者胃腸道下段、例如結(jié)腸或直腸癌癥或非癌癥疾病實(shí)施光動(dòng)力學(xué)診斷； 和(ii)對(duì)患者實(shí)施光動(dòng)力學(xué)治療。步驟(i)和(ii)中的至少一個(gè)步驟在本發(fā)明涉及的灌腸制劑施藥給患者之后實(shí)施，優(yōu)選地，步驟(i)和(ii)均在所述灌腸制劑給藥之后實(shí)施。本發(fā)明還有進(jìn)一步的目的是提供一種光動(dòng)力學(xué)治療和診斷患者癌癥或非癌癥疾病的方法，所述方法包括如下步驟(i)灌腸制劑施藥給所述患者，灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。(ii)可選地，等待一段時(shí)間至光敏劑到達(dá)有效組織濃度和期望部位；和(iii)光敏化所述光敏劑。在所述治療和診斷方法實(shí)施之前，優(yōu)選地，胃腸道下段、如結(jié)腸和直腸應(yīng)當(dāng)排空， 或清洗，這可以由多種本領(lǐng)域已知方法實(shí)現(xiàn)，例如使用傳統(tǒng)灌腸流程，諸如等滲鹽水灌腸制劑或施與可以口服的瀉藥。典型的清洗劑包括比沙可定(bisacodyl)栓劑，如Laxbene (德國(guó) Merckle GmbH 公司)；口服制劑如 Delcoprep (德國(guó) DeltaSelect 公司)and Endofalk (德國(guó)DR. i^alk GmbH公司)；含有比沙可定的灌腸制劑如iToilax(芬蘭Orion 公司)；含磺琥辛酯鈉(sodium dioctylsulphosuccinate)的灌腸液例如Klyx (瑞典 Ferring公司)和十二燒基磺酸鈉(sodium lauryl sulphate)的灌腸制劑如Microlax (瑞典McNeil公司)。更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種光動(dòng)力學(xué)治療或診斷患者癌癥或非癌癥疾病的方法，所述方法包括如下步驟
(i)排空所述患者胃腸道系統(tǒng)下段；(ii)可選地，向胃腸道系統(tǒng)下段吹入氣體，例如空氣或某一種氣體；(iii)將灌腸制劑施藥給患者，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA酯、至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑；(iv)可選地，等待一段必要的時(shí)間，至光敏劑達(dá)到有效組織濃度和期望部位；(ν)可選地，向胃腸道系統(tǒng)下段吹入氣體，例如空氣或某一種氣體；和(vi)光敏化所述光敏劑。灌腸制劑施藥之后，可以向直腸的張開部位置入氣球，以防藥品的泄露。為了增加整個(gè)結(jié)腸灌腸均一性，可以將患者從一側(cè)向另一側(cè)翻動(dòng)，還可以要求患者頭部輕微的上下活動(dòng)。在本發(fā)明中，術(shù)語“癌癥”和“癌變”指的是存在惡性細(xì)胞的疾病，惡化前 (pre-malignant)疾病不包含再上述術(shù)語內(nèi)。術(shù)語“非癌癥”可以包括惡化前疾病，但是，優(yōu)選的本發(fā)明進(jìn)行治療的非癌癥疾病不包括惡化前疾病。所述術(shù)語“診治”或“治療”包括治和預(yù)防治療或療法。所述術(shù)語“前體”優(yōu)選為能夠代謝轉(zhuǎn)化為5-ALA的前體，因此前體與5-ALA 本質(zhì)上是相同的，因此，術(shù)語“前體”涵蓋了在血紅素生物合成代謝途徑中的原卟啉 (protoporphyrin)生物前體(biological precursor)。術(shù)語“衍生物”包括藥學(xué)上可接受的鹽或化學(xué)改性物質(zhì)，如5-ALA的酯等酯類物質(zhì)。5-ALA及其衍生物如5-ALA的酯在PDT和PDD中的應(yīng)用在學(xué)術(shù)和專利文獻(xiàn)中是已知的(參考文獻(xiàn)如 W02006/05U69、W02005/092838、W003/01U65、W002/09690、W002/10120 和US603似67，其內(nèi)容并入本發(fā)明作為引用參考)，所有這類5-ALA衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽均適用于本發(fā)明所述方法。本發(fā)明可用的5-ALA衍生物可以是任何可在體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或其他任何光敏劑如PpIX衍生物的5-ALA衍生物。典型的這類衍生物為在血紅素生物合成途徑中的PpIX前體或PpIX衍生物前體，如PpIX的酯，因此能夠促使在體內(nèi)給藥部位PpIX的累積。 適用的PpIX或PpIX衍生物前體包括體能夠體內(nèi)形成作為PpIX生物合成中間體5-ALA的、 或可以轉(zhuǎn)化(例如酶轉(zhuǎn)化)為原卟啉但未形成5-ALA作為中間體的5-ALA前體藥物。5-ALA 的酯及其藥學(xué)上可接受的鹽，包含在用于本發(fā)明所述方法的光敏劑之內(nèi)。5-氨基乙?；岬孽ゼ捌銷-取代衍生物為應(yīng)用于本發(fā)明的優(yōu)選的光敏劑，這些化合物中，5-氨基基團(tuán)未經(jīng)取代的、即ALA的酯時(shí)尤為優(yōu)選的，這類化合物是已知的并記載于現(xiàn)有文獻(xiàn)中(參考文獻(xiàn)如Photocure ASA申請(qǐng)的W096/28412和W002/10120，其內(nèi)容并入本發(fā)明作為引用參考)。烷醇取代的或未取代的5-氨基乙?；狨?，優(yōu)選為取代的，即烷基酯和取代的烷基酯，尤其優(yōu)選為本發(fā)明使用的光敏劑，這種化合物的例子如結(jié)構(gòu)式I所示R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)其中，R1代表取代或未取代烷基；和R2每一個(gè)均獨(dú)立地代表H原子或R1基團(tuán)。除非另有說明，這里所述術(shù)語“烷基”，包括任意長(zhǎng)鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支化、飽和或不飽和脂肪族烴基基團(tuán)，所述不飽和烷基可以是單不飽和或多不飽和、并且包括烯基和炔基基團(tuán)。