專利名稱：胺取代的二苯基二膦及其在用于不對稱合成的金屬配合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在相對膦基團(tuán)的對位上具有至少一個胺取代基的二苯基二膦，其制備方法，中間體，作為對映選擇合成催化劑的與這些二膦的金屬配合物以及該金屬配合物用于對映選擇合成的用途。
手性聯(lián)芳-1，1′-二膦是作為對映選擇合成所用催化劑的金屬配合物的一類重要配體。釕和銠配合物已被發(fā)現(xiàn)特別可用于對映選擇氫化，且銠配合物已被發(fā)現(xiàn)特別可用于對映選擇異構(gòu)化。作為金屬配合物中的配體的已知手性聯(lián)芳-1，1′-二膦的一些例子是具有結(jié)構(gòu)式(A)的BINAP(參見S.Akutagawa，Applied Catal.AGeneral128(1995)171)、具有結(jié)構(gòu)式(B)的二苯并二噁烷Phos(C.-C.Pai，Y.-M.Li，Z.-Y.Zhou，A.S.C.Chan，Tetrahedron Lett.，43(2002)789)和描述于EP-A-0 850 945的具有結(jié)構(gòu)式(C)的二膦 也可提及具有結(jié)構(gòu)式(D)、(E)和(F)的官能化聯(lián)芳二膦配體的以下例子；結(jié)構(gòu)式(D)參見D.J.Bayston，J.L.Fraser，M.R.Ashton，A.D.Baxter，E.C.Polywka，E.Moses，J.Org.Chem.，63(1998)3137；結(jié)構(gòu)式(E)參見EP-A-1 002 801；結(jié)構(gòu)式(F)參見R.terHalle，B.Colasson，E.Schulz，M.Spagnol，M.Lemaire，TetrahedronLett.，41(2000)643 這種類型的配體可容易利用官能團(tuán)-COOH，-OH或-NH2而被共價(jià)鍵接至載體上或吸收在載體上，這使得它們更容易被分離開并有可能再利用。但迄今在文獻(xiàn)中描述的配體的一個缺點(diǎn)在于，其催化性能僅可通過選擇鍵接至磷上的基團(tuán)而受影響。
盡管因此已知相對寬范圍的聯(lián)芳二膦型配體，但仍需要在合成、催化性能(活性，生產(chǎn)率，對映選擇性)、通過改變基本結(jié)構(gòu)上的基團(tuán)而微調(diào)特殊基本結(jié)構(gòu)的能力(調(diào)整)或使用方面加以改進(jìn)。因?yàn)槟壳暗闹R狀態(tài)不可能無需實(shí)驗(yàn)就針對給定的底物預(yù)期何種配體得到最佳的結(jié)果，工業(yè)上需要具有非常寬范圍的不同的可得配體，以針對特定底物通過實(shí)驗(yàn)確定最佳配體。
僅少數(shù)具有直接鍵接至苯環(huán)上的胺基團(tuán)的手性聯(lián)苯二膦迄今已知，因?yàn)樗鼈冸y以合成。另外，苯胺類化合物被認(rèn)為是不穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈兛裳趸纸?，這在用于合成的中間體和在氨基取代的聯(lián)苯二膦兩方面都被認(rèn)為是一種妨礙。其催化性能也尚未被檢驗(yàn)。迄今已被制備的唯一已知的化合物(R.Schmid，M.Cereghetti，B.Heiser，P.Sch_nholzer，H.J.Hansen，Helv.Chim.Acta，71(1988)897)是具有結(jié)構(gòu)式(G)的下列配體 但位于金屬配合物的催化中心上的膦基團(tuán)的電子性能只能受鍵接在間位上的二甲基胺基團(tuán)的輕微影響。非常需要得到被胺基團(tuán)取代的聯(lián)苯二膦作為配體，其中磷原子上的電子性能和繼而金屬配合物的催化性能可以例如通過N原子的取代或通過成鹽而有目標(biāo)地受影響。
但由于以上原因，不可能預(yù)見在相對膦的對位上具有氨基基團(tuán)的聯(lián)苯二膦是否可以制備且是否作為金屬配合物中的配體足夠穩(wěn)定以能夠用于催化反應(yīng)。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，在相對膦基團(tuán)的對位上具有至少一個氨基基團(tuán)的聯(lián)芳二膦配體是可以制備的且足夠穩(wěn)定地能夠用于催化。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利用氨基基團(tuán)該配體的電子性能可以一種簡單的方式如通過成鹽或通過改變氮原子上的取代基而加以改變并針對特定底物而得以優(yōu)化。
本發(fā)明提供式Ia和Ib的化合物， 其中X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基；R1和R2相互獨(dú)立地為氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1和R2一起是C4-C8-亞烷基，3-氧雜-1，5-亞戊基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-或-(CH2)2-N(C1-C4烷基)-(CH2)2-，R3是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1定義如上，且R2和R3一起是C2-C8-烷叉基，C4-C6-環(huán)烷叉基，C1-C4-亞烷基，C2-C8-1，2-鏈烯基，-C(O)-或下式基團(tuán) 或R1R2N和R3O一起是下式基團(tuán) 或R1、R3或R1和R3一起是保護(hù)基團(tuán)，且R2定義如上，R4和R7相互獨(dú)立地為氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F(xiàn)，Cl或三氟甲基，R5是氫，R4或R3O-基團(tuán)，其中兩個環(huán)中的R3O-基團(tuán)可以是相同的或不同的，R6是氫，R7或R1R2N-基團(tuán)，其中兩個環(huán)中的R1R2N-基團(tuán)可以是相同的或不同的，R5和R6一起是三亞甲基，四亞甲基或-CH＝CH-CH＝CH-，和R11是C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，其中R1，R2，R3，R4和R7是未取代的或被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，三氟甲基，C1-C4-羥基烷基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-C1-C4-烷基，-SO3-C1-C4-烷基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8，-NH2，-NHR9或-NR9R10取代，其中R8是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)-烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，且R9和R10相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，苯基或芐基或R9和R10一起是四亞甲基，五亞甲基，3-氧雜-1，5-戊烷或-(CH2)2-N(C1-C4-烷基)-(CH2)2-。
一類優(yōu)選的取代基是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F(xiàn)，三氟甲基，羥基甲基，羥基乙基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-甲基或-乙基，-SO3-甲基或-乙基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8或-NR9R10，其中R8是C1-C4-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，苯基，萘基，芐基或苯基乙基，且R9和R10相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，苯基或芐基。烷基可以是例如甲基，乙基，正或異丙基和正、異或叔丁基。
基團(tuán)R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7可包含可被證實(shí)在分離光學(xué)異構(gòu)體時(shí)特別有利的手性碳原子，因?yàn)榉菍τ丑w通常更容易通過色譜而分離。
各個膦基團(tuán)X1和X2可包含單價(jià)烴基團(tuán)，或兩個烴基團(tuán)可與P原子一起構(gòu)成3至8元環(huán)。各個膦基團(tuán)X1和X2優(yōu)選包含兩個相同的烴基團(tuán)，其中X1和X2可相互不同。優(yōu)選X1和X2是相同的單價(jià)仲膦基團(tuán)。烴基團(tuán)可以是未取代的或取代的并可具有1至22，優(yōu)選1至12個碳原子。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選的是其中各個膦基團(tuán)是兩個相同的選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈C1-C12-烷基；未取代的或C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-環(huán)烷基或C5-C10-環(huán)烷基-CH2-；苯基或芐基；或被鹵素(例如F，Cl和Br)，C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基(例如三氟甲基)，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)，(C6H5)3Si，(C1-C12-烷基)3Si，仲氨基或CO2-C1-C6-烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或芐基。
