專利名稱：嘌呤pi3k抑制劑化合物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具體地涉及顯示出抑制PI3激酶 活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物對哺乳動物細胞或相關(guān)病理學病癥進行體 外、原位和體內(nèi)診斷或治療的方法。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(縮寫為“PI”)是細胞膜中存在的多種磷脂中的一種。近年來，已經(jīng) 清楚的是，PI在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(intracellular signal transduction)中起著重要作用。 經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的細胞信號傳導 (Cell signaling)已經(jīng)牽涉多種細胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化(malignant transformation)、 生長因子信號傳導、炎癥和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。導致 生成這些磷酸化信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI3激酶、PI 3-激酶 或PI3K)，最初被鑒定為具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，所述酶 對磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇環(huán)的3'-羥基的磷酸化衍生物進行磷酸化(Panayotou 等人(1992)Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3-羥基殘基對脂質(zhì)進行磷 酸化的脂質(zhì)激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶 生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充當?shù)诙攀梗龅诙攀鼓技哂兄|(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (lipid binding domain)(包括錘型同源(PH)區(qū)域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依賴性 激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 與膜 PIP3 的結(jié)合引起 Akt 向質(zhì)膜的易位，使得Akt與PDKl接觸，這造成了激活A(yù)kt的原因。腫瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN對PIP3進行去磷酸化，因此充當Akt激活的負 調(diào)節(jié)物。PI3-激酶Akt和PDKl在許多細胞過程(包括細胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、細胞凋 亡(apoptosis)和運動性(motility))的調(diào)節(jié)中是重要的，并且是諸如癌癥、糖尿病和免疫 炎癥等疾病的分子機理的重要組成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。PI3激酶是異源二聚體，其由p85和pllO亞單元組成(Otsu等人(1991) Cell 65 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已經(jīng)鑒定出四種不同的I型PIIs，稱為 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每種由不同的 IlOkDa催化亞單元和調(diào) 節(jié)亞單元組成。更具體地，三種催化亞單元，即PllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，每種與相同的調(diào) 節(jié)亞單元Ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調(diào)節(jié)亞單元plOl相互作用。這些PIIs中的 每種在人類細胞和組織中的表達模式也是不同的。
癌癥中主要的PI3-激酶同工型為I類PI3-激酶，pllO α (a) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牽涉在心血管疾病和免疫-炎癥性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途徑對癌癥藥物開發(fā)而言是有吸引力的靶標，這是因為 這些藥物被預(yù)期在癌細胞中抑制增殖、逆轉(zhuǎn)對細胞凋亡的阻抑以及克服對細胞毒素劑 (cytotoxic agent)的抗藥性。已經(jīng)報道了 PI3激酶抑制劑(Yaguchi等人Q006)Jour. of the Nat. Cancer Inst.98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US7037915 ；US 6608056；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ； WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ； WO 2004/017950 ；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ； US 2003/149074 ；WO 2003/035618；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α結(jié)合、ΡΙ3激酶抑制活性并且抑制癌細 胞的生長(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410；WO 2007/127183 ；W02007/129161；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665) 一些嘌呤化合物具有pllO δ結(jié)合性，ΡΙ3激酶抑制活 性(W0 2009/053716)。本發(fā)明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的嘌呤化合物，更具體地具有抑制ΡΙ3 激酶調(diào)節(jié)或抑制活性的化合物。某些過度增殖性(hyperproliferative)病癥的特征在于 通過例如所述蛋白質(zhì)的突變或過表達對PI3激酶功能進行調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明化合物可用 于治療過度增殖性病癥如癌癥。所述化合物可在哺乳動物中抑制腫瘤生長，并且可用于治 療人類癌癥患者。本發(fā)明還涉及使用式I的嘌呤化合物對哺乳動物細胞、器官或相關(guān)病理學病癥進 行體外、原位和體內(nèi)診斷或治療的方法。式I化合物包括
權(quán)利要求
1.式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H或任選取代的C1-C12烷基。
3.如權(quán)利要求2 的化合物，其中 R1 選自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3) 2、-Ol2Ol2CH2C H3 和-Ql2CH(CH3)2O
4.如權(quán)利要求2的化合物，其中R1為被一個或多個-OH取代的C1-C12烷基。
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
6.如權(quán)利要求2的化合物，其中R1為被一個或多個-F取代的C1-C12烷基。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-(C1-C12亞烷基)_(C2-C2tl雜環(huán)基)。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中R1為-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任選 被取代。
9.如權(quán)利要求8的化合物，其中R1為-CH2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