除非另有說明，所述烷基基團(tuán)可以含有最多40個(gè)碳原子，但是優(yōu)選含有最多 30個(gè)碳原子、更優(yōu)選最多10個(gè)、尤其優(yōu)選最多8個(gè)、最優(yōu)選為最多6個(gè)碳原子的烷基。結(jié)構(gòu)式I所示的化合物中，R1基團(tuán)為取代或未取代的烷基，如果Rl為取代烷基，則一個(gè)或多個(gè)取代基連接在所述烷基和/或插入所述烷基基團(tuán)中，可用的取代基，可用的連接所述烷基的取代基選自羥基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、橋氧基 (0X0)、氟、-SR3、-NR32、和-PR32;其中，R3為H原子或CV6烷基?？捎玫牟迦胨鐾榛械娜〈x自-0-、-NR3-、-S-或-PR3。如果R1為取代烷基基團(tuán)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)芳香取代基、即芳基，優(yōu)選為一個(gè)芳基。所述術(shù)語“芳基”指的是可能含有或可能不含有如氮、氧、或硫等雜原子的芳香基團(tuán)。不含雜原子的芳基是優(yōu)選的。優(yōu)選的芳基含有最多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選為最多12個(gè)碳原子，例如10或6個(gè)碳原子。優(yōu)選的芳基的例子為苯基、萘基，尤其優(yōu)選為苯基。另外，所述芳基可選為被一個(gè)或多個(gè)——優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)——取代基所取代；優(yōu)選地，所述芳基為間位或?qū)ξ蝗〈?，更?yōu)選為對(duì)位取代?？捎玫娜〈ㄉ檀榛缛谆?；烷氧基， 優(yōu)選為含1到6個(gè)碳原子的烷氧基；鹵素如碘、溴、氯、氟，優(yōu)選為氯和氟；硝基；和C1^6的烷基，優(yōu)選為Cy的烷基。優(yōu)選的Cp6的烷基包括甲基、異丙基、叔丁基、，尤其優(yōu)選甲基。優(yōu)選的芳基取代基為氯和硝基，但是，更優(yōu)選為未取代的芳基。優(yōu)選地，所述R1基團(tuán)為芐基、4-異丙基芐基、4-甲基芐基、2-甲基芐基、3_甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲氧基芐基、3，4- 二氯芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、 2-氟芐基、3-氟芐基、2，3,4, 5,6-五氟芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-吡啶基-甲基、4-聯(lián)苯-甲基和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)羰基]。更為優(yōu)選的R1為芐基、4-異丙基芐基、4-甲基芐基、4-硝基芐基和4-氯芐基。最為優(yōu)選的R1為卞基。如果R1為取代的烷基基團(tuán)，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)橋氧基所取代，優(yōu)選地所述基團(tuán)為取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)橋氧基的C4_12直鏈烷基，所述基團(tuán)的舉例包括3，6- 二氧-1-辛基和3，6，9-三氧-1-癸基。如果R1為未取代烷基，R1基團(tuán)優(yōu)選為飽和直鏈或支化烷基，如果R1基團(tuán)為飽和直鏈烷基，優(yōu)選為C1,直鏈烷基，可用直鏈烷基典型舉例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基和正辛基，尤其優(yōu)選為Cp6的直鏈烷基，最優(yōu)選為c3_6的直鏈烷基，例如正己基。如果Rl為飽和的支化烷基，所述支化烷基優(yōu)選為含有一個(gè)4到8、優(yōu)選為5到8個(gè)直鏈碳原子的主鏈、和一個(gè)或多個(gè)CV6的烷基支鏈、優(yōu)選為C1-2的烷基支鏈，所述飽和支化烷基的舉例包括2-甲基苯基、4-甲基苯基、1-乙基丁基、3，3-二甲基-1-丁基。
在結(jié)構(gòu)式I所示化合物中，每一個(gè)R2獨(dú)立地代表一個(gè)氫原子或一個(gè)R1基團(tuán)，本發(fā)明所用結(jié)構(gòu)式I所示化合物尤其優(yōu)選為至少一個(gè)R2為H原子。本發(fā)明灌腸制劑最優(yōu)選光敏劑為結(jié)構(gòu)式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1為己基、更優(yōu)選為正己基，兩個(gè)R2均代表氫原子，即5-ALA己酯及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽，最優(yōu)選的光敏劑為5-ALA己酯的鹽酸鹽形式。本發(fā)明所用光敏劑可由現(xiàn)有技術(shù)中任意可用傳統(tǒng)流程制備，如光治療ASA公司申請(qǐng)的專利W002/10120中記載的方法，例如5-ALA的酯可以通過5-ALA與適當(dāng)?shù)拇荚趬A存在下反應(yīng)制備，能夠用于本發(fā)明的可選化合物可以是市售可用的，如挪威光治療ASA公司的產(chǎn)品。本發(fā)明所用化合物可以是游離氨的形式，即-NH2、-NHR2, -NR2R2、或優(yōu)選為生理上可接受的鹽的形式，所述鹽優(yōu)選為生理上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽，例如，適用的酸包括，鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物，尤其優(yōu)選的鹽為光治療ASA 公司申請(qǐng)的專利W02005/092838中記載的磺酸或磺酸衍生物的酸加成鹽，該專利整體內(nèi)容并入本發(fā)明作為引用參考。成鹽過程為現(xiàn)有技術(shù)中已知的。在本發(fā)明的另一個(gè)目的中，提供了一種灌腸制劑，包含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物，如ALA的酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，并且還包含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。