專利名稱：含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鳥(niǎo)嘌呤化合物，特別是含有膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物及其制備方法。
鳥(niǎo)嘌呤類化合物是核酸或核苷酸水解所得的雜環(huán)堿類物質(zhì)，據(jù)一些科技文獻(xiàn)記載，鳥(niǎo)嘌呤類化合物與含氨基、氨基酸、烷氧基、膦?；然鶊F(tuán)反應(yīng)時(shí)，能作為治療免疫系統(tǒng)疾病和抗病毒、抗腫瘤的藥物，特別是膦酰烷基嘌呤類化合物，能很好地抑制人類免疫系統(tǒng)疾病，控制T-細(xì)胞，對(duì)治療白血病、痛風(fēng)、乙肝病以及皰疹感染引起的疾病具有良好作用。
目前含膦酰烷基的鳥(niǎo)嘌呤化合物的制備方法在公開(kāi)出版物中也有一些介紹，如中國(guó)專利CN1154111介紹了新核苷單膦酸脂類酯殘基衍生物，這種化合物用作免疫抑制藥物；CN1179159也公開(kāi)了涉及無(wú)水結(jié)晶形式的L-頡氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基]甲氧基)乙酯鹽酸鹽(即頡無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽)及其制作方法；CN1037342公開(kāi)了一種膦酰烷基嘌呤衍生物，它是將一種具有下式結(jié)構(gòu)的鳥(niǎo)嘌呤化合物 與一種弱堿和下式膦酰烷基鹵反應(yīng)， 得到 的化合物，該化合物還可以進(jìn)一步水解得到縮合產(chǎn)物。
上述的公開(kāi)文獻(xiàn)還介紹了含膦?；镍B(niǎo)嘌呤化合物在作為抗病毒、治療人體一些疾病的用途，但由于獲取它們的原始原料較困難，成本較高，制備方法較復(fù)雜，因此未能在工業(yè)上得到廣泛的應(yīng)用。另外目前的一些鳥(niǎo)嘌呤類化合物在人體內(nèi)的吸收較差，藥物的生物利用度低。
本發(fā)明的目的是提供制備方法簡(jiǎn)單、人體易吸收的含有膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，以及該化合物的制備方法。
本發(fā)明涉及的含有膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，是一類具有抗病毒活性的化合物，含有9-環(huán)膦酰酯取代基并具有抗病毒活性的鳥(niǎo)嘌呤衍生物。
這是一類結(jié)構(gòu)全新的、制備方法也是全新的化合物，這些化合物具有較好的抗病毒的活性。
這種化合物包括在第二位含有氫或?；驮诘诰盼缓协h(huán)膦酰酯的各種取代基的鳥(niǎo)嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物的結(jié)構(gòu)以下式(Ⅰ)表示 (Ⅰ)9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰烷基)]鳥(niǎo)嘌呤其中R’是氫或?；鵕”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2通常式(Ⅰ)化合物是一個(gè)鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。烷基包括氫、甲基、乙基、正-和異-丙基、正-，仲，-異和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自下列基團(tuán)或原子取代的苯基，這些取代基團(tuán)包括鹵素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、異-和叔-基團(tuán)。
包括與有機(jī)堿，如胺、乙醇胺、二胺、低級(jí)烷基胺、羥基-低級(jí)烷基胺。
式(Ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽、鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽，銨鹽或取代銨鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與酸，如鹽酸、硫酸形成的鹽。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的，首先選取或合成以下結(jié)構(gòu)的化合物原料 9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤將第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形成環(huán)，然后再與醇(R-OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物(反應(yīng)之一)。
或者將該化合物(Ⅰ)第2位的氨基(-NH2)變成乙酰胺基，再使第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形成環(huán)，然后再與醇(R-OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物(反應(yīng)之二)。
上述所說(shuō)的將第2位的氨基(-NH2)與酸酐作用，生成乙酰胺基反應(yīng)是加入反應(yīng)物乙酸酐，并在非極性溶劑存在的情況下進(jìn)行，所說(shuō)的非極性溶劑包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯；加入三氯氧磷反應(yīng)先得到中間體磷酰氯(=POCl)，使第9位戊二醇基上的羥基脫氫形成環(huán)，然后再在磷酰氯(=POCl)中加入醇，醇解得膦酰酯；所述的反應(yīng)之一如下 所述的反應(yīng)之二如下 上述第1步反應(yīng)中(CH3CO2)O酸酐的通式是(R′CO2)O,R′為烷基。
上述第3步醇解反應(yīng)所加入的醇(R”-OH)中，R”可以是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25、或者是苯基，如C6H5；苯甲氧基，如CH3OC6H4；也可以是氨基，如，CH2CH2NH2；氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2；反應(yīng)后的產(chǎn)物為白色結(jié)晶性固體，通過(guò)減壓蒸餾，除去溶劑，或用活性碳處理，沉淀法、柱析法進(jìn)行分離，未反應(yīng)的反應(yīng)物與溶劑分離后，重新投入反應(yīng)器中。
反應(yīng)的條件，包括溫度、濃度、反應(yīng)時(shí)間。
在合適的壓力反應(yīng)器中加熱40-140℃，各步反應(yīng)的時(shí)間一般為1-20小時(shí)，反應(yīng)混合物的重量摩爾濃度(以原料(Ⅰ)計(jì))為1.5-3.0。
粗品純化后，獲得純的終產(chǎn)物，HPLC分析純度在99.8％以上。
本發(fā)明得到的產(chǎn)物9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰酯)]鳥(niǎo)嘌呤，為一種抗病毒化合物，可用于治療肝炎病、病毒感染。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1．反應(yīng)過(guò)程比較簡(jiǎn)單，產(chǎn)物得率高；2．生產(chǎn)過(guò)程回收溶劑無(wú)三廢排放，不對(duì)環(huán)境造成污染；3．生產(chǎn)的產(chǎn)品可作為抗病毒藥物，能治療因病毒感染引起的疾病；4．鳥(niǎo)嘌呤類化合物在人體內(nèi)的吸收較差，通過(guò)在9位上引進(jìn)不同的基團(tuán)，可提高藥物的生物利用度，改善體內(nèi)吸收，增強(qiáng)藥效。
以下是