10.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選取代的C1-C12烷基。
11.如權(quán)利要求10 的化合物，其中 R2 選自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3)2、-CH2CH2C H2CH3 和-CH2CH (CH3) 2。
12.如權(quán)利要求10的化合物，其中R2為被一個或多個-OH取代的C1-C12烷基。
13.如權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
14.如權(quán)利要求10的化合物，其中R2為被一個或多個-F取代的C1-C12烷基。
15.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-(C1-C12亞烷基)_(C2-C2tl雜環(huán)基)。
16.如權(quán)利要求15的化合物，其中R2為-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任 選被取代。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中R2為-CH2-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)。
18.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為單環(huán)雜芳基，其選自吡啶基、異噁唑基、咪唑基、 吡唑基、批咯基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
19.如權(quán)利要求18的化合物，其中R3為單環(huán)雜芳基，其選自
20.如權(quán)利要求18的化合物，其中R3為單環(huán)雜芳基，其選自
21.如權(quán)利要求18的化合物，其中R3為單環(huán)雜芳基，其選自
22.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為碳聯(lián)的稠合二環(huán)C4-C2tl雜環(huán)基或碳聯(lián)的稠合 環(huán)C1-C^1雜芳基，選自
23.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自
24.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為碳聯(lián)的稠合二環(huán)C4-C2tl雜環(huán)基或碳聯(lián)的稠合二 環(huán)C1-C^1雜芳基，選自
25.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為IH-吲唑-4-基。
26.如權(quán)利要求1的化合物，其中R4為-NR、13。
27.如權(quán)利要求沈的化合物，其中-NRwR13形成C2-C2tl雜環(huán)基環(huán)。
28.如權(quán)利要求27的化合物，其中R4為嗎啉基。
29.如權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2- (9- (2-羥基乙基)-2- (1H-吲哚-4-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基) 丙-2-醇；2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- 丁基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9-丙基-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-8- (2-羥基丙-2-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基) 丙-ι-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶基)乙酮；1-(3- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-基) 乙酮；(R) -3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羥基吡咯 燒-1-基)丙-1-酮；(S) -3" (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羥基吡咯 燒-1-基)丙-1-酮；1-(3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)丙?；?-N-甲基哌 唆-4-甲酰胺；3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺?；?哌 嗪-1-基)丙-ι-酮；3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-嗎啉代丙-1-酮；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)丙酸；5- (9- (4-(甲基磺?；?芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺；4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；5-(6-嗎啉代-9- (2-嗎啉代乙基)-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9- (3-甲氧基芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 3-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)丙-1-醇； 2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙醇；1-(2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)乙?；?-N-甲基哌 啶-4-甲酰胺；2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺?；?哌 嗪-1-基)乙酮；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)嗎啉代乙酮； 2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸； 2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸甲酯； 5- (9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)吡啶-2-胺；4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；4-(2-(1H-吲唑-4-基)-9- -甲氧基乙基)-8-((4-(甲基磺?；?哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；N-(9-甲基-8-( (甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 苯基)乙酰胺；5-(9-甲基-8- ((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 吡啶-2-胺；4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；4-(9-甲基-8-G4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)-2-(卩比啶-3-基)-9H-嘌 呤-6-基)嗎啉；4- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-8- ((4-(甲基磺?；?