定義灌腸制劑以藥用形式的應(yīng)用是本發(fā)明的又一目的。所述灌腸制劑可以是適用于結(jié)腸內(nèi)部給藥的任意形式，可以包括溶液、渾濁液、溶膠和凝膠形式，所述灌腸制劑可以通過液體或泡沫劑方式給藥，因此本發(fā)明另一目的涉及含有所述上述光敏劑的灌腸制劑泡沫制劑，典型的灌腸制劑泡沫制劑組分已在現(xiàn)有技術(shù)中記載，例如參考US-A-643^67。因此所述載體媒介也可以含有有效量的發(fā)泡劑，如正丁烷、 丙烷或異丁烷。所述制劑可以通過壓力容器給藥，以使作為能夠阻止從靶位泄露的泡沫形式向結(jié)腸給藥。除了 5-ALA或它的前體或其衍生物，本發(fā)明所述和所用灌腸制劑還包含至少一種液體的、藥學(xué)可用的載體和可選擇的多種輔料，所述液體可以是水或生理上可接受的溶劑或水和一種或多種生理上可接受的溶劑的混合物，例如，典型的溶劑包括甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和據(jù)丙二醇，尤其優(yōu)選的液體載體為水。在另一實(shí)施例中，油可以作為一種溶劑，例如藥劑制備常用的天然油和/或合成油，如果使用油，優(yōu)選為使用5-ALA親脂性鹽或5-ALA親脂性鹽和/或酯，如5-ALA的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或所述含有2-10個(gè)碳原子烷基、如己基或芐基的5-ALA酯的鹽。可用于本發(fā)明藥劑產(chǎn)品的其它制藥學(xué)輔料和載體在多種手冊(cè)中有記載(如， D. E. Bugay 禾口 I P. Findlay 編輯的《Pharmaceutical exipients》 (Marcel Dekker,紐約，1999) ；E-M Ho印fner、A. Reng 禾口 P. C. Schmidt 編輯的《Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas)) (Edition Cantor,慕尼黑，2002)以及 H. P. Fielder 編輯的《Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete)) (Edition Cantor,奧倫多夫，1989))。還可以包括其他已知的輔料如緩沖液、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等等。所述光敏劑可以用于以任意傳統(tǒng)方式制備灌腸制劑，所述光敏劑在本發(fā)明灌腸制劑中的濃度根據(jù)包括化合物性質(zhì)、光敏劑所在的制劑的性質(zhì)和形狀、所要治療或診斷的癌癥的形狀以及所要治療部位等在內(nèi)的因素進(jìn)行改變，但是，較為合適的濃度為0. 001到 10mmol/L范圍內(nèi)，優(yōu)選為0. 01到5mmol/L，最優(yōu)選為0. 05到4mmol/L，尤其優(yōu)選地，所述光敏劑在低于2. 5mmol/L濃度下使用。本發(fā)明所述灌腸制劑進(jìn)一步含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；C) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。所述術(shù)語“一種或多種如下組分”指的是本發(fā)明所述灌腸制劑至少含有化合物a) 到d)中的一種、即a)或b)或C)或d)?？蛇x地，所述灌腸制劑可以含有化合物a)到d)中的多種化合物，如一種或多種增粘劑a)和一種或多種促滲劑c)，或如一種或多種粘蛋白溶解劑b)、一種或多種螯合劑d)和一種或多種增粘劑a)。根據(jù)本發(fā)明所述灌腸制劑的優(yōu)選實(shí)施例一種灌腸制劑，含有a) —種或多種增粘齊U、或b) —種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑、或C) 一種或多種促滲劑、或 d) 一種或多種螯合劑；一種灌腸制劑，含有b) —種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑、或c) 一種或多種促滲劑、或d) —種或多種螯合劑；一種灌腸制劑，含有a) —種或多種增粘劑，優(yōu)選地，與b) —種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑、和c) 一種或多種促滲劑、和/或d) —種或多種螯合劑混合物。本發(fā)明所述和所用灌腸制劑能夠在給藥和可選擇地任意活動(dòng)患者之后使整個(gè)結(jié)腸基本灌腸基本均勻，結(jié)腸灌腸均勻可通過使用a) —種或多種增粘劑來實(shí)現(xiàn)，所述一種或多種增粘劑可以是任意用于藥學(xué)制劑的增粘劑，本發(fā)明灌腸制劑使用的典型的增粘劑的舉例包括白明膠、黃芪膠、黃原膠、果膠、多糖、纖維素衍生物如羧甲基纖維素、甲基纖維素、 羥丙基纖維素等。本發(fā)明一種優(yōu)選實(shí)施例，涉及一種粘度隨時(shí)間改變的灌腸制劑在給藥過程中粘度低，但是在所述灌腸制劑滴注進(jìn)入期望區(qū)域之后增加，所述改變可以通過施藥的灌腸制劑中含有包括可膨脹化合物的增粘劑來實(shí)現(xiàn)，典型的增粘劑為多糖，所述可膨脹化合物在所述灌腸制劑給藥之前并未完全膨脹，可選地，可以使用一種或多種增粘劑以在從室溫升溫至體溫過程中增加液體粘度，一些所述增粘劑在蓋倫制劑(galenic formulation)領(lǐng)域時(shí)已知的。本發(fā)明所述灌腸制劑可以含有b) —種或多種粘膜粘附劑，本發(fā)明灌腸制劑中的粘膜粘附劑能夠改善對(duì)結(jié)腸壁的粘附性，從而在靶位置形成均一的覆膜，所述“粘膜粘附劑”指的是任意對(duì)粘膜表面具有吸附性的物質(zhì)，即通過所述制劑的鍵——自然條件下通常是共價(jià)鍵——吸附到所述表面，在吸附表面與粘膜或底層細(xì)胞相互作用產(chǎn)生鍵合。所述粘膜粘附劑可以是任意藥學(xué)制劑可以的粘膜粘附劑，目前灌腸制劑使用的典型的粘膜粘附劑
