專利名稱：用于治療性功能障礙的黑皮質(zhì)素受體特異性肽的制作方法
用于治療性功能障礙的黑皮質(zhì)素受體特異性肽相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2008年6月9日提交的題目為"MelanocortinRec印tor-Specific Peptides for Treatment of Sexual Dysfunction (用于治療性功能障礙的黑皮質(zhì)素受體 特異性肽)，，的美國臨時專利申請系列第61/059，910號的文件的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并且該專 利申請的說明書及其權(quán)利要求書通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域(技術(shù)領(lǐng)域)本發(fā)明涉及可用于治療黑皮質(zhì)素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征的黑皮 質(zhì)素受體特異性環(huán)肽。相關(guān)技術(shù)說明下面的討論按作者和公布年份提到了大量出版物，并且由于接近的公布日期，某 些出版物不被認為是關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本文的這些出版物的討論是為了使背景更完 整而給出的，并且不應被理解為是為了確定專利性而承認這些出版物是現(xiàn)有技術(shù)。已經(jīng)鑒定了一組黑皮質(zhì)素受體類型和亞型，包括在正常人黑色素細胞和黑素瘤細 胞上表達的黑皮質(zhì)素-1受體(MCl-R)、在腎上腺細胞中表達的ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素) 的黑皮質(zhì)素-2受體(MC2-R)、主要在下丘腦、中腦和腦干的細胞中表達的黑皮質(zhì)素-3和黑 皮質(zhì)素-4受體(MC3-R和MC4-R)以及在廣泛分布的外周組織中表達的黑皮質(zhì)素_5受體 (MC5-R)。已經(jīng)進行了大量工作來確定黑皮質(zhì)素受體的結(jié)構(gòu)，包括編碼該受體的核酸序列和 構(gòu)成該受體的氨基酸序列二者。MC4-R是G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體，據(jù)信它主要在腦中表 達。據(jù)信MC4-R特異性的肽以及其次的MC3-R特異性的肽可用于調(diào)節(jié)哺乳動物能量穩(wěn) 態(tài)，包括用作減少食物攝入和體重增加的劑。據(jù)信MC4-R激動劑肽可用于治療包括雄性勃 起機能障礙的性功能障礙以及用于減少食物攝入和體重增加，諸如用于治療肥胖癥。MC4-R 激動劑肽還可用于減少主動的乙醇消耗、治療藥癮以及類似作用。這種肽以及MCl-R和 MC3-R激動劑肽還可用于治療循環(huán)休克、局部缺血、出血性休克、炎性疾病和相關(guān)疾病、適應 癥、病癥和綜合征。相反，據(jù)信MC4-R拮抗劑肽可用于體重增加幫助，諸如用于治療惡病質(zhì)、 肌肉衰減綜合征(sarcopenia)、消耗綜合征(wasting syndrome)或疾病以及食欲缺乏。這 種肽還可用于治療抑郁和相關(guān)疾患。黑皮質(zhì)素受體特異性肽包括環(huán)狀α-促黑激素(“α-MSH “)類似物肽，例 如 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO 1)(參見美國專利第 5，674，839 號和第 5，576，290 號)和 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(SE Q ID N0:2)(參見美國專利第6，579，968號和6，794，489號)。這些和其他黑皮質(zhì)素受 體特異性肽一般含有天然α-MSH的中心四肽序列，HiS6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 3), 或其模擬物或變型，包括用D-Phe取代Wre7。被確定對一種或多種黑皮質(zhì)素受體特異性的 其他肽或肽樣化合物公開于美國專利第5，731，408號、第6，054，556號、第6，350，430號、第 6，476，187 號、第 6，600，015 號、第 6，613，874 號、第 6，693，165 號、第 6，699，873 號、 第6，887，846號、第6，951，916號、第7，008，925號、和第7，176，279中；美國公布的專利 申請公布第 2001/0056179 號、第 2002/0143141 號、第 2003/0064921 號、第 2003/0105024 號、第 2003/0212002 號、第 2004/0023859 號、第 2005/0130901 號、第 2005/0187164 號、 第 2005/0239711 號、第 2006/0105951 號、第 2006/0111281 號、第 2006/(^93223 號、 第 2007/0027091 號、第 2007/0105759 號、第 2007/0123453 號、第 2007/0244054 號和 第2008/0039387號中；以及國際專利申請第WO 98/27113號、第WO 99/21571號、第WO 00/05263 號、第 WO 99/54358 號、第 WO 00/35952 號、第 WO 00/58361 號、第 W001/30808 號、第 WO 01/5觀80 號、第 WO 01/74844 號、第 WO 01/85930 號、第 WO 01/90140 號、第 WO 02/18437 號、第 WO 02/26774 號、第 W003/006604 號、第 WO 2004/046166 號、第 WO 2005/000338 號、第 W02005/000339 號、第 WO 2005/000877 號、第 WO 2005/030797 號、第 W02005/060985 號、第 W02006/048449 號、第 WO 2006/048450 號、第 W02006/048451 號、第 WO 2006/048452 號、第 WO 2006/0975 號、第 W02007/008684 號、第 WO 2007/008704 號和 第 WO 2007/009894 號中。