其中兩個烴基團(tuán)與P原子一起構(gòu)成3至8元環(huán)的仲膦基團(tuán)的例子尤其是下式的那些 這些膦基團(tuán)是其中膦基團(tuán)X1和X2中的兩個基團(tuán)一起是例如未取代的或被鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的四亞甲基(或三亞甲基或五亞甲基)的磷雜戊烷。取代基優(yōu)選位于相對P原子的兩個鄰位，其中鍵接至碳原子上的取代基可以是氫，C1-C4-烷基，苯基，芐基，C1-C4-烷氧基，苯氧基或芐基。另外，兩個相鄰的C-取代基也可以是C1-C4-烷叉基二氧基。
膦基團(tuán)也可以是下式基團(tuán) 或 或 其中o和p相互獨(dú)立地為整數(shù)2至10，且o+p的總和是4至12，優(yōu)選5至8，苯基環(huán)是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代。例子是下式的[3.3.1]Phobyl和[4.2.1]Phobyl 優(yōu)選包含1至6個碳原子的P上的烷基取代基的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基以及戊基和己基的異構(gòu)體。P上的任選地被烷基取代的環(huán)烷基取代基的例子是環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基和乙基環(huán)己基和二甲基環(huán)己基。P上的烷基-，烷氧基-，鹵代烷基-，鹵代烷氧基取代的苯基和芐基取代基的例子是甲基苯基，二甲基苯基，三甲基苯基，乙基苯基，甲基芐基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，三氟甲基苯基，二三氟甲基苯基，三三氟甲基苯基，三氟甲氧基苯基，二三氟甲氧基苯基，二甲基氨基苯基，3，5-二-叔丁基苯-1-基，3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-叔丁基-4-二甲基氨基苯-1-基，3，5-二-異丙基苯-1-基，3，5-二-異丙基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-異丙基-4-二甲基氨基苯-1-基，3，5-二-甲基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-甲基-4-二甲基氨基苯-1-基和3，4，5-三甲氧基苯-1-基。
優(yōu)選的膦基團(tuán)是包含選自以下的相同基團(tuán)的那些C1-C6-烷基，未取代的或被1至3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，芐基；和尤其是未取代的或被1至3個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，(C1-C4-烷基)2N-，F(xiàn)，Cl，C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基基團(tuán)取代的苯基。
在式Ia和Ib的化合物中，X1優(yōu)選為-P(R)2基團(tuán)，X2優(yōu)選為-P(R′)2基團(tuán)，其中R和R′相互獨(dú)立地為具有1至20個碳原子的未取代的或被鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，-CO2-C1-C6-烷基，(C1-C4-烷基)2N-，(C6H5)3Si或(C1-C12-烷基)3Si取代的烴基團(tuán)；或其中基團(tuán)R和R′一起是未取代的或被C1-C4-烷基和/或C1-C4-烷氧基取代的四亞甲基或五亞甲基。
優(yōu)選的是，R和R′是選自以下的相同的基團(tuán)支鏈C3-C6-烷基，未取代的或被一個至三個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，未取代的或被一個至三個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的芐基，和尤其是未取代的苯基或被一個至三個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NH2，(C1-C4-烷基)NH-，(C1-C4-烷基)2N-，OH，F(xiàn)，Cl，C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基取代的苯基。
R和R′特別優(yōu)選是選自以下的相同的基團(tuán)α-支鏈C3-C6-烷基，未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或被一個至三個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或者未取代的苯基或被一個至三個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
R2相互獨(dú)立地優(yōu)選為在N原子上的取代基，例如C1-C4-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烷基-C1-C2-烷基，苯基或芐基。R1和R2優(yōu)選一起是C4-C5-亞烷基，3-氧雜-1，5-亞戊基或-(CH2)2-N(甲基)-(CH2)2-。R1優(yōu)選為氫原子或具有R2的優(yōu)選的含義，其中R1和R2可以相同或不同的。一些例子是甲基，乙基，丙基，正丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，四亞甲基，五亞甲基，苯基和芐基。
R3優(yōu)選為在O原子上的取代基，例如C1-C4-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烷基-C1-C2-烷基，苯基或芐基。一些例子是甲基，乙基，正和異丙基，正，異和叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)己基甲基。
R1優(yōu)選為在N原子上的取代基且R2和R3優(yōu)選一起是C2-C4-烷叉基，C5-C6-環(huán)烷叉基，C1-C2-亞烷基，C2-C4-1，2-鏈烯基，-C(O)-或下式基團(tuán)之一 其中R11優(yōu)選為C1-C4-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烷基甲基，苯基或芐基。
R2和R3一起時(shí)的一些例子是乙叉基，丙叉基，丁叉基，環(huán)己叉基，芐叉基，亞甲基，1，2-亞乙基，1，2-亞丙基，1，2-亞乙烯基，1，2-亞丙烯基和1，2-亞丁烯基。
R11的一些例子是甲基，乙基，正和異丙基，正，異和叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，苯基和芐基。
合適的保護(hù)基團(tuán)R1和R3是例如構(gòu)成醚鍵，酯鍵，酰胺鍵，碳酸酯鍵，氨基甲酸酯鍵或氨基甲酸乙酯鍵的基團(tuán)，它們可容易再次以水解或氫解方式開裂。合適的保護(hù)基團(tuán)可以是下式基團(tuán)R14-(X4)x-(X5)y-其中R14是脂族，環(huán)脂族，芳族或芳脂族的具有1至8個碳原子的基團(tuán)，X4是-O-，-NH-或-N(C1-C4-烷基)，X5是-C(O)-或-SO2-，x和y是0，或x是0或1而y是1。如果R1和R3構(gòu)成保護(hù)基團(tuán)，則它可以是例如-C(O)-。保護(hù)基團(tuán)的其它例子是乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟甲磺酸酯，甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯，芐基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基，甲氧基羰基和甲基氨基羰基。
R4和R7優(yōu)選分別是氫。如果R4和R7是取代基，則其優(yōu)選為C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，F(xiàn)，Cl或三氟甲基。
就本發(fā)明而言，優(yōu)選的是對稱的且式Ia和Ib中的X1和X2相同且R5是R3O-基團(tuán)，而R6是R1R2N-基團(tuán)的化合物。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)苯二膦對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ic， 其中R1是氫，R2和R3相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，或R1，R2和R3相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，R5是氫或OR3基團(tuán)，R6是氫或NR1R2基團(tuán)，或R5和R6一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且X1和X2分別為仲膦基。上述實(shí)施方案和優(yōu)選內(nèi)容適用于X1和X2。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)苯二膦對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Id， 其中R1是氫，R2和R3相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，或R1，R2和R3相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，R5和R6為氫，或R5和R6一起是-NR1-R12-O-基團(tuán)，X1和X2為仲膦基，R12是1，2-亞乙基，1，2-亞乙烯基，-C(O)-或下式基團(tuán) 其中R11是支鏈C3-C8-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基。上述實(shí)施方案和優(yōu)選內(nèi)容適用于X1和X2。
根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選的特定化合物對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ie，If，Ig，Ih和Ii，