11包括W002/09690中記載的粘膜粘附劑，該專利整體內(nèi)容并入本發(fā)明作為引用參考。用于本發(fā)明灌腸制劑的粘膜粘附劑，可以是天然或合成的、多陰離子的、多陽離子的或中性的、水溶性或不溶于水的，但相比于任何能夠形成氫鍵的水化聚合物、水膨脹聚合物，優(yōu)選為大分子量、更優(yōu)選為分子量500到3000kDa、如1000到2000kDa不溶于水的、交聯(lián)的聚合物，如交聯(lián)劑含量占聚合物總重量的0. 05到2%，如0. 75到1. 5%。本發(fā)明優(yōu)選的粘膜粘附劑具有大于100的粘膜粘附力，優(yōu)選大于120、特別優(yōu)選大于150，評(píng)估方法按照 Smart等人，1984年，J. Pharm. Pharmacol.，36，p295_299描述的方式實(shí)施，以相對(duì)于體外標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)百分比進(jìn)行評(píng)價(jià)。適用的粘膜粘附劑包括但不限于聚(含羧酸)基聚合物，如含有強(qiáng)氫鍵基團(tuán)的聚(丙烯酸、馬來酸、衣康酸、寧康酸、羥乙基甲基丙烯酸、或甲基丙烯酸)或其衍生物，如鹽和酯?？蛇x地，可用的纖維素衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、甲乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羰甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或纖維素酯或醚或衍生物或其鹽。其他可用的天然形成的或合成的聚合物如膠體，例如黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、黃芪膠、刺梧桐膠、印度樹膠、仙人掌膠、車前子膠和阿拉伯膠；粘土， 例如蒙脫土，如硅酸鎂鋁(Veegim)、凹凸棒粘土 ；多糖，如右旋糖苷、果膠、支鏈淀粉、瓊脂、 甘露聚糖或多聚半乳糖酸，或淀粉，如羥丙基淀粉或羰甲基淀粉；含有多糖的親脂性制劑， 如口內(nèi)膠(Orabase，Bristol Myers Squibb公司生產(chǎn))；碳水化合物，如多硫酸、磷酸、磺酸、膦酸基團(tuán)取代碳水化合物，如蔗糖八硫酸酯(或鹽)；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明膠、纖維蛋白凝膠；殼聚糖等，如乳酸或谷氨酸或羧甲基甲殼素；粘多糖如透明質(zhì)酸；褐藻酸的金屬鹽或水溶性鹽，如海藻酸鈉或海藻酸鎂；硬葡聚糖；含氧化鉍或氧化鋁的粘合劑；脂肪堆積膠原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚甲基乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、 聚羧基化乙烯基聚合物如上述內(nèi)容提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚環(huán)氧乙烷和聚乙二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其衍生物和鹽。上述聚合的粘膜粘附劑可以是交聯(lián)的和共聚的形式，優(yōu)選使用具有高分子量和觸變性能的聚丙烯酸聚合物或共聚物，如具有兩個(gè)或多個(gè)烯丙基醚或丙烯酸酯官能團(tuán)是聚合物不溶于水，優(yōu)選為交聯(lián)的，如使用聚鏈烯基聚醚交聯(lián)。合適的粘膜粘附劑為商業(yè)可用的聚卡波非形式(如購(gòu)自Goodrich公司)，如Noveon AA-I ；Carbomer系列(Carbopol公司)， 如 Carbopol EX165、EX214、434、910、934、934P、940、941、951、974P 和 1342。一些優(yōu)選的用于本發(fā)明灌腸制劑的粘膜粘附劑包括聚丙烯酸水凝膠、殼聚糖、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、硬葡聚糖、黃原膠、果膠、口內(nèi)膠、聚半乳糖酸。根據(jù)上述內(nèi)容應(yīng)當(dāng)理解的是，所述增粘劑和或粘膜粘附劑本身可以含有載體或賦形劑，并且在此情況下，可以加入額外的載體或賦形劑。一種或多種化合物a)和b)影響并延長(zhǎng)活性光敏劑的釋放，這些組分為本領(lǐng)域已知的，可以包括例如瓜爾膠、或其他膠體。所述制劑中這些組分中的理想含量如膠體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便的確定，例如在ι-ιο% 重量百分比范圍內(nèi)。本發(fā)明所述灌腸制劑可以含有b) —種或多種粘蛋白溶解劑，所述粘蛋白溶解劑通過破壞或溶劑粘蛋白促進(jìn)粘液的去除，因此促進(jìn)光敏劑向組織中吸取，因此應(yīng)用所述灌腸劑能縮短灌腸流程的時(shí)間如果組織沒有被粘蛋白覆蓋(或較少程度覆蓋)，單位時(shí)間內(nèi)結(jié)腸組織吸取的光敏劑的量更高。適用的粘蛋白溶解劑為帶有游離-SH基團(tuán)的化合物，優(yōu)選為巰基乙胺、胃蛋白酶和N-乙?；?1-半胱氨酸或其藥學(xué)可用的鹽。如果使用的話，所述一種或多種粘蛋白溶解劑適宜的用量可以為占含有所述粘蛋白溶解劑灌腸制劑重量的0. 5到10%。根據(jù)另一實(shí)施方式，用于在所述灌腸制劑滴注之前排空胃腸系統(tǒng)下段的制品中含有所述的粘蛋白溶解劑，因此，優(yōu)選地，在含有粘蛋白溶解劑的瀉下藥或含有粘蛋白溶解劑的清潔灌腸劑應(yīng)用之后滴注本發(fā)明所述一種灌腸制劑。本發(fā)明所述灌腸制劑可以含有C) 一種或多種促滲劑，促滲劑在通過增加所述光敏劑向組織的滲透從而增加光敏劑的光敏化效果方面具有有益效果，這種灌腸制劑只需要短的等待準(zhǔn)備期，因?yàn)橄啾扔跊]有促滲劑的灌腸制劑，單位時(shí)間內(nèi)被吸收進(jìn)入組織的光敏劑更多，因此，本發(fā)明所述的和所用的灌腸制劑優(yōu)選為含有C) 一種或多種促滲劑。適用的促滲劑尤其包括二烷基亞砜如二甲基亞砜(DMSO)，所述促滲劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)記載的任意皮膚滲透促進(jìn)劑，如EDTA等螯合劑、十二烷基硫酸鈉等表面活性劑、菲表面活性劑、 脫氧膽酸鈉等膽鹽和脂肪酸，如油酸?？蛇x擇的促滲劑的例子包括異丙醇、HPE-101 (購(gòu)自 Hisamitsu公司)、DMS0、二甲基乙?；前?