盡管科學文獻中的大量論文以及大量專利申請和授權(quán)專利證明了對黑皮質(zhì)素受 體特異性肽的強烈的科學關(guān)注和藥學關(guān)注，但是還沒有黑皮質(zhì)素受體特異性肽被批準為任 何治療適應癥的藥物。事實上，還沒有任何治療適應癥的任何黑皮質(zhì)素受體特異性肽已發(fā) 展到通過II期臨床試驗的報告。仍存在對用于藥學應用并且尤其是用于治療性功能障礙 的黑皮質(zhì)素受體特異性肽的顯著的和大量的需要。本發(fā)明是在這種背景下進行的。發(fā)明簡述在一個方面，本發(fā)明涉及式(I)的環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.
2.如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽，所述環(huán)肽具有式(II)
3.如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽，所述環(huán)肽是Ac-Arg-環(huán)(Asp-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO :4)。
4.如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽，所述環(huán)肽是Ac-Arg-環(huán)(Asp-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(SEQ ID NO :5)。
5.如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽，所述環(huán)肽是Ac-Arg-環(huán)(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO :6)。
6.如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽，所述環(huán)肽是Ac-Arg-環(huán)(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO :7)。
7.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的環(huán)肽或其藥學上可接受的 鹽和藥學上可接受的載體。
8.一種用于在人或非人哺乳動物中治療黑皮質(zhì)素受體介導的疾病、適應癥、病癥或綜 合征的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求7所述的藥物組合物的步驟。
9.一種用于在人或非人哺乳動物中治療對黑皮質(zhì)素受體功能改變反應的病癥的方法， 所述方法包括施用權(quán)利要求7所述的藥物組合物的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述病癥是性功能障礙。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述性功能障礙是雄性的勃起機能障礙。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述性功能障礙是雌性性功能障礙。
13.如權(quán)利要求9的權(quán)利要求所述的方法，其中施用的所述步驟包括口服施用、腸胃外 施用、尿道施用、陰道施用、直腸施用、經(jīng)鼻施用、含服施用或舌下施用。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，所述方法還包括施用第二性功能障礙藥劑的步驟。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1的環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽 和第二性功能障礙藥劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的肽，用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的肽，用于治療對MC4受體激活反應的疾病、疾患和/或病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的肽，用于性功能障礙，所述性功能障礙包括雄性 勃起機能障礙和雌性性功能障礙。
全文摘要
一種下式的黑皮質(zhì)素受體激動劑環(huán)肽，其中R、x和y如說明書中所定義；包含上式的肽的組合物和制劑；以及防止、減輕或治療黑皮質(zhì)素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征的方法，所述黑皮質(zhì)素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征包括性功能障礙，例如雄性勃起機能障礙和雌性性功能障礙。
文檔編號A61K38/00GK102131514SQ200980129114
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月9日
發(fā)明者新·陳, 施亦群, 楊煒, 舒布赫·D·夏爾馬 申請人:帕拉丁科技公司