其中R01是氫，C1-C8-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基，R11是苯基或叔丁基，X1和X2定義如上，包括優(yōu)選內(nèi)容。優(yōu)選的基團(tuán)X1和X2是二苯基膦基，二甲苯甲酰膦基，二二甲苯基膦基，二(甲氧基苯基)膦基，二(三氟甲基苯基)膦基，二環(huán)己基膦基，二呋喃基膦基，二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基，二[(3，5-二三氟甲基)苯基]膦基和二叔丁基膦基。
式I的化合物可通過本身已知的(Segphos合成)和在開頭所提及的參考文件中描述的方法而制備。關(guān)于制備方法的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可參見[1]R.Schmid，E.A.Broger，M.Cereghetti，Y.Crameri，J.Foricher，M.Lalonde，R.K.Müller，M.Scalone，G.Schoettel和U.Zutter，Pure&Appl.Chem.，68(1996)131-388。EP 0926 152 A1[3]H.Geissler，Transition Metals for Organrc Synthesis(Eds.M.Beller，C.Bolm)，Wiley-VCH，Weinheim，1998，158-183，和在上述出版物中所提及的參考文件。
在第一方法中，可從例如式II的化合物開始 其中R1，R2和R3定義如上，使其首先與格式金屬如鎂或烷基鋰并隨后與式為RRP(O)-Hal的氧化膦或式(R0O)2P(O)-Hal的磷酸鹽鹵化物反應(yīng)，其中Hal是Cl，Br或I，R0是例如C1-C6-烷基(甲基，乙基)或苯基，R定義如上。具有結(jié)構(gòu)式II的化合物也可使用Pd催化方法直接與(R0O)2P(O)-HaI反應(yīng)。兩當(dāng)量的用于制備對稱的化合物的具有結(jié)構(gòu)式III的所得化合物， 其中X′是RRP(O)-或(R0O)2P(O)-，或一當(dāng)量的具有式III的化合物和一當(dāng)量的式IV的化合物(可如第一工藝步驟中所述而制備且其中R5，R6和X′定義如上，結(jié)構(gòu)式IV中的X′可不同于式III中的X′， 首先在相對基團(tuán)X′的鄰位例如利用氨基化鋰而進(jìn)行金屬化，并隨后在金屬鹽如CuCl2或FeCl3的存在下進(jìn)行反應(yīng)形成式V的化合物 該合成還有可能得到式Ia和Ib的化合物，其中基團(tuán)X1和X2是不同的(R不同于基團(tuán)-PR2和PR′2中的R′)。
該反應(yīng)有利地在合適的惰性溶劑如醚，腈，碳酰胺或脂族，環(huán)脂族或芳族烴中進(jìn)行。合適的金屬鹽是例如鐵，鈷和鎳的鹵化物，尤其是氯化鐵(III)和溴化鐵(III)。合適的堿是例如開鏈或環(huán)狀的叔胺。
對稱化合物的制備如同不對稱的化合物的制備一樣也可使用例如描述于[3]中的催化偶聯(lián)方法而制備。為此，將具有結(jié)構(gòu)式III和IV的化合物金屬化或鹵化，隨后使用催化方法偶聯(lián)，其中R5優(yōu)選是氫
具有結(jié)構(gòu)式V的化合物可隨后以一種本身已知的方式利用氧化膦基團(tuán)的還原而被轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式I的根據(jù)本發(fā)明的化合物。作為氫化劑，可使用金屬氫化物，例如LiH，NaH，KH或Li(AlH4)。更有利地使用烷基硅烷或氯硅烷和烷基錫烷或氯錫烷，例如三氯硅烷或三氯錫烷。
如果具有結(jié)構(gòu)式V的氧化膦中的R1至R7不是手性基團(tuán)，則制備中一般得到外消旋體，從中可通過拆分利用結(jié)晶使用手性輔助試劑或通過色譜方法而分離出所需對映異構(gòu)體，其中拆分有利地使用具有結(jié)構(gòu)式V的化合物進(jìn)行。如果基團(tuán)R1至R7是光學(xué)活性的，則光學(xué)拆分通常更容易，因?yàn)榉菍τ丑w可更容易通過色譜而分離，甚至在制備規(guī)模上。
具有非手性基團(tuán)R1-R7的膦酸鹽化合物V可利用結(jié)晶使用手性輔助試劑或色譜方法按照類似于氧化膦化合物V的方式而被分離成其對映異構(gòu)體。光學(xué)純或光學(xué)富集膦酸鹽化合物隨后通過已知的方法[1]利用與格式試劑R-Mg-X反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成所需氧化膦，并最后如上所述還原得到具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的本發(fā)明化合物也可在第二方法中通過一種新型工藝而制備，其中進(jìn)行鹵化和在聯(lián)苯骨架中引入膦基團(tuán)。驚人地，鹵化以區(qū)域選擇性方式進(jìn)行，使得可實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物的方法， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1和X2定義如上，該方法包括以下步驟a)將具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定義如上，或R1是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，R2是氫或定義如上，或R3是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，或R1和R3構(gòu)成可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)且R2是氫或定義如上，利用氯、溴或碘反應(yīng)形成具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物 其中X是氯、溴或碘，b)如果合適，為引入基團(tuán)R2和R3而去除保護(hù)基團(tuán)，以形成OH-官能團(tuán)和NH-官能團(tuán)并利用試劑R2-Y2，R3-Y2或Y2-R13-Y2取代OH-官能團(tuán)和NH-官能團(tuán)中的H原子，其中Y2是離去基團(tuán)，R13是1，2-亞烷基或1，2-亞環(huán)烷基，以生成具有結(jié)構(gòu)式VII的化合物，和如果合適，拆分具有結(jié)構(gòu)式VII的外消旋體(通過已知的方法如使用手性輔助試劑的結(jié)晶法或使用手性柱的色譜方法。其中基團(tuán)R1至R7中至少一個是光學(xué)活性的具有結(jié)構(gòu)式VII的化合物尤其有利地用于制備光學(xué)純配體。在這些情況下，得到可通過本身已知的方法，如色譜或結(jié)晶而分離的非對映體的混合物。光學(xué)活性基團(tuán)如果需要可用作輔助或保護(hù)基團(tuán)并可隨后被其它基團(tuán)替代)以得到具有結(jié)構(gòu)式VIIa和VIIb的對映異構(gòu)體 c)例如利用鋰烷基金屬化具有結(jié)構(gòu)式VII，VIIa或VIIb的化合物，和隨后與具有結(jié)構(gòu)式X3-PRR(X3是鹵素)的鹵代膦反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式VIII，Ia或Ib的二膦，或與具有結(jié)構(gòu)式X3-P(O)RR的鹵代氧化膦反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式IX，IXa或IXb的二氧化膦，或與具有結(jié)構(gòu)式X3-P(O)(OR0)2的膦酸鹽反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式X，Xa或Xb的膦酸鹽
其中R是形成X1/X2的基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)，R0是C1-C6-烷基或苯基，d)利用氧化劑氧化具有結(jié)構(gòu)式VIII，VIIIa或VIIIb的化合物中的膦基團(tuán)以形成具有結(jié)構(gòu)式IX，IXa或IXb的化合物，e)如果使用具有結(jié)構(gòu)式VII的外消旋起始原料，則拆分具有結(jié)構(gòu)式VIII的外消旋體以得到對映異構(gòu)體Ia和Ib，或拆分具有結(jié)構(gòu)式IX的外消旋體以得到具有結(jié)構(gòu)式IXa和IXb的對映異構(gòu)體，或拆分具有結(jié)構(gòu)式X的外消旋體以得到具有結(jié)構(gòu)式Xa和Xb的對映異構(gòu)體，并使具有結(jié)構(gòu)式Xa和Xb的化合物與R-Mg-X反應(yīng)以形成具有結(jié)構(gòu)式IXa和IXb的氧化膦，和f)還原具有結(jié)構(gòu)式IXa和IXb的化合物中的氧化膦基團(tuán)以生成具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物可制備如下。市售2，2′-二羥基-3，3′-二硝基-5，5’-二氯聯(lián)苯(Niclofan)可按照一種本身已知的方式利用氫和在氫化催化劑，例如鈀或鉑的存在下氫化，以形成2，2′-二羥基-3，3′-二氨基聯(lián)苯(1)。羥基基團(tuán)的H原子和氨基基團(tuán)的一個H原子可被替代為保護(hù)基團(tuán)，氨基基團(tuán)的第二H原子可隨后被替代為基團(tuán)R2。具有結(jié)構(gòu)式VI的所得化合物可用于工藝步驟a)。
作為一種選擇，化合物(1)中的羥基基團(tuán)的H原子和氨基基團(tuán)的H原子可按照一種本身已知的方式被替代為基團(tuán)R1，R2和R3。具有結(jié)構(gòu)式VI的所得化合物可用于工藝步驟a)。