、二甲基甲酰胺(AMFA)、二甲基乙酰胺、乙二醇類、 乙醇酸、各種吡咯燒酮衍生物(參見Woodford等人，J. Toxicl. Cut. &0cular Toxicology, 1996,5 :167-177)禾口 Azone (參見 Stoughton 等人，Drug Dpv. Ind. Pham.，1983，9 725-744)或上述物質(zhì)的混合物。優(yōu)選的促滲劑為EDTA、乙醇酸和DMS0。所述促滲劑適宜的濃度范圍為占含有所述促滲劑的灌腸制劑總重量的0. 2到 50%，如大約10%重量比的含量。本發(fā)明所述灌腸制劑可以含有d) —種或多種螯合劑，所述螯合劑在增加原卟啉 (Pp)的積累方面具有有益效果，因?yàn)樗鲵蟿?duì)鐵的絡(luò)合阻止了鐵與Pp通過亞鐵絡(luò)合酶作用結(jié)合形成血紅素，從而使Pp累積，光敏化作用因此增強(qiáng)。因此本發(fā)明尤其優(yōu)選使用含有一種或多種螯合劑的灌腸制劑，所述制劑的應(yīng)用能夠縮短灌腸流程的時(shí)間相比于無螯合劑的灌腸制劑，單位時(shí)間內(nèi)組織所需吸收更少的光敏劑就能達(dá)到相似的熒光效果?？蛇x地，所述灌腸制劑可以使用更少量的光敏劑。本發(fā)明所述灌腸制劑適用的螯合劑可以包括氨基多羧酸，如文獻(xiàn)中記載的用于金屬排毒或與核磁共振成像造影劑順磁性金屬絡(luò)合的任意螯合劑，尤其是由EDTA、CDTA(環(huán)己三胺四乙酸)、DTPA和DOTA及其已知的衍生物和類似物制得的上述物質(zhì)，EDTA和DTPA 為優(yōu)選。為了實(shí)現(xiàn)鐵絡(luò)合效果，也可以使用去鐵敏(desferoxamine)和其它鐵螯合物，如與諸如EDTA等氨基多羧酸共同使用。本發(fā)明中，所述一種或多種螯合劑的適宜的使用濃度為占含有所述螯合劑灌腸制劑總質(zhì)量的0. 05到20%，如0. 1到10%。本發(fā)明所述灌腸制劑還可以含有抗癌劑，因此根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的目的，是提供一種含有光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA的酯，同時(shí)還含有抗癌劑用于癌癥的治療。所述灌腸制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例為一種灌腸制劑，含有光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物，如5-ALA的酯、同時(shí)還含有一種抗癌劑和至少一種藥學(xué)可用載體或賦形劑，所述制劑還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；
b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的目的，是提供一種組合或成套產(chǎn)品，包含一種上述定義的灌腸制劑，和獨(dú)立存在的一種抗癌劑，在治療癌癥的方法中可同時(shí)使用、分別使用或順序使用。本發(fā)明的制藥制品或組合產(chǎn)品中含有的抗癌劑優(yōu)選為抗腫瘤制劑，具有代表性的抗腫瘤制劑包括生物堿，如長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、拓?fù)涮婵怠⑻婺岵窜?、紫杉醇?依托泊苷和多西紫杉醇；烷基化試劑，如烷基磺酸類如二甲磺酸丁酯；氮丙啶，如卡波醌、 乙烯亞胺類和甲基三聚氰胺類；四苯基卟吩類，如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、和苯丙氨酸氮芥；亞硝基脲衍生物，如卡莫司汀和洛莫司??；抗生素，如絲裂霉素類、 阿霉素、紅比霉素、表柔比星和爭(zhēng)光霉素類；抗代謝物，如葉酸類似物、和拮抗劑，如甲氨蝶呤、雷替曲塞；嘌呤類似物，如6-巰嘌呤；嘧啶類似物，如替加氟、吉西他濱、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；細(xì)胞因子；酶，如L-天冬酰胺酶、豹蛙酶；免疫調(diào)節(jié)劑，如干擾素類；抗毒素類；單克隆抗體類；紫杉烷類；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；鉬化合物如卡鉬、草酸鉬、和順鉬；和荷爾蒙試劑，如雄性素、雌性素、抗雌激素和芳香酶抑制劑。本發(fā)明可用的其他抗腫瘤制劑包括咪喹莫特、伊諾替康(irenotecan)、亞葉酸、左旋咪唑、依托泊苷和羥基脲。本發(fā)明尤其優(yōu)選的抗癌劑包括5-氟脲吡啶咪喹莫特、細(xì)胞因子類、絲裂霉素C、 表柔比星、伊諾替康、草酸鉬、亞葉酸、左旋嘧唆、阿霉素、順鉬、依托泊苷、甲氨喋呤、紫杉烷類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、羥基脲和長(zhǎng)春瑞濱。更為優(yōu)選的抗癌劑為抗生素如絲裂霉素、嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶。本發(fā)明所述灌腸制劑還含有一種或多種非光敏試劑，例如，所述試劑可以包括抗生素類用于治療不同的細(xì)菌感染、抗炎試劑如5-氨基水楊酸及其衍生物用于治療腸炎疾病和胃腸道下段的炎癥；或其它藥物如5-HT配體和留族化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種灌腸制劑，含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA的酯，同時(shí)還含有非光敏劑。根據(jù)所述灌腸制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物，如5-ALA的酯，同時(shí)含有一種非光敏劑，和至少一種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。在使用抗炎試劑的情況下，所述抗炎試劑可以在所述灌腸流程之前一段時(shí)間口服使用和/或包含于所述用于在所述灌腸制劑滴注前排空胃腸道系統(tǒng)下段的制品中。因此，優(yōu)選地，口服抗炎試劑和/或含有抗炎試劑的瀉下藥或清潔灌腸制劑使用之后，本發(fā)明所述灌腸制劑進(jìn)行滴注，所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如 5-ALA的酯、和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；