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一在1000ml的玻璃反應(yīng)器中，加入吡啶5-20ml，氯仿200-600ml，9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鳥(niǎo)嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)的溫度40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化學(xué)方程式比例，加入0.5-6克的三氯氧磷，反應(yīng)在40-90℃下進(jìn)行反應(yīng)，使9位上的3-戊二醇基的2個(gè)羥基(-OH)形成環(huán)狀的膦酰烷基氯，然后再加入甲醇，在25-70℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，然后結(jié)晶，用減壓蒸餾法蒸餾出未反應(yīng)的氯仿，回收備用，得到9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰酯)]鳥(niǎo)嘌呤。
實(shí)施例二在1000ml的玻璃反應(yīng)器中，加入丙酮300-600ml，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)的溫度為40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化學(xué)方程式比例，加入0.5-2.0克的三氯氧磷，反應(yīng)1-18小時(shí)，使9位上的3-戊二醇基的2個(gè)羥基(-OH)形成環(huán)狀的膦酰烷基氯，然后再加入丁醇1.0-20ml，在40-90℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，然后結(jié)晶，用減壓蒸餾法蒸餾出氯仿，回收備用，得到9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰酯)]鳥(niǎo)嘌呤。
實(shí)施例三在連續(xù)反應(yīng)器中，加入吡啶5-20升，氯仿40-160升，9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鳥(niǎo)嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-90℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，再加入6.0千克苯甲醇，繼續(xù)在40-90℃溫度下反應(yīng)8小時(shí)，再蒸餾回收未反應(yīng)的氯仿，得到9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰酯)]鳥(niǎo)嘌呤。
實(shí)施例四在連續(xù)反應(yīng)器中，加入苯2-60升，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，加入2升乙酸酐反應(yīng)，在40-90℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-85℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，再加入甲苯20千克，繼續(xù)在40-85℃溫度下反應(yīng)10小時(shí)，再蒸餾回收未反應(yīng)的苯，得到9-[亞甲氧基，次甲基(環(huán)膦酰酯)]鳥(niǎo)嘌呤。
實(shí)施例五按實(shí)施例二的方式，但到最后，將醇變?yōu)镃H3OC6H41-8千克，在40-90℃溫度下反應(yīng)18小時(shí)，然后蒸餾回收氯仿，得到產(chǎn)品。
實(shí)施例六按實(shí)施例三的步驟，最后階段用氨基(CH2CH2NH2)取代醇，加入量為2.0-8.0公斤，在40-90℃溫度下反應(yīng)1-18小時(shí)，然后蒸餾回收氯仿，得到產(chǎn)品。
實(shí)施例七將實(shí)施例二得到的產(chǎn)品加入氫氧化鈉，生產(chǎn)鈉鹽。
實(shí)施例八將實(shí)施例三得到的產(chǎn)品加入氫氧化鈣，生產(chǎn)鈣鹽。
權(quán)利要求
1.一種含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，其特征在于它含有以下(Ⅰ)式的結(jié)構(gòu) (Ⅰ)R’是氫或?；鵕”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，其特征在于烷基R’包括氫、甲基、乙基、正-和異-丙基、正-，仲，-異和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自下列基團(tuán)或原子取代的苯基，這些取代基團(tuán)包括鹵素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、異-和叔-基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，其特征在于包括與有機(jī)堿，如胺、乙醇胺、二胺、低級(jí)烷基胺、羥基-低級(jí)烷基胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽、鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽，銨鹽或取代銨鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與酸，如鹽酸、硫酸形成的鹽。
5.一種如權(quán)利要求1所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物的制備方法，其特征在于首先選取或合成以下結(jié)構(gòu)的化合物原料，(9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤)，并將其用非極性有機(jī)溶劑溶解，將第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形成環(huán)，然后再與醇(R-OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，或者將該化合物(Ⅰ)第2位的氨基(-NH2)變成酰胺基，再使第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形環(huán)，然后再與醇(R-OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物的制備方法，其特征在于將第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形成環(huán)的過(guò)程是，在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤中加入非極性有機(jī)溶劑溶解后，再加入磷酰氯，使第9位的戊二醇基上的2個(gè)羥基(-OH)脫去H，形成環(huán)，然后再與醇(R-OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物的制備方法，其特征在于在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥(niǎo)嘌呤第二位的氨基(-NH2)變成?；倪^(guò)程是，加入酸酐使第2位的氨基(-NH2)變成酰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物，其特征在于所說(shuō)的非極性溶劑包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗病毒的鳥(niǎo)嘌呤化合物及其制備方法,它是以9－甲氧基(3－戊二醇－1,5)鳥(niǎo)嘌呤為原料,先將原料溶解于非極性溶劑中,然后加入磷酰氯,使戊二醇基上的羥基脫去H,形成環(huán),然后再與醇(R－OH)反應(yīng)生成環(huán)膦酰酯的鳥(niǎo)嘌呤化合物。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1325853SQ01114739
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期2001年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月28日
發(fā)明者梁衛(wèi), 徐朋, 劉榮 申請(qǐng)人:廣西半宙制藥股份有限公司