專利名稱：用于治療與暴露于烷化物質(zhì)有關(guān)的損傷的方法
用于治療與暴露于烷化 物質(zhì)有關(guān)的損傷的方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)根據(jù)35U. S. C. § 119(e)要求2008年5月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列 號(hào)No. 61/055，919的優(yōu)先權(quán)和權(quán)利，其內(nèi)容通過引用以全文明確并入本文。有關(guān)聯(lián)邦政府資助的研究和開發(fā)的發(fā)明權(quán)利的聲明本發(fā)明至少部分地由美國政府支持、在國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health)的資助No.U54 ES015678下完成。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
雙(2-氯乙基硫醚)或硫芥子氣(SM)首先在十九世紀(jì)八十年代晚期合成，從那以 后在許多場(chǎng)合用作戰(zhàn)用毒劑(warfare agent) 0 SM首先用于第一次世界大戰(zhàn)，并且最近已 用于二十世紀(jì)八十年代晚期的兩伊戰(zhàn)爭(zhēng)。盡管SM在戰(zhàn)爭(zhēng)中的威脅不及以前，但是由于目前 擔(dān)心其在恐怖襲擊中的使用而對(duì)軍人和平民仍具有威脅。硫芥子氣是經(jīng)典的起皰劑，其主要影響皮膚、眼睛和呼吸系統(tǒng)。二十世紀(jì)八十年代 早期對(duì)暴露于芥子氣的個(gè)體的醫(yī)療監(jiān)護(hù)記錄了多種呼吸疾病癥，包括閉塞性細(xì)支氣管炎、 哮喘和肺部纖維化，其可在受害者的余生里持續(xù)存在。目前對(duì)于SM中毒尚沒有已知的解毒劑。一旦暴露，最好的救治方式是消除污染和 支持療法。對(duì)皮膚的消除污染相對(duì)直接和有益，而對(duì)體內(nèi)暴露，例如吸入硫芥子氣，則難治 療得多。從上述討論可見，需要開發(fā)能夠緩解、預(yù)防和/或救治由于暴露于烷化劑(例如硫 芥子氣)的有害作用所致的器官損傷(例如吸入性損傷)的藥劑。本發(fā)明解決本領(lǐng)域中的 這些以及其他需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別提供了通過使用取代的卟啉(例如超氧化物歧化酶和/或超氧化氫酶 模擬物)作為活性劑或烷化劑保護(hù)劑來救治或預(yù)防由于暴露于烷化劑導(dǎo)致的器官損傷的 方法。本發(fā)明的方法可按照如下實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，治療對(duì)象中與暴露于烷化劑相關(guān)的損傷的方法包括向有 此需要的對(duì)象施用有效量的下式化合物
權(quán)利要求
1. 一種治療對(duì)象中與暴露于烷化劑有關(guān)的損傷的方法，所述方法包括以下步驟 向有此需要的對(duì)象施用有效量的下式化合物
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物與金屬結(jié)合。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述金屬選自錳、鐵、鈷、銅、鎳和鋅。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物與錳結(jié)合。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中R5、&和R7獨(dú)立地為取代的或未取代的C1J烷基。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中R5、R6和R7獨(dú)立地為取代的或未取代的C1,烷基。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基和丙基。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中禮、R2、R3和R4獨(dú)立地選自
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10.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)自的選自；
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化合物具有選自下列的式；
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述損傷是對(duì)所述對(duì)象中器官的損傷。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述器官是皮膚、肺、鼻、食管、氣管或支氣管。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷化劑選自硫芥子氣、氯氣、光氣和2-氯乙基乙 硫醚。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述烷化劑是硫芥子氣。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用選自吸入施用、局部施用、靜脈內(nèi)施用、皮下 施用、腹膜內(nèi)施用和肌內(nèi)施用。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中暴露于所述烷化劑產(chǎn)生線粒體功能異常。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述線粒體功能異常導(dǎo)致活性氧物質(zhì)產(chǎn)生或氧化應(yīng) 激的增加。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中相對(duì)于未暴露于所述烷化劑，所述暴露于所述烷化劑 使乳酸脫氫酶(LDH)水平提高、IgM水平提高、谷胱甘肽水平降低以及髓過氧化物酶水平提高。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中在暴露于所述烷化劑后約0.5小時(shí)至約48小時(shí)內(nèi)將 所述化合物施用給所述對(duì)象。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中在暴露于所述烷化劑后約1小時(shí)至約10小時(shí)內(nèi)將所 述化合物施用給所述對(duì)象。
22.—種保護(hù)對(duì)象免受與暴露于烷化劑相關(guān)的毒性作用的方法，其包括以下步驟 向有此需要的對(duì)象預(yù)防性施用有效量的下式化合物
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化合物與金屬結(jié)合。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述金屬選自錳、鐵、鈷、銅、鎳和鋅。
25.權(quán)利要求M所述的方法，其中所述化合物與錳結(jié)合。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其中R5、R6和R7獨(dú)立地為取代的或未取代的CV2tl烷基。
27.權(quán)利要求沈所述的方法，其中R5、R6和R7獨(dú)立地為取代的或未取代的C1,烷基。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基和丙基。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中R1^ R2> R3和R4獨(dú)立地選自
30.權(quán)利要求四所述的方法，其中所述化合物具有選自下列的式
31.權(quán)利要求22所述的方法，其中禮、1 2、1 3和1 4各自獨(dú)立地選自
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物具有選自下列的式
全文摘要
可以施用化合物以預(yù)防或救治暴露于烷化劑如硫芥子氣后導(dǎo)致的器官損傷。所述化合物可以是取代的金屬卟啉。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102105146SQ200980129006
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者卡爾·W·懷特, 布賴恩·J·達(dá)伊 申請(qǐng)人:國立猶太保健醫(yī)院