b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。抗炎試劑的使用可以有利于降低炎癥區(qū)域的非特異性熒光，炎癥區(qū)域會(huì)導(dǎo)致PDD 過程中發(fā)生“誤判”。根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的是提供一種組合或成套產(chǎn)品，包含上述灌腸制劑和獨(dú)立存在的非光敏劑，可在治療非癌癥疾病的方法中同時(shí)使用、分別使用或順序使用。可選地，上述灌腸制劑中還可以含有診斷試劑，與所述灌腸制劑共同給藥，本發(fā)明另一個(gè)目的涉及一種灌腸制劑，含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物如5-ALA的酯、和一種診斷試劑如X-光造影劑或MRI造影劑。根據(jù)所述灌腸制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例， 所述灌腸制劑含有一種光敏劑5-ALA或其一種前體或衍生物，如5-ALA的酯，同時(shí)含有一種診斷試劑，和至少一種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，還含有一種或多種如下組分a) 一種或多種增粘劑；b) 一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c) 一種或多種促滲劑；和d) 一種或多種螯合劑。根據(jù)本發(fā)明跟進(jìn)一步的目的是提供一種組合或成套產(chǎn)品，包含一種上述的灌腸制劑，和獨(dú)立存在的診斷試劑如X-光造影劑或MRI造影劑，可在非癌癥疾病的診斷和接下來的治療方法中同時(shí)使用、分別使用或順序使用。本發(fā)明可用的優(yōu)選X-光造影劑為硫酸鋇好非離子X-光造影劑，如碘克沙醇。本發(fā)明所述含有X-光造影劑的灌腸制劑在含有光敏劑的基礎(chǔ)上，含有2-30 %重量百分比的 X-光造影劑。可用的MRI造影劑為含有鐵、錳或釓，如釓噴酸。當(dāng)同時(shí)使用X-光造影劑或 MRI造影劑的情況下，所述灌腸制劑能夠得到雙造影增加效果，即PDD加X-光或PDD加MRI。 可選地，所述造影劑可以包含在所述制劑中實(shí)現(xiàn)通過X-光成像或MRI可視監(jiān)測(cè)灌腸劑存在于整個(gè)結(jié)腸或至少存在于期望部位或區(qū)域。本發(fā)明所述灌腸制劑可以與一種第二光敏劑同時(shí)給藥，優(yōu)選地，其中一種含有 5-ALA或其一種前體或衍生；第二光敏劑典型的給藥可以為任一可選給藥方法，如口服。根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種組合或成套產(chǎn)品，含有一種上述的藥劑， 和獨(dú)立存在的一種含有第二光敏劑的口服組合物，第二光敏劑含有5-ALA或其一種其前體乎衍生物，所述口服組合物優(yōu)選為用于胃腸系統(tǒng)下段PDD或PDT的口服組合物，典型的所述組合物為不含水的固體制劑，如片劑、丸劑、膠囊?？捎玫闹苿┌ㄓ涊d于W02009/074811 的制劑。本發(fā)明所述灌腸制劑還提供了一種“即用”形式，可選地，可以是組合或成套產(chǎn)品， 含有一種或所在獨(dú)立的組分，如能夠混合組成期望制劑的兩種組分。本發(fā)明另一優(yōu)選目的涉及一種使含有兩種使用前進(jìn)行混合的組分的灌腸制劑，這種雙組份體系典型地含有兩種小瓶，其中一個(gè)小瓶?jī)?nèi)包含一種含有5-ALA或其一種前體或衍生物的制劑，該制劑優(yōu)選為固體制劑，固體制劑可與其他固體材料制成；第二個(gè)小瓶?jī)?nèi)包含一種液體。使用之前，所述固體材料即時(shí)溶解于所述液體相中?！凹从谩惫嗄c制劑可以置于一個(gè)“單用”密封一次性塑料或玻璃容器內(nèi)，無助的患者使用時(shí)，聚合物材料制成的容器能夠具有足夠的柔順性來釋放，典型的塑料容器可以由聚乙烯制備。這些容器可以含有一個(gè)末端用來直接引入直腸；在所述容器和末端之間，這種容器還可以含有一個(gè)管子。所述末端優(yōu)選為帶有保護(hù)層，使用時(shí)將保護(hù)層去除，可選地，所述末端帶有潤(rùn)滑劑以使患者更為舒適。本發(fā)明所述灌腸制劑給藥之前，通常為結(jié)腸區(qū)域第一次清潔，可以使用用來清潔靶位置的第二灌腸劑來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種組合或成套產(chǎn)品，含有上述灌腸制劑，和獨(dú)立存在的用于清潔的第二灌腸劑，所述第二灌腸劑可以為任意市售可以清潔灌腸劑。任一所述組合或成套產(chǎn)品還可以含有一個(gè)氣球用于在給藥后防止灌腸劑、尤其是含有所述光敏劑的灌腸劑的泄露。本發(fā)明所述灌腸制劑可以通過已知的結(jié)腸內(nèi)(intra-colonic)方法進(jìn)行給藥，例如，提供一個(gè)柔順性的容器，通過使容器變薄的方式對(duì)患者施藥，這可以由患者或護(hù)士或其他醫(yī)護(hù)人員實(shí)施；另一可選的是將所述灌腸劑設(shè)置于患者上方基于重力作用給藥，或者所述灌腸劑使用不同的可以的裝置臨床給藥或在醫(yī)療室進(jìn)行給藥，所述設(shè)備的舉例為記載于 US-A-4504270、US-A-4419099和US-A-4117847中。所述灌腸劑的給藥量可以根據(jù)其應(yīng)用、 患者的年齡、性別或其他因素、或病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇，所述灌腸劑典型的給藥總量從 30ml到1500ml之間變化，典型的診斷和治療如結(jié)腸癌的灌腸劑的用量大約為500ml。本發(fā)明所述含有所述光敏劑的灌腸制劑給藥之后，治療或診斷部位在光線下照射，得到期望的光敏化效果，給藥之后光線照射時(shí)間長(zhǎng)度依賴于所述灌腸劑的性質(zhì)——例如灌腸劑是否是液體或泡沫形式、是否含有任意緩釋劑等等、治療或診斷的條件等等?？傮w上，在光活化之前，光敏劑在患病(如癌癥)部位需要達(dá)到有效組織濃度，大體上所需時(shí)間在0. 5到M小時(shí)范圍內(nèi)，有效為0. 5到3小時(shí)。在一種優(yōu)選的治療和診斷流程中，光敏劑作用于有效部位之后，如經(jīng)過大約0. 5 到3小時(shí)之后，進(jìn)行照射。