用于取代OH和NH2基團(tuán)的方法和試劑是已有技術(shù)并將在實(shí)施例中進(jìn)一步說明。保護(hù)基團(tuán)的引入和去除和用于此的方法和試劑也是已有技術(shù)，在此不再詳細(xì)描述。合適的保護(hù)基團(tuán)是例如可容易以水解或氫解方式再次分離的形成醚鍵，酯鍵，酰胺鍵，碳酸酯鍵，氨基甲酸酯鍵或氨基甲酸乙酯鍵的基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的合適的基團(tuán)可對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式R14-(X4)x-(X5)y-其中R14是具有1至8個碳原子的脂族，環(huán)脂族，芳族或芳脂族基團(tuán)，X4是-O-，-NH-或-N(C1-C4-烷基)，X5是-C(O)-或SO2-，x是0或1而y是1或x和y分別為0(如果X4是O)。如果R1和R3形成保護(hù)基團(tuán)，它可以是例如-C(O)-。保護(hù)基團(tuán)的其它例子是乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟甲磺酸酯，甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯芐基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基，甲氧基羰基和甲基氨基羰基。應(yīng)該指出，保護(hù)基團(tuán)可同時(shí)是基團(tuán)R1，R2和R3且僅當(dāng)其它基團(tuán)R1，R2，和R3被引入時(shí)被替代。
具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的所選環(huán)狀化合物的一種尤其有利的制備工藝從下式化合物開始 該化合物可與1，2-二鹵代乙烷例如1，2-二溴乙烷在堿金屬堿的存在下反應(yīng)，形成下式化合物 該化合物可首先例如用溴鹵化，形成下式化合物 該化合物可在堿金屬氫氧化物的作用下環(huán)化，形成具有結(jié)構(gòu)式A的化合物
化合物A是一種中心中間產(chǎn)物，用于制備對映異構(gòu)體純的具有稠合N，O-雜環(huán)六元環(huán)的聯(lián)苯二膦。在此，在具有結(jié)構(gòu)式A的化合物階段進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的分離被發(fā)現(xiàn)是有利的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果NH基團(tuán)的H原子已被替代為手性基團(tuán)，那么在手性柱上的色譜分離進(jìn)行得特別好。在α或β位上具有手性C原子的可容易地通過水解而再次分裂的羧酸或其酯或其鹵化物已被發(fā)現(xiàn)特別適用于此。優(yōu)選的羧酸和衍生物是α-和β-氨基羧酸，尤其是環(huán)狀氨基羧酸如脯氨酸。在光學(xué)拆分之后，輔助基團(tuán)被再次分裂開，得到具有結(jié)構(gòu)式A1和A2的光學(xué)異構(gòu)體， 其中，如果需要，H原子可按照一種本身已知的方式被替代為R1基團(tuán)，以形成具有結(jié)構(gòu)式B1和B2的化合物 具有結(jié)構(gòu)式B1和B2的化合物可隨后與鋰并隨后與鹵代膦反應(yīng)以得到根據(jù)本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式Ij和Ik的尤其優(yōu)選的二膦
用作反應(yīng)促進(jìn)劑的輔助試劑例如六甲基磷酸酰胺既可在上述的引入膦基團(tuán)時(shí)，也可在工藝步驟c)中加入，以避免或抑制在與鋰烷基反應(yīng)過程中的可能的外消旋作用。
工藝步驟a)至d)和f)的反應(yīng)可無需溶劑或在惰性溶劑中進(jìn)行，其中可使用一種溶劑或多種溶劑的混合物。合適的溶劑是例如脂族、環(huán)脂族和芳族烴(戊烷，己烷，庚烷，石油醚，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯)，脂族鹵代烴(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和四氯乙烷)，腈(乙腈，丙腈，芐腈)，醚(二乙基醚，二丁基醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二乙二醇二甲基醚，四氫呋喃，二噁烷，二乙二醇單甲基或單乙基醚)，酮(丙酮，甲基異丁基酮)，羧酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯，戊內(nèi)酯)，N-取代的內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，羧酰胺(二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)，無環(huán)脲(二甲基咪唑啉)，亞砜和砜(二甲基亞砜，二甲基砜，四亞甲基亞砜，四亞甲基砜)和醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇單甲基醚，乙二醇單乙基醚，二乙二醇單甲基醚)，硝基甲烷和水。與鋰烷基的反應(yīng)主要在脂族或芳族烴或醚中進(jìn)行。
工藝步驟a)至d)和f)的反應(yīng)可例如在-100攝氏度至200攝氏度，優(yōu)選-60至150攝氏度的范圍內(nèi)通過冷卻或加熱而進(jìn)行。用于各個反應(yīng)的溫度是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的和也可得自實(shí)施例。
工藝步驟a)的鹵化有利地在也可現(xiàn)場生成的路易斯酸例如金屬鹵化物如FeCl3或FeBr3的存在下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)在堿性或酸性反應(yīng)介質(zhì)中的水解去除(工藝步驟b)是已知的。一般來說，使用堿金屬氫氧化物如NaOH或KOH和無機(jī)酸如鹽酸或硫酸。氫解去除一般使用氫在貴金屬如鉑或鈀作為催化劑的存在下進(jìn)行。所得鹵代氨基雙酚不非常穩(wěn)定，不宜被分離，而是直接用于隨后反應(yīng)以與試劑R1-Y2，R2-Y2，R3-Y2或Y2-R13-Y2反應(yīng)。所述試劑是用于引入烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和芳烷基基團(tuán)的試劑。這些試劑中的離去基團(tuán)是已知的。Y2主要是鹵素如氯，溴或碘，或酸基團(tuán)如磺酸根或硫酸根。具有基團(tuán)R13的環(huán)狀硫酸鹽和碳酸鹽也是合適的。
外消旋化合物可利用例如制備色譜方法(例如HPLC)使用手性固定相而被分離成其對映異構(gòu)體。
已經(jīng)較長時(shí)間已知根據(jù)工藝c)引入仲膦基團(tuán)以制備用于對映選擇催化劑的手性二膦配體。作為鋰烷基，優(yōu)選的是使用市售甲基鋰或丁基鋰。工藝步驟c)得到備用二膦配體，但這些仍必須被分離成所需對映異構(gòu)體，如果外消旋體的拆分尚未在先地在較早的階段進(jìn)行的話。
如果經(jīng)由氧化膦進(jìn)行的外消旋體拆分較為簡單，則將膦基團(tuán)按工藝步驟d)進(jìn)行氧化，因?yàn)檠趸⑼ǔＣ黠@更容易分離成對映異構(gòu)體。合適的氧化劑是空氣，堿金屬過氧化物和尤其是過氧化氫。
外消旋體在膦酸鹽階段的拆分的優(yōu)點(diǎn)在于，各種基團(tuán)基本上可隨后被引入到磷上而幾乎沒有外消旋作用。已知通過用合適的手性輔助試劑結(jié)晶而在膦酸鹽階段拆分外消旋體。膦酸鹽至氧化膦的轉(zhuǎn)化同樣被描述于文獻(xiàn)[1]。
根據(jù)工藝步驟e)的外消旋體拆分可通過已知的方法在手性配位劑如二苯甲?；剖岬拇嬖谙吕媒Y(jié)晶而進(jìn)行。利用色譜方法(例如HPLC)使用手性固定相進(jìn)行的制備分離也是有利的。具有不同的手性固定相的這些柱是市售的。
根據(jù)工藝步驟f)的還原可使用金屬氫化物如LiH，NaH，Li(AlH4)，或利用氫化硅烷或氫化錫烷，如果合適的話加壓進(jìn)行。在使用氫化硅烷，例如三氯硅烷的優(yōu)選的還原中，有利地加入叔胺，例如三甲基胺或三乙基胺。在此可使用最高為等摩爾量的這些胺，基于硅烷計(jì)。
具有結(jié)構(gòu)式I(外消旋體)和結(jié)構(gòu)式Ia和Ib(對映異構(gòu)體)的化合物通過本發(fā)明方法以高產(chǎn)率和高純度得到。
在本發(fā)明方法中形成的中間體是新型的。本發(fā)明還提供具有結(jié)構(gòu)式VII的化合物作為非對映體，非對映體的混合物，純非對映體或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X定義如上，或R1或R2是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，或R2和R3共同形成可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)且R1，R3，R4，R5，R6，R7和X或R1，R4，R5，R5，R7和X定義如上，和X是氯，溴或碘。
對具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物優(yōu)選的實(shí)施方案同時(shí)適用于具有結(jié)構(gòu)式VII的化合物。
尤其優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式VII的化合物是具有結(jié)構(gòu)式VIIc(外消旋體)、VIId或VIIe(非對映體的混合物，純非對映體，或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體)的那些， 其中R001是基團(tuán)R1或手性輔助基團(tuán)，X和R4定義如上，包括優(yōu)選內(nèi)容。作為手性輔助基團(tuán)，優(yōu)選的是β-和尤其是α-氨基羧酸、尤其優(yōu)選脯氨酸的甲酰胺基團(tuán)。
尤其優(yōu)選的中間產(chǎn)物還包括具有結(jié)構(gòu)式VIIf的那些，作為外消旋體，作為非對映體的混合物，純非對映體或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體， 其中X是氯，溴或碘，R1，R4和R7具有對于式Ia和Ib的化合物所給出的含義，包括優(yōu)選內(nèi)容。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供具有結(jié)構(gòu)式IX(外消旋體)和結(jié)構(gòu)式Ixa、IXb(非對映體的混合物，純非對映體，或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體)的預(yù)產(chǎn)物，
