專利名稱：異噁唑衍生物及其作為親代謝性谷氨酸受體增效劑的用途的制作方法
異噁唑衍生物及其作為親代謝性谷氨酸受體增效劑的用途
技術(shù)領(lǐng) 域本發(fā)明涉及起到谷氨酸受體增效劑作用的異噁唑衍生物、制備它們的方法，含有 它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
親代謝性谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors, mGluR)構(gòu)成了 GTP 結(jié)合蛋白(G-蛋白)偶聯(lián)受體的家族，這些受體被谷氨酸活化，且在包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng) 發(fā)育和神經(jīng)變性在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸活性(synaptic activity)中起著重要的作用。mGluRs在完整哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的活化引起了一種或多種下列的反應(yīng)磷脂酶C 的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化 或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸(cGMP)形成 的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活 性的增加或減少。(Schoepp et al.，1993, Trends Pharmacol. Sci.，14 13 ；Scho印p，1994， Neurochem. Int. ,24439 ；Pin etal. ,1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi&Ugolini, 1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。已鑒定了八種mGluR亞型，基于基本序列相似性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接和藥理學(xué)分布，將 這些亞型分為三組。第I組mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且產(chǎn)生 細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)。第 II 組 mGluRs (mGluR2 和 mGluR3)和第 III 組 mGluRs (mGluR4、mGluR6、 mGluR7和mGluRS)介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活性和環(huán)腺苷酸水平的抑制作用。對(duì)于綜述，參見Pin et al.，1999，Eur. J. Pharmacol.，375 :277_294。mGluR家族受體的活性牽涉在哺乳動(dòng)物CNS中的多種正常過程中，并且為用于 治療多種神經(jīng)障礙和精神障礙的化合物的重要靶標(biāo)。mGluRs的活化需要誘導(dǎo)海馬長時(shí) 程增強(qiáng)和小腦長時(shí)程抑制(Bashir et al. ,1993, Nature, 363 347 ；Bortolotto et al.， 1994, Nature,368740 ；Aiba et al. ,1994, Cell,79365 ；Aiba et al. ,1994, Cell, 79:377)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證明(Meller et al., 1993， Neuroreport, 4879 ；Bordi&Ugolini,1999, Brain Res. ，871 :223)。此夕卜，mGluRs 的活化已經(jīng)暗示了在多種其它正常過程中起到調(diào)節(jié)性作用，這些過程包括突觸傳遞、神 經(jīng)元發(fā)育、凋亡神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏的中心控制、醒覺、運(yùn) 動(dòng)控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994, Neuron, 13 1031 ；Pin et al.，1995， Neuropharmacology,參見上文；Knopfel etal. , 1995, J. Med. Chem. , 38 1417)。在闡明mGluRs的神經(jīng)生理學(xué)作用時(shí)，最新進(jìn)展已將這些受體確定為治療急性和 慢性神經(jīng)障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標(biāo)。由于 mGluRs的生理學(xué)和病理生理學(xué)的顯著意義，因此需要可以調(diào)節(jié)mGluR功能的新藥和化合 物。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)鑒定出調(diào)節(jié)mGluR功能的一類化合物。在一種形式，本發(fā)明提供式I化 合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物或?qū)τ钞悩?gòu)體。因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一物質(zhì)，其包含式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R2為甲基， 或者權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為三氟甲基或環(huán)丙基，具有式II的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I的結(jié)構(gòu)，其中 R1和R2為甲基；R3和R4與它們所連接的氮一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自嗎啉代或吡咯烷基。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式II的結(jié)構(gòu)，其中 R1為氯；R2為三氟甲基或環(huán)丙基；R3和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、甲基或異丙基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式II的結(jié)構(gòu)，其中 R1選自甲基或氯；R 2選自三氟甲基或環(huán)丙基； R3為氫或甲基，以及 R4選自氫、甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，選自5- (7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-N-甲基 異噁唑-3-甲酰胺；5- (7-氯-2- ((S)-1-環(huán)丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-N, N- 二 甲基異噁唑-3-甲酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異 噁唑-3-羧酸酰胺；5- (2-異丙基-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基)-異噁唑-3-羧酸二 甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異 噁唑-3-羧酸甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異 噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；7-氯-2-異丙基-5- [3-(批咯烷-1-羰基)_異噁唑-5-基]-2，3- 二氫-異吲 哚-1-酮；5- (7-氯-2-異丙基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-異噁唑-3-羧酸(2-羥 基-乙基)-甲基酰胺；5-[7-甲基-1-氧代-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_2，3-二氫-IH-異吲 哚-5-基]-異噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異 噁唑-3-羧酸異丙基-甲基酰胺；5-[2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異 噁唑-3-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基酰胺；5- (7-氯-2-異丙基-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基)-異噁唑-3-羧酸環(huán)戊 基酰胺；7-氯-2-異丙基-5- [3-(嗎啉-4-羰基)-異噁唑-5-基]-2，3- 二氫-異吲哚酮； 2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-7-甲基-5- [3-(哌嗪-1-羰基)-異噁唑-5-基]-2，3- 二 氫-異吲哚-1-酮；5-[7-氯-1-氧代-2- ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3- 二氫-IH-異吲 哚-5-基]-異噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異噁 唑-3-羧酸異丙基-甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚_5_基]-異噁 唑-3-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基酰胺；7-氯-2-(⑶-1-環(huán)丙基-乙基)-5- [3-(嗎啉-4-羰基)-異噁唑-5-基]-2，3- 二 氫-異吲哚-1-酮；或7-氯-5-[3-(嗎啉-4-羰基)-異噁唑-5-基]-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)的化合物，其為藥用鹽的形式。
8.一種制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)化合物的方法，包括 在Sandmeyer反應(yīng)條件下，將4_溴-苯胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈； 通過將所述腈用堿水解，將所述腈轉(zhuǎn)化為酰胺；對(duì)所述酰胺進(jìn)行重氮化，然后用硝基硫酸進(jìn)行水解，得到苯甲酸； 將所述苯甲酸保護(hù)為甲基酯；使用過氧化苯甲酰作為自由基引發(fā)劑，用N-溴代琥珀酰亞胺對(duì)所得的苯甲酸甲基酯 基團(tuán)進(jìn)行單溴代，得到6-取代的4-溴-2-溴甲基_苯甲酸甲基酯；用胺將所述6-取代的4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯環(huán)化為4-溴異吲哚酮； 在Sonagashira條件下，使所述4_溴-異吲哚酮與受保護(hù)的乙炔反應(yīng)； 用堿對(duì)所得的乙炔化合物進(jìn)行脫保護(hù)；使所述脫保護(hù)的乙炔與2-氯_2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯反應(yīng)，生成異噁唑酯，以及 將所述酯水解成所述酸，以及使用氯甲酸異丁基酯和N-甲基嗎啉以及合適的胺進(jìn)行 酰胺化，生成式I的酰胺， 或，通過使異噁唑酯與胺反應(yīng)并且加熱，生成式I的酰胺。
9.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)所述的化合物以及至 少一種藥用載體或賦型劑。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失 調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述障礙是精神分裂癥。
13.一種在需要治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙 的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng) 所述的化合物的步驟。
14.一種在需要治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙 的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求9所述的藥物組合物。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中所述障礙是精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明披露式I化合物或其藥用鹽，其中R1、R2、R3和R4如說明書中所定義，制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102105466SQ200980129149
公開日2011年6月22日 申請日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者安吉拉.M.亨特, 斯科特.思羅納, 約瑟夫.卡西奧拉, 詹姆斯.恩菲爾德, 詹姆斯.福爾默 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司