如果需要，如治療流程中，所述流程可以重復(fù)，如最多再進(jìn)行3次， 每次間隔最多30天，如7到30天。某些所述流程不能有效減輕或徹底治愈疾病(如癌癥) 的情況下，幾個(gè)月后可能需要進(jìn)行額外的治療。為了實(shí)現(xiàn)治療效果，身體不同部位的照射方法，如燈照或鐳照，為現(xiàn)有技術(shù)已知的 (參見 Van den Bergh，Chemistry in Britain,May 1986，p430_439)，照射所用光線波長(zhǎng)可以進(jìn)行選擇以達(dá)到有效的光敏化效果，最有效的光線為300-800nm、典型的為400-700nm波長(zhǎng)范圍的光線，在此范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)光線穿透相對(duì)較深。大體上采用的照射劑量水平為使用鐳照時(shí) 10-100J/cm2，功率為 20-200mW/cm2 ；或者使用燈照時(shí) 10_100J/cm2，功率為 50_150mW/ cm2。對(duì)于治療，照射時(shí)間優(yōu)選為5-30分鐘，更優(yōu)選為15分鐘；對(duì)于診斷，優(yōu)選為照射在整個(gè)診斷過程中實(shí)施，或部分診斷過程中實(shí)施，如與白光檢測(cè)(white light detection)搭配使用?？梢允褂脝未握丈?，或選擇使用分光(light split)照射，分光照射時(shí)光照分成多份次，如照射間隔為幾分鐘至幾小時(shí)；多級(jí)照射(multi irradiations)也可以使用。尤其優(yōu)選在結(jié)腸區(qū)域照射中使用適用的設(shè)備，如內(nèi)窺鏡。對(duì)于診斷的應(yīng)用，優(yōu)選為診斷區(qū)域第一次采用白光檢測(cè)，接下來可疑區(qū)域采用藍(lán)光照射(典型的范圍為400-450nm)，然后輻射熒光(635nm)用于選擇診斷比健康組織具有更高代謝活性的感染癌癥或非癌癥疾病的組織，在實(shí)施診斷時(shí)，使用如內(nèi)窺鏡的設(shè)備和評(píng)估熒光，并優(yōu)選使用藍(lán)光。本發(fā)明所述灌腸劑的優(yōu)點(diǎn)涉及其用于診斷用途的有效性、敏感性和特異性，以及 PDT過程的整體的治療效果。此外，本發(fā)明灌腸劑使患者具有高的舒適度，本發(fā)明灌腸劑還具有突出的穩(wěn)定性。例如，所述藥劑可以在諸如室溫和室內(nèi)濕度下儲(chǔ)存至少12個(gè)月，更有選為至少M(fèi)個(gè)月，進(jìn)一步優(yōu)選為至少36個(gè)月或更久。本發(fā)明所述產(chǎn)品和方法，可以用于胃腸道下段癌癥或非癌癥疾病的治療和/或診斷，尤其是大腸(結(jié)腸)部位；特別是乙狀結(jié)腸、下行結(jié)腸和直腸。這些疾病包括炎性腸病、 結(jié)腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、腸易激綜合癥等等。炎性腸病可以是多種因素引起的大腸和小腸炎癥疾病，大多數(shù)患者感染區(qū)域會(huì)擴(kuò)大超出結(jié)腸較大的范圍，如擴(kuò)大至下行結(jié)腸或橫結(jié)腸。使用本發(fā)明所述的灌腸制劑能夠?qū)崿F(xiàn)期望的治療或診斷效果，因?yàn)槠浠钚猿煞帜軌蛑苯拥竭_(dá)感染區(qū)域。下面通過實(shí)施例進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，以使更好的理解本發(fā)明，但是下述內(nèi)容并不限制本發(fā)明實(shí)施例1—于結(jié)腸癌的治療性診治的雙組份灌腸劑，含有5-ALA己酯。組分1:5-ALA己酯鹽酸鹽IOOOmg(相當(dāng)于5-ALA己酯850mg)羥乙基纖維素IOOOmg所述組分裝入塑料容器(750ml)。組分2:甘油IOg十二烷基硫酸鈉200mg純水約 500ml所述組分填裝入塑料容器(500ml)。所述組分使用之前的混合方法和使用方法如下組分1在水浴中預(yù)熱至45-50°C，組分1加入到盛有組分2的容器中，所述容器震蕩3分鐘，并使其在所述溶劑作為灌腸劑給藥之前達(dá)到體溫。所述灌腸劑給藥之后，從一側(cè)向另一側(cè)活動(dòng)患者，并且以20度的幅度上下活動(dòng)頭部，共活動(dòng)10分鐘，此時(shí)灌腸劑的粘度比給藥過程中的灌腸劑粘度更高。30分鐘至1小時(shí)之后去除灌腸劑，對(duì)直腸/結(jié)腸實(shí)施PDD，接下來實(shí)施PDT。實(shí)施例2——用于結(jié)腸癌診治的雙組份組合產(chǎn)品，含有一種灌腸劑和一種口服給藥片劑包衣片劑含有5-ALA己酯鹽酸鹽(組合產(chǎn)品的組分1)微晶纖維素(AvicelPH-102) 380mg半乳糖！MOmg5-ALA 己酯鹽酸鹽150mg硬脂酸鎂IOmg所述組分混合，直接壓制成片劑，片劑直徑13mm。所述片劑由Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1% )的丙酮溶液包膜，干燥。含有5-ALA己酯鹽酸鹽的灌腸劑(組合產(chǎn)品的組分2)
灌腸劑組分A 5-ALA己酯鹽酸鹽500mg (相當(dāng)于5-ALA己酯425mg)氯化鈉4g所述組分裝入塑料容器(750ml)。灌腸劑組分B 甘油30g十二烷基硫酸鈉IOOmgpH值為6. 0含水緩沖溶液約500ml所述組分填裝入塑料容器(500ml)。所述組合產(chǎn)品使用方法如下在PDT之前20小時(shí)內(nèi)施藥兩個(gè)片劑。灌腸劑組分B加入到灌腸劑組分A中，混合物震蕩30秒，在PDT之前1小時(shí)將所述灌腸劑通過滴注的方式向患者給藥，滴注30分鐘以上，然后等待15-30分鐘，按照實(shí)施例 1所述方法活動(dòng)患者，確保在結(jié)腸內(nèi)良好的灌注效果。去除灌腸劑，實(shí)施PDT。實(shí)施例3——灌腸劑，含溶于碘海醇溶液的5-ALA己酯(雙組份)組分1:5-ALA 己酯鹽酸鹽300mg (5-ALA 己酯 257mg)組分2:碘海醇43. 3g氨基丁三醇180mgEDTA 鈣15mg鹽酸條件pH值至6. 8-7. 0純水約 150ml。所述組分使用之前的混合方法和使用方法如下灌腸劑組分2加入到灌腸劑組分1中，混合物震蕩30秒。所述灌腸劑在PDT前2 小時(shí)施藥給患者，按照實(shí)施例1所述方法活動(dòng)患者，確保結(jié)腸內(nèi)良好的灌注效果。結(jié)腸灌注之后進(jìn)行X-光成像，去除灌腸劑，實(shí)施PDT。實(shí)施例4——用于結(jié)腸癌治療性診治的雙組份灌腸劑，含有5-ALA芐基酉丨