和具有結(jié)構(gòu)式X的預(yù)產(chǎn)物(外消旋體)，具有結(jié)構(gòu)式Xa和Xb的化合物(非對映體的混合物，純非對映體，或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體)， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7具有對式I和Ia的化合物所給出的含義，包括優(yōu)選內(nèi)容，R0是C1-C6-烷基或苯基，R是X1/X2形成基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)。
特別優(yōu)選的是具有結(jié)構(gòu)式IX，IXa，IXb，X，Xa和Xb的化合物，其中R1是甲基，R2和R3共同是1，2-亞乙基，R4，R5，R6，R7和R具有對式I和Ia的化合物所給出的含義，包括優(yōu)選內(nèi)容，R0是C1-C6-烷基或苯基，R是X1/X2形成基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)。
可能的制備方法以下作為反應(yīng)方案為了說明目的而給出。具有結(jié)構(gòu)式VII，Ia和Ib的化合物，其中R1R2N和R3O一起表示下式基團(tuán)

制備對稱的化合物(路徑1，經(jīng)由偶聯(lián)) Rg可以是例如C1-C4-烷基或苯基。
路徑2，經(jīng)由預(yù)形成的聯(lián)芳
路徑2′，經(jīng)由聯(lián)芳，包括可選的閉環(huán)和經(jīng)由非對映體的外消旋體拆分
路徑3，經(jīng)由聯(lián)芳可選的外消旋體拆分(例如手性HPLC)
制備不對稱的化合物 不對稱的取代化合物也可根據(jù)以下方案得到
具有結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物是用于選自TM8金屬，尤其是Ru，Rh和Ir的金屬的配合物的配體，所述配合物是用于不對稱合成，例如前手性不飽和有機(jī)化合物的不對稱氫化的優(yōu)異的催化劑或催化劑前體。如果使用前手性不飽和有機(jī)化合物，則可在合成有機(jī)化合物時(shí)導(dǎo)致非常高過量的光學(xué)異構(gòu)體且高化學(xué)轉(zhuǎn)化率可在短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供選自TM8金屬的金屬與作為配體的式I和Ia化合物的金屬配合物。
可能的金屬是例如Cu，Ag，Au，Ni，Co，Rh，Pd，Ir，Ru和Pt。優(yōu)選的金屬是銠和銥以及釕，鉑和鈀。
尤其優(yōu)選的金屬是釕，銠和銥。
金屬配合物可根據(jù)金屬原子的氧化數(shù)和配位數(shù)包含其它的配體和/或陰離子。它們也可以是陽離子金屬配合物。這種類型的類似金屬配合物和其制備在文獻(xiàn)中廣泛描述。
所述金屬配合物可例如對應(yīng)于通式XI和XII，A1MeLn(XI)， (A1MeLn)(z+)(E-)z(XII)，其中A1是具有結(jié)構(gòu)式Ia或Ib的化合物，L表示相同的或不同的單配位基，陰離子或非離子配體，或兩個L表示相同的或不同的雙齒陰離子或非離子配體；n是2，3或4(如果L是單配位基配體)或n是1或2(如果L是雙齒配體)；z是1，2或3；Me是選自Rh和Ir的金屬；其中該金屬具有氧化態(tài)0，1，2，3或4；E-是含氧酸或配合物酸的陰離子；和所述陰離子配體平衡金屬的氧化態(tài)1，2，3或4的電荷。
上述優(yōu)選內(nèi)容和實(shí)施方案適用于具有結(jié)構(gòu)式XI和XII的化合物。
單配位基非離子配體可例如選自烯烴(例如乙烯，丙烯)，烯丙基(烯丙基，2-甲基烯丙基)，溶劑化溶劑(腈，線性或環(huán)狀醚，任選地N-烷基化的酰胺和內(nèi)酰胺，胺，膦，醇，羧酸酯，磺酸酯)，一氧化氮和一氧化碳。
單配位基陰離子配體可例如選自鹵化物(F，Cl，Br，I)，假鹵化物(氰化物，氰酸鹽，異氰酸酯)和羧酸陰離子，磺酸陰離子和膦酸陰離子(碳酸根，甲酸根，乙酸根，丙酸根，甲基磺酸根，三氟甲基磺酸根，苯基磺酸根，甲苯磺酸根)。
雙齒非離子配體可例如選自線性或環(huán)狀二烯烴(例如己二烯，環(huán)辛二烯，降冰片二烯)，二腈(丙二腈)，任選地N-烷基化的羧酸二酰胺，二胺，二膦，二醇，丙酮基丙酮酸酯，二羧酸二酯和二磺酸二酯。
雙齒陰離子配體可例如選自二羧酸，二磺酸和二膦酸(例如草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，亞甲基二磺酸和亞甲基二膦酸)的陰離子。
優(yōu)選的金屬配合物還包括其中E是-Cl-，-Br-，-I-，ClO4-，CF3SO3-，CH3SO3-，HSO4-，BF4-，B(苯基)4-，B(C6F5)4-，B(3，5-二三氟甲基苯基)4-，PF6-，SbCl6-，AsF6-或SbF6-的那些。
特別適用于氫化的尤其優(yōu)選的金屬配合物對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式XIII和XIV，[A1Me1YZ](XIII)， [A1Me1Y]+E1-(XIV)，其中A1是具有結(jié)構(gòu)式Ia或Ib的化合物；Me1是銠或銥；Y表示兩個烯烴或一個二烯；Z是Cl，Br或I；和E1-是含氧酸或配合物酸的陰離子。
上述實(shí)施方案和優(yōu)選內(nèi)容適用于具有結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物。
作為烯烴的Y可以是C2-C12-，優(yōu)選C2-C6-和尤其優(yōu)選C2-C4-烯烴。例子是丙烯，1-丁烯和尤其是乙烯。二烯可包含5至12，優(yōu)選5至8個碳原子和可以是開鏈，環(huán)狀或多環(huán)二烯。二烯的兩個烯烴基團(tuán)優(yōu)選通過一個或兩個CH2-基團(tuán)連接。例子是1，3-戊二烯，環(huán)戊二烯，1，5-己二烯，1，4-環(huán)己二烯，1，4-或1，5-庚二烯，1，4-或1，5-環(huán)庚二烯，1，4-或1，5-辛二烯，1，4-或1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選表示兩個乙烯或1，5-己二烯，1，5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯。
在結(jié)構(gòu)式XIII中，Z優(yōu)選為Cl或Br。結(jié)構(gòu)式XIV中的E1的例子是ClO4-，CF3SO3-，CH3SO3-，HSO4-，BF4-，B(苯基)4-，PF6-，SbCl6-，AsF6-或SbF6。
根據(jù)本發(fā)明的釕配合物可例如對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式XV，[RuaHbZc(A1)dLe]I(Ek)g(S)h(XV)，其中Z是Cl，Br或I；A1是具有結(jié)構(gòu)式I或Ia的化合物；L表示相同的或不同的配體；E-是含氧酸、無機(jī)酸或配合物酸的陰離子；S是作為配體的能夠配位的溶劑；a是1至3，b是0至4，C是0至6，d是1至3，e是0至4，f是1至3，g是1至4，h是0至6和k是1至4，其中所述配混物的總電荷是零。
上述針對Z，A1，L和E-的優(yōu)選內(nèi)容適用于具有結(jié)構(gòu)式XV的化合物。配體L可另外是芳烴或雜芳烴(例如苯，萘，甲基苯，二甲苯，枯烯，1，3，5-均三苯，吡啶，聯(lián)苯，吡咯，苯并咪唑或環(huán)戊二烯基)和具有路易斯酸功能的金屬鹽(例如ZnCl2，AlCl3，TiCl4和SnCl4)。溶劑配體可以是例如醇，胺，酸酰胺，內(nèi)酰胺和砜。
這種類型的配合物在以下提及的參考文件和其中所引用的參考文件中描述D.J.Ager，S.A.Laneman，TetrahedronAsymmetry，8，1997，3327-3355；T.Ohkuma，R.Noyori，Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，199-246；J.M.Brown，Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yama-moto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，122-182；T.Ohkuma，M.kitamura，R.Noyori，Comprehensive AsymmetricCatalysis，第二版(I.Ojima，Ed.)，Wiley-VCH New York，2000，1-110；N.Zanetti等人Organometallics15，1996，860。
具有相應(yīng)結(jié)構(gòu)式但不同二膦配體的更特定釕配合物描述于以下參考文件[RuaHbClc(A1)d芳烴e](胺)hEP-A1-0 269 395和EP-A1-0174 057；E-，更具體地[Ru(A1)]E-和[RuH((A1)]E-EP-A1-0 256634；[Ru(A1)(羧酸鹽)2]US-A-4 739 084和AP-A1-0 245 959；[Ru(A1)2(路易斯酸)](NC2H5)3，[Ru(A1)2(路易斯酸)](乙酸酯)EP-A1-0 307 168；[RuZ(芳烴)(A1)]鹵化物，[Ru(Z)(芳烴)(A1)]E-EP-A1-0 366390；[RuZ2(A1)(手性胺)]H.Doucet等人，Angew.Chem.Int.Ed.37，1998，1703；T.Ohkuma等人，J.Am.Chem.Soc.，120，1998 13529；T.Ohkuma等人，J.Am.Chem.Soc.，122，2000，6510。，[Ru(OOCCF3)2(A1)]，[RuCl2(A1)]，[RuBr2(A1)]，[RuI2(A1)]，[Ru2Cl4(A1)2](N乙基3)，[Ru2Cl4(A1)2(N乙基3)(二甲苯)，[RuCl(苯)(A1))Cl，[RuBr(苯)(A1)]Br，[Rul(苯)(A1)]1，[RuCl(對枯烯)(A1)]Cl，[RuBr對枯烯)(A1)]Br，[RuI(對枯烯)(A1)]I，[Ru(2-甲基烯丙基)2(A1)]，[RuCl2(苯基CN)2(A1)]，[Ru(A1)(AcO)2(乙醇)2]，[(Cp)Ru(A1)]Cl，[(Cp)Ru(A1))PF6，[RuCl(P苯基3)(A1)]2(η-Cl)2，[RuCl2(A1)(dpen)]和[RuCl2(A1)(daipen)]。Cp是環(huán)戊二烯基。dpen和daipen是手性亞乙基二胺，例如1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺或1，1-二(對甲氧基苯基)2-異丙基亞乙基-1，2-二胺。