哌嗪基)甲基)-9H-嘌 呤-6-基)嗎啉；4- (2- (2- (3-羥基苯基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；2-(2- (3-羥基苯基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基乙酰胺；3-(6-嗎啉代-9-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9- (4-氟芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9-芐基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9-異丁基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；5- (8- ((4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；2-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；5-(8-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4'-聯(lián)哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)-4-甲基 嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4 ‘-聯(lián)哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；5- (9-乙基-6-嗎啉代-8- ((4-嗎啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)~4~甲基 嘧啶-2-胺；5-(9-乙基-6-嗎啉代-8-( -嗎啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；N-(1-( -(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基)甲 基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；以及N-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺。
30.如權(quán)利要求1的化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)其中，R3為單環(huán)雜芳基，其選自
31.如權(quán)利要求30的化合物，其中R1選自H、C1-C12烷基和-(C1-C12亞烷基)_ (C2-C2tl雜 環(huán)基)，其中所述烷基、亞烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代F、 Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、_CN、-CF3^-CO2H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3,-CON (CH3) 2、-NO2, -NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-0H、-0CH3、_S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3C
32.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
33.權(quán)利要求32的組合物，其還包含選自下列的另外的治療藥物化療藥物、抗炎藥、 免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療肝病的藥物、抗病毒藥、治療血液 病癥的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷病癥的藥物。
34.一種治療哺乳動物中過度增殖性病癥的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥 治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述過度增殖性病癥是癌癥，所述癌癥為乳腺癌、卵巢 癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞 瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺 癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精 原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝臟癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣病癥、淋巴瘤、毛細胞癌、口 腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神其中R1 選自 H、C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C6-C20 芳基、-(C1-C12 亞燒基)-(C3-C12 碳環(huán)基)、-(C1-C12 亞烷基)-(c2-c2Q 雜環(huán)基)、-(C1-C12 亞烷基)-c( = o)-(c2-c2Q 雜環(huán) 基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)，其中所述烷基、 烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下述的取代 基取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH, _CN、-CF3>-C02H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3 > -S (0) 2N (CH3) 2、_SCH3、-CH2OCH3 和-S (0)2CH3 ；R2 選自 C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-(C1-C12 亞烷基)_ (C3-C12 碳環(huán)基)、-(C1-C12 亞烷基)-(C2-C20 雜環(huán)基)、-(C1-C12 亞烷基)-C ( = 0) - (C2-C20 雜環(huán)基)、-(C1-C12 亞焼 S)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基[(C1-C2tl雜芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、亞燒 基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代F、Cl、式I化合物R4經(jīng)系統(tǒng)癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
36.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥用載體混合。
37.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
38.權(quán)利要求1的化合物在治療癌癥中的用途。
39.抑制或調(diào)節(jié)哺乳動物中脂質(zhì)激酶活性的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥 治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述脂質(zhì)激酶為Pi:3K。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述PII為pllOα亞單元。
42.用于治療PII介導的病癥的試劑盒，其包含a)包含權(quán)利要求1的化合物的第一種藥物組合物；以及b)使用說明。
43.一種制備式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物與包含C6-C2tl芳基、C2-C2tl 雜環(huán)基或C1-C2tl雜芳基的硼酸酯反應(yīng)，由此形成式I的化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或藥用鹽，式II化合物
全文摘要
式I的嘌呤化合物并且包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物和藥用鹽，其用于抑制脂質(zhì)激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治療病癥，諸如由脂質(zhì)激酶介導的癌癥。本發(fā)明披露了使用式I的化合物對哺乳動物細胞中所述病癥或相關(guān)病理學病癥進行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療的方法。
文檔編號A61P35/00GK102105474SQ200980129148
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者N·C·萬, 丹尼爾·P·薩瑟林, 喬吉特·卡斯塔尼多, 伊里納·查科雷, 阿德里安·?？怂?申請人:健泰科生物技術(shù)公司, 霍夫曼-拉羅奇有限公司