組分1
5-ALA芐基酯鹽酸鹽1028mg(相當(dāng)于5-ALA芐基酯884mg)
羥乙基纖維素500mg
EDTA三鈉IOmg
所述組分裝入塑料容器(750ml)。
組分2
18
權(quán)利要求
1.一種灌腸制劑，其特征在于，含有光敏劑，所述光敏劑為5-ALA或它的一種前體或衍生物，含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，并且還含有下述組分中的一種或多種a)一種或多種增粘劑；b)一種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；c)一種或多種促滲劑；和d)一種或多種螯合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的灌腸制劑，其特征在于，所述光敏劑為一種5-ALA衍生物或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為5-ALA的酯或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的灌腸制劑，其特征在于，所述光敏劑為結(jié)構(gòu)式I所示的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)其中，R1代表取代的或未取代的烷基；和每一個(gè)R2獨(dú)立地代表氫原子或R1基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述灌腸制劑，其特征在于，所述R2代表氫原子，R1代表未取代烷基，優(yōu)選為C1-C6烷基。
5.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的灌腸制劑，其特征在于，所述灌腸制劑含有a)—種或多種增粘劑；或b) —種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑；或c) 一種或多種促滲劑；或d) —種或多種螯合劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的灌腸制劑，其特征在于，所述灌腸制劑含有b) 一種或多種粘膜粘附劑；同時(shí)含有c) 一種或多種促滲劑和/或d) —種或多種螯合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的灌腸制劑，其特征在于，所述灌腸制劑含有b) 一種或多種粘蛋白溶解劑；同時(shí)含有c) 一種或多種促滲劑和/或d) —種或多種螯合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的灌腸制劑，其特征在于，所述灌腸制劑含有a) 一種或多種增粘劑；優(yōu)選同時(shí)含有b) —種或多種粘膜粘附劑或一種或多種粘蛋白溶解劑； 和c) 一種或多種促滲劑；和/或d) —種或多種螯合劑。
9.一種如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的灌腸制劑。
10.一種如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用于光動(dòng)力學(xué)診治和診斷胃腸道下段、優(yōu)選為結(jié)腸和直腸的癌癥和非癌癥疾病的灌腸制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用于光動(dòng)力學(xué)診治和診斷胃腸道下段非癌癥疾病的灌腸制劑，其特征在于，優(yōu)選的非癌癥疾病選自炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和腸易激綜合癥。
12.—種如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用于光動(dòng)力學(xué)診治和診斷胃腸道下段非癌癥疾病的灌腸制劑，其特征在于，所述診治和診斷包括如下步驟(i)施藥給患者權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的灌腸制劑；( )可以等待一段時(shí)間，至期望部位光敏化劑達(dá)到有效組織濃度；和(iii)光活化所述光敏劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的灌腸制劑，其特征在于，在步驟a)之前，將所述患者胃腸系統(tǒng)下段排空，優(yōu)選為使用清潔灌腸劑或?yàn)a下藥。
14.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的灌腸制劑，其特征在于，還含有一種抗癌劑、或一種非光敏劑，優(yōu)選為一種抗生素、一種X-光造影劑或一種MRI造影劑。
15.一種組合或成套產(chǎn)品，其特征在于，含有一種權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的灌腸制劑，和獨(dú)立存在的一種含有第二光敏劑的口服組合物；所述第二光敏劑為5-ALA或它的一種前體或衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的用于光動(dòng)力治療和診斷癌癥和非癌癥疾病的方法，尤其涉及一種應(yīng)用于所述方法的改進(jìn)的灌腸劑，所述灌腸劑包括一種光敏物質(zhì)5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)，或它的前體或衍生物，如5-ALA酯。所述制劑還可以進(jìn)一步包括一種或多種增粘劑、粘膜黏附劑或粘蛋白溶解劑，促滲劑或螯合劑。所述方法和制劑特別適用于光動(dòng)力學(xué)治療和診斷結(jié)腸和/或直腸的癌癥和非癌癥疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102264347SQ200980153117
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者喬·克拉韋內(nèi)斯, 阿斯拉克·戈達(dá)爾 申請(qǐng)人:光治療Asa公司