本發(fā)明金屬配合物通過從文獻(xiàn)(參見US-A-5,371,256，US-A-5,446,844，US-A-5,583,241，和E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，和其中引用的參考文件)中已知的方法而制備。
本發(fā)明金屬配合物是均相催化劑或可在反應(yīng)條件下活化的催化劑前體，可用于在前手性不飽和有機(jī)化合物上的不對稱加成反應(yīng)。
金屬配合物可例如用于具有碳碳或碳雜原子雙鍵的前手性化合物的不對稱氫化(氫的加成)。使用可溶性均相金屬配合物的這種氫化作用例如描述于Pure and App.Chem.，Vol.68，No.1，pp.131-138(1996)。優(yōu)選用于氫化的不飽和化合物包含基團(tuán)C＝C，C＝N和/或C＝O。根據(jù)本發(fā)明，釕，銠和銦的金屬配合物優(yōu)選用于氫化。
本發(fā)明金屬配合物也可用作催化劑用于具有碳/碳雙鍵的前手性有機(jī)化合物的不對稱的硼氫化(硼氫化物的加成)。這種硼氫化例如描述于Tamio Hayashi的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Synthesis I至III，SpringerVerlag，Berlin，1999，351至364頁。合適的硼氫化物是例如兒茶酚硼烷。手性硼化合物可用于合成和/或按照一種本身已知的方式轉(zhuǎn)化成構(gòu)成用于制備手性中間體或活性物質(zhì)的有價(jià)值單元的其它手性有機(jī)化合物。這種反應(yīng)的一個例子是制備3-羥基四氫呋喃(按DE 19,807,330)。
本發(fā)明金屬配合物也可用作催化劑用于具有碳/碳或碳雜原子雙鍵的前手性有機(jī)化合物的不對稱的氫甲硅烷基化(硅烷的加成)。這種氫甲硅烷基化例如描述于G.Pioda和A.Togni，TetrahedronAsymmetry1998，9，3093或S.Uemura，等人的Chem.Commun.1996，847。合適的硅烷是例如三氯硅烷或二苯基硅烷。例如，C＝O-和C＝N-基團(tuán)的氫甲硅烷基化優(yōu)選使用銠和銥的金屬配合物進(jìn)行。例如，C＝C基團(tuán)的氫甲硅烷基化優(yōu)選使用鈀的金屬配合物進(jìn)行。手性甲硅烷基化合物可用于合成和/或按照一種本身已知的方式轉(zhuǎn)化成構(gòu)成用于制備手性中間體或活性物質(zhì)的有價(jià)值單元的其它手性有機(jī)化合物。這種反應(yīng)的例子是水解形成醇。
本發(fā)明金屬配合物也可用作催化劑用于不對稱的烯丙基取代反應(yīng)(碳親核試劑在烯丙基化合物上的加成)。這種烯丙基化例如描述于A.Pfaltz和M.Lautens的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Commprehensive Asymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，833至884頁。適用于烯丙基化合物的前體是例如1，3-二苯基-3-乙酰氧基-1-丙烯或3-乙酰氧基-1-環(huán)己烯。鈀的金屬配合物優(yōu)選用于該反應(yīng)。手性烯丙基化合物可在合成中用于制備手性中間體或活性物質(zhì)。
本發(fā)明金屬配合物也可用作催化劑用于不對稱胺化(胺在烯丙基化合物上的加成)或醚化(醇或酚類在烯丙基化合物上的加成)。這種胺化和醚化例如描述于A.Pfaltz和M.Lautens的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAsymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，833至884頁。合適的胺除氨之外還包括伯胺和仲胺。合適的醇是酚類和脂族醇。鈀的金屬配合物優(yōu)選用于烯丙基化合物的胺化或醚化。手性胺和醚可在合成中用于制備手性中間體或活性物質(zhì)。
本發(fā)明金屬配合物也可用作催化劑用于不對稱異構(gòu)化，參見M.Belier等人的Traition Metals for Organic Synthesis卷1，Wiley-VCH，Weinheim 1998，147-156頁。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明金屬配合物作為均相催化劑通過氫，硼氫化物或硅烷在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子多鍵上的不對稱加成，或碳親核試劑或胺在烯丙基化合物上的不對稱加成而制備手性有機(jī)化合物的用途。
本發(fā)明的另一方面是一種通過氫，硼氫化物或硅烷在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子多鍵上的不對稱加成，或碳親核試劑，醇或胺在烯丙基化合物上在催化劑存在下的不對稱加成而制備手性有機(jī)化合物的方法，其特征在于加成反應(yīng)在催化量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的金屬配合物的存在下進(jìn)行。
所要?dú)浠膬?yōu)選的前手性不飽和化合物可在開鏈或環(huán)狀有機(jī)化合物中包含一個或多個相同的或不同的C＝C，C＝N和/或C＝O基團(tuán)，其中C＝C，C＝N和/或CO基團(tuán)能夠成為環(huán)體系的一部分或構(gòu)成環(huán)外基團(tuán)。前手性不飽和化合物可以是烯烴，環(huán)烯烴，雜烯烴以及開鏈或環(huán)狀酮，酮亞胺和酮腙。它們可例如對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式XVI，R15R16C＝D(XVI)，其中R15和R16的選擇應(yīng)使該化合物是前手性的，并相互獨(dú)立地為開鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)或包含選自O(shè)，S和N的雜原子的雜烴基團(tuán)，其含有1至30，優(yōu)選1至20個碳原子；D是O或式CR17R18或NR19的基團(tuán)；R17和R15相互獨(dú)立地如R15和R16的定義，R19是氫，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，C3-C12-環(huán)烷基，C3-C12-環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C3-C11-雜環(huán)烷基，C3-C11-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基，C5-C13-雜芳基，C7-C16-芳烷基或C6-C14-雜芳烷基，
R15和R16與它們所鍵接的碳原子一起形成具有3至12個環(huán)原子的烴環(huán)或雜烴環(huán)；R15和R17與它們所鍵接的C＝C基團(tuán)一起形成具有3至12個環(huán)原子的烴環(huán)或雜烴環(huán)；R15和R19與它們所鍵接的C＝N基團(tuán)一起形成具有3至12個環(huán)原子的烴環(huán)或雜烴環(huán)；雜環(huán)環(huán)中的所述雜原子選自O(shè)，S和N；R15，R16，R17，R18和R19是未取代的或被C1-C5-烷基，C1-C6-烷氧基，環(huán)己基，C6-C10-芳基，C7-C12-芳烷基，C1-C4-烷基-C6-C10-芳基，C1-C4-烷氧基-C6-C10-芳基，C1-C4-烷基-C7-C12-芳烷基，C1-C4-烷氧基-C7-C12-芳烷基，-OH，＝O，-NR21R122，-CO-OR20或-CO-NR21R22取代，其中R20是H，堿金屬，C1-C6-烷基，環(huán)己基，苯基或芐基且R21和R22相互獨(dú)立地為氫，C1-C6-烷基，環(huán)己基，苯基或芐基，或R21和R22一起是四亞甲基，五亞甲基或3-氧雜亞戊基。
以上已經(jīng)提及取代基的例子和優(yōu)選。
R15和R16可以是例如C1-C20-烷基和優(yōu)選C1-C12-烷基，C1-C20-雜烷基和優(yōu)選具有選自O(shè)，S和N的雜原子的C1-C12-雜烷基，C3-C12-環(huán)烷基和優(yōu)選C4-C8-環(huán)烷基，C-鍵接的C3-C11-雜環(huán)烷基和優(yōu)選包含選自O(shè)，S和N的雜原子的C4-C8-雜環(huán)烷基，C3-C12-環(huán)烷基-C1-C6-烷基和優(yōu)選C4-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C3-C11-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基和優(yōu)選包含選自O(shè)，S和N的雜原子的C4-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基和優(yōu)選C6-C10-芳基，C5-C13-雜芳基和優(yōu)選包含選自O(shè)，S和N的雜原子的C5-C9-雜芳基，C7-C15-芳烷基和優(yōu)選C7-C11-芳烷基，C6-C12-雜芳烷基和優(yōu)選包含選自O(shè)，S和N的雜原子的C6-C10-雜芳烷基。
如果R15和R16、R15和R17或R15和R19與它們所鍵接的基團(tuán)一起形成烴環(huán)或雜烴環(huán)，則所述環(huán)優(yōu)選包含4至8個環(huán)原子。雜烴環(huán)可包含例如1至3，優(yōu)選一個或兩個雜原子。
R19優(yōu)選為氫，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C4-C8-環(huán)烷基，C4-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C4-C10-雜環(huán)烷基，C4-C10雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基，C5-C9-雜芳基，C7-C12-芳烷基和C5-C13-雜芳烷基。
不飽和有機(jī)化合物的一些例子是苯乙酮，4-甲氧基-苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，4-硝基苯乙酮，2-氯苯乙酮，相應(yīng)的未取代的或N-取代的苯乙酮芐基亞胺，未取代的或取代的苯并環(huán)己酮或苯并環(huán)戊酮和相應(yīng)的亞胺，來自未取代的或取代的四氫喹啉，四氫吡啶和二氫吡咯的亞胺，和不飽和羧酸，羧酸酯，甲酰胺和羧酸鹽，例如α-和，如果合適，β-取代的丙烯酸或巴豆酸。優(yōu)選的羧酸是下式羧酸R23-CH＝C(R24)-C(O)OH以及其鹽、酯和酰胺，其中R23是C1-C6-烷基，未取代的C3-C8-環(huán)烷基或被1至4個C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代的C3-C8-環(huán)烷基或未取代的C6-C10-芳基或被1至4個C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基團(tuán)取代的C6-C10-芳基，優(yōu)選苯基，且R24是直鏈或支鏈C1-C6-烷基(例如異丙基)，未取代的環(huán)戊基，環(huán)己基或苯基或如上定義取代的環(huán)戊基，環(huán)己基或苯基或受保護(hù)的氨基(例如乙?；被?。
其它的適用于氫化的底物是例如前手性烯丙基醇和β-烯酰胺。特別適合使用釕配合物氫化的底物是例如前手性α-和β-酮基羧酸鹽、酯和酰胺，1，3-二酮和前手性酮，α-和β-烷氧基酮和α-和β-羥基酮，α-和β-鹵代酮和α-和β-氨基酮。
本發(fā)明方法可在低溫或高溫，例如-20至150攝氏度的溫度，優(yōu)選-10至100攝氏度，和尤其優(yōu)選10至80攝氏度下進(jìn)行。在相對低的溫度下的光學(xué)產(chǎn)率一般優(yōu)于在較高的溫度下。
本發(fā)明方法可在大氣壓或在超大氣壓下進(jìn)行。壓力可以是例如105至2×107Pa(帕斯卡)。氫化優(yōu)選在超大氣壓下進(jìn)行。
催化劑的用量優(yōu)選為0.00001至10mol％，尤其優(yōu)選0.0001至10mol％，和非常尤其優(yōu)選0.001至5mol％，基于所要?dú)浠幕衔镉?jì)。
催化劑的制備以及氫化和加成反應(yīng)可無需溶劑或在惰性溶劑的存在下進(jìn)行，其中可以使用一種溶劑或多種溶劑的混合物。合適的溶劑已在以上提及。
反應(yīng)可在助催化劑，例如季銨鹵化物(四丁基碘化銨)的存在下和/或在質(zhì)子酸，例如無機(jī)酸的存在下進(jìn)行(參見例如，US-A-5,371,256，US-A-5,446,844和US-A-5,583,241和EP-A-0 691 949)。助催化劑特別適用于氫化。
用作催化劑的金屬配合物可作為單獨(dú)制備的獨(dú)立化合物加入，或也可在反應(yīng)之前現(xiàn)場形成并隨后與所要?dú)浠牡孜锘旌??？捎欣卦谑褂锚?dú)立的金屬配合物的反應(yīng)中加入其它的配體或在現(xiàn)場制備中使用過量配體。所述過量可以是例如1至10mol，優(yōu)選1至5mol，基于用于制備的金屬化合物計(jì)。在現(xiàn)場制備催化劑的情況下，也可使用二膦配體的鹽，例如鹵化物或四氟硼酸鹽。
本發(fā)明方法一般這樣進(jìn)行即首先放置催化劑并隨后加入底物，必要時(shí)加入反應(yīng)助劑和所要加成的化合物，并隨后開始反應(yīng)。所要加成的氣態(tài)化合物例如氫或氨優(yōu)選在壓力下注射。該方法可連續(xù)或間歇地在各種類型的反應(yīng)器中進(jìn)行。
可以是根據(jù)本發(fā)明制備的手性有機(jī)化合物是活性物質(zhì)或用于制備這些物質(zhì)的中間體，尤其是在制備藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的領(lǐng)域中。因此，例如o，o-二烷基芳基酮胺衍生物，尤其是帶有烷基和/或烷氧基烷基基團(tuán)的那些用作殺真菌劑，尤其是用作除草劑。所述衍生物可以是如氯乙酸的胺鹽，酸酰胺，叔胺和銨鹽(參見，例如，EP-A-0 077 755和EP-A-0115 470)。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明。
A)制備中間體實(shí)施例A1制備具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 a)制備2，2′-二羥基-3，3′-二氨基聯(lián)苯(2) 將10g硝氯酚(1)溶解在100ml四氫呋喃(THF)和17.6g三乙基胺中。在加入4g碳上鈀(5％)和在40小時(shí)之后加入另外的4g之后，氫化在總共約88小時(shí)內(nèi)進(jìn)行至飽和。將溶液濾過Hyflo并立即進(jìn)行進(jìn)一步處理而不蒸發(fā)。(2)的設(shè)想產(chǎn)率100％。Rf0.11(CH2Cl2/Methanol/NH4OH25％(60∶10∶1).1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)6,68(2H，m)，6,48(4H，m)，b)制備化合物(3) 將已包含足夠三乙基胺的來自氫化的包含(2)的過濾溶液在冰中冷卻并迅速滴加5.67g三光氣在10ml THF中的溶液。該混合物首先在0攝氏度下攪拌30分鐘和隨后在室溫下(RT)下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物用水沉淀，用4N HCl酸化并隨后過濾掉。將干燥晶體與甲醇進(jìn)行蒸煮和吸濾。這樣得到4.9g化合物(3)的棕色晶體(理論的64％)，熔點(diǎn)＞270℃；Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 25％(60∶10∶1).1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)11,85(2H，s)，7,35(2H，d)，7,29(2H，t)，7,15(2H，d).
c)制備化合物(4) 將35g氨基甲酸酯(3)溶解在700ml二甲基甲酰胺(DMF)中并將32.2g叔丁酸鉀在15-20攝氏度(冰浴)下分批加入。在RT下攪拌1小時(shí)之后，將17.9ml甲基碘在8攝氏度下加入。這導(dǎo)致溫度升至12攝氏度?；旌衔镌赗T下攪拌2天，隨后再次加入各0.1當(dāng)量的堿和甲基碘。在RT下攪拌1小時(shí)并隨后短時(shí)加熱至50攝氏度之后，蒸發(fā)懸浮液。將殘余物與約500ml水?dāng)嚢璨⑦M(jìn)行吸濾。這樣得到37.07g細(xì)棕色粉末形式的化合物(4)(理論的96％)。
熔點(diǎn)＞270攝氏度；Rf0.60(甲苯/乙酸乙酯/CH2Cl2/甲酸(24∶40∶40∶4))。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,59(2H，d)，7,40(2H，t)7,0(2H，d)，3,45(6H，s).
d)制備化合物(5) 將37g甲基化氨基甲酸酯(4)在200攝氏度下溶解在260ml硝基苯中。在加入250mg鐵粉之后，將14ml溴溶解在少許硝基苯中，在150-180攝氏度下在25分鐘內(nèi)滴加并將該混合物在160攝氏度-100攝氏度下攪拌2小時(shí)。隨后加入另外5ml溴并將混合物在80攝氏度下攪拌另外1小時(shí)。在冷卻至RT以使產(chǎn)物開始沉淀之后，粗品通過加入300ml石油醚和300ml二乙醚和隨后過濾而被基本上定量地分離。將粗品與150ml乙腈短時(shí)加熱并隨后在RT下吸濾。在高真空/80攝氏度下干燥后，得到37.1g(65％理論)棕色細(xì)晶體形式的異構(gòu)純產(chǎn)物(5)。
熔點(diǎn)＞2700 C；Rf 0.65(甲苯/乙酸乙酯/CH2Cl2/甲酸(24∶40∶40∶4))。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,56(2H，d)，6,95(2H，d)，3,43(6H，s).
e)制備化合物(7) 將38g二溴氨基甲酸酯(5)與400mg 2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)一起在95攝氏度下溶解在590ml二甲基亞砜(DMSO)中并將該混合物在該溫度下與200ml 2N氫氧化鈉水溶液一起在氬/無光情況下攪拌15-30分鐘(HPLC監(jiān)控)。將如此得到的氨基苯酚中間體(6)立即進(jìn)一步處理首先冷卻并在內(nèi)溫為7攝氏度下與144ml二溴乙烷混合。在10分鐘之后，去除冰浴并將混合物在RT下攪拌另外21小時(shí)。使其隨后在95攝氏度下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并隨后兩次用CH2Cl2提取和兩次用水洗滌。將有機(jī)相在MgSO4上干燥和蒸發(fā)至無水。56g粗品在500g硅膠(40-63μm)上使用CH2Cl2/石油醚(4∶1)進(jìn)行分離。將該物質(zhì)隨后吸收在60g硅膠(CH2Cl2)上。將合并的純級分(22.5g)與冷卻甲醇一起蒸煮、吸濾并在50攝氏度下在高真空下干燥3天。這樣得到20.9g化合物(7)的純的白色晶體(理論的55％)。
熔點(diǎn)211-213攝氏度；Rf 0.39[CH2Cl2/石油醚(30-504∶1)]。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,12(2H，d)，6,58(2H，d)，4,23(4H，t)，3,38-3,28(4H，m)，2,95(6H，m).
f)制備化合物(R) 將10ml正丁基Li(在己烷中的1.6摩爾濃度溶液)在0-5攝氏度下在攪拌的同時(shí)慢慢滴加至3g二溴化合物(7)和1.8ml四甲基亞乙基二胺(TMEDA)在50ml甲苯中的混合物中?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?0分鐘?；旌衔镫S后冷卻至-60攝氏度并將4.2ml氯二苯基膦在10分鐘內(nèi)在攪拌的同時(shí)滴入。在-60攝氏度下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物在冷卻浴中在攪拌的同時(shí)慢慢暖至室溫。將所得懸浮液與二氯甲烷混合和過濾。將溶液用飽和NaHCO3水溶液和二氯甲烷提取，有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除。攪拌下加入乙酸乙酯直至產(chǎn)物沉淀。過濾產(chǎn)物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶1)洗滌并在高真空下干燥。產(chǎn)物(8)作為白色粉末而得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,28-6,95(20H，m)；6,55(4H，mc)；3,73-3,64(2H，2J＝10.5，m)；3,50(2H，ddd，3J＝7,5，3,5)；3,16(2H，ddd，2J＝10,5，3J＝7,5，3,5)；2,81-2,78(2H，m)；2,78(6H，s).
31P-NMR(121.5MHz，CDCl3)-14.9
q)制備式(9)的化合物，Ph是苯基 將0.6ml過氧化氫(在水中，30％)在0-5攝氏度下慢慢滴加至1.8g二膦(8)在25ml THF中的混合物中。反應(yīng)是放熱的。在加入之后，將反應(yīng)混合物在0-5攝氏度下攪拌另外10分鐘，并隨后慢慢暖至室溫。在溶劑已在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)之后，產(chǎn)物(9)作為淺色固體泡沫而得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,65-7,55(4H，m)；7,45-7,21(12H，m)；7,21-7,09(4H，m)；6,55(2H，dpd，3J＝15,0，7,5)；6,35(2H，dpd，3J＝7,5，4J＝3,5)；3,60(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；3,41(2H，ddd，2J＝11,25，3J＝7,5，3,5)；3,13(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；2,85(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；2,77(6H，s)31P-NMR(121,5MHz，CDCl3)+30,93.
h)分離化合物(9)的對映異構(gòu)體 消旋體的拆分通過制備柱色譜(HPLC)而進(jìn)行；柱Chiracell OD250×50mm，顆粒尺寸＝10mm。己烷/異丙醇(55∶45)用作洗脫劑。
實(shí)施例A2制備
a)制備 將20g化合物3在150ml DMF中的溶液與22.6g碳酸鉀攪拌15分鐘。隨后加入64ml二溴乙烷并將反應(yīng)混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用水蒸煮，干燥和通過再次與乙腈蒸煮而純化。這樣得到紫棕色細(xì)粉末形式的13。
1H NMR(CDCl3)7,60(dd，2H)，7,32(t，2H)，7,10(dd，2H)，4,30(t，4H)，3,71(t，4H).
b)制備 將9.9g 13懸浮在90ml二氯甲烷中并與115mg鐵粉和2.6ml溴混合。在攪拌3天之后，加入另外0.5ml溴并攪拌另外5天并隨后處理反應(yīng)混合物。將液相從焦油狀殘余物中倒出并用水和NaHSO3溶液洗滌。將它隨后用二氯甲烷再次提取。有機(jī)相與活性炭和硅膠攪拌，過濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至無水。在乙酸乙酯中蒸煮，得到淺粉色晶體形式的14。
1H NMR(CDCl3)7,57(d，2H)，7,13(d，2H)，4,26(dt，4H)，3,70(t，4H).
c)制備 將846ml氫氧化鈉水溶液(25％)在10分鐘內(nèi)加入513g 14和1g2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)在31甲醇和31THF中的懸浮液中。這導(dǎo)致溫度升至45攝氏度，將混合物進(jìn)一步加熱到回流并在該溫度下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上部分蒸發(fā)，與1.71水混合，吸濾并用水和少許甲醇洗滌。這樣得到棕色粉末形式的15。
1H NMR(DMSO-d6)6,91(d，2H)，6,50(d，2H)，5,92(s，2H)，4,00(m，4H)，3,25(q，4H).
d)制備 Z是芐氧基羰基將37.44g化合物15和36.1ml Hünig堿在300ml二氯甲烷中攪拌。在冷卻(0-5攝氏度)的同時(shí)，滴加51.75g(S)-Z-脯氨酸酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液。將混合物攪拌過夜并將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液和1N HCl洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，與活性炭和少許硅膠攪拌，吸濾和在旋轉(zhuǎn)上蒸發(fā)器。這樣得到78g淺棕色泡沫材料形式的16。Rf＝0.33(CH2Cl2/丙酮9∶1)。
e)制備
非對映體(17)和(18)將130ml HBr/冰乙酸33％加入76.8g化合物16在250ml冰乙酸中的溶液中。一旦混合物停止發(fā)泡(15分鐘)，將它在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，隨后與甲苯共蒸發(fā)和最后與乙腈在80攝氏度下攪拌20分鐘。在RT下，將凝固物質(zhì)充分壓碎并吸濾掉。這樣得到基本上沒有芐基溴的化合物17/18的二氫溴化物。胺通過用Na2CO3水溶液在CH2Cl2/MeOH 9∶1的存在下提取而變得游離。通過在1.1kg硅膠40-63μm(洗脫劑CH2Cl2/甲醇/NEt3100∶10∶3)上的柱色譜處理，得到基本上定量產(chǎn)率的兩種純非對映體17和18。
1H NMR18(DMSO-d6)7,90(s，2H)，7,20(d，2H)，4,23(q，4H)，4,06(m，4H)，3,73(m，2H)，2,95(m，2H)，2,72(m，2H)，1,98(m，2H)，1,82(m，2H)，1,6g(m，4H).
Rf17＝0,35；Rf18＝0,20(CH2Cl2/甲醇/NH4OH 25％＝80∶10∶1)f)制備 將17.1ml氫氧化鈉水溶液(50％)加入20.0g化合物18在200ml甲醇和20ml THF中的溶液中并將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。這導(dǎo)致產(chǎn)物結(jié)晶。將它吸濾掉和用甲醇洗滌。所需產(chǎn)物19以粉色結(jié)晶針形式而得到。
Rf＝0.45(CH2Cl2/異丙醇20∶1)。
e)制備
將4ml含水鹽酸37％和7.5ml福爾馬林36％在攪拌的同時(shí)加入10.53g化合物19在130ml甲醇和25ml THF中的懸浮液中。在冷卻(0-5攝氏度)的同時(shí)，每次少許地加入3.4g氰基硼氫化鈉并將混合物隨后在RT下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。將它隨后兩次用二氯甲烷在水的存在下提取。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至無水。在藍(lán)色凝膠上在70攝氏度下在高真空下干燥，得到白色泡沫材料形式的20。
1H NMR(CDCl37,13(d，2H)，6,57(d，2H)，4,23(t，4H)，3,28(m，4H)，2,90(s，6H).
實(shí)施例A3制備 將0.5g化合物15與442μl Hünig堿和307μl芐基溴在10ml DMF中在60攝氏度下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水/二乙醚提取，將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。粗品在14g硅膠40-63μm(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶1)上色譜處理。用甲醇蒸煮得到棕色泡沫材料形式的20。
1H NMR(CDCl3)7,30(m，10H)，7,08(d，2H)，6,60(d，2H)，4,46(s，4H)，4,23(t，4H)，3,37(m，4H).
實(shí)施例A4制備 a)制備 將6g(19.4mmol)化合物22的溶液利用1巴氫在1.35g Raney鎳(用乙醇潤濕)的存在下在室溫下在劇烈攪拌的同時(shí)進(jìn)行氫化。在1.5小時(shí)之后，氫化停止(不再有任何氫吸收)。將催化劑過濾掉并將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾掉。這樣得到定量產(chǎn)率的棕色結(jié)晶產(chǎn)物。氫化溶液也可無需處理而用于下一步驟。
1H-NMR(DMSO)6,64(d)，6,35(d).
b)制備 在15分鐘內(nèi)在攪拌的同時(shí)在氬下，首先將20.2g(0.2mol)三乙基胺和隨后在0-5攝氏度下將10.4g(35mmol)三光氣的溶液滴加至14.2g(50mmol)化合物23在300ml THF中的溶液中。在攪拌另外30分鐘之后，將反應(yīng)混合物與300ml水混合并將THF隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾掉。將所得深色懸浮液過濾，用水洗滌和在60攝氏度下在減壓下在干燥爐中干燥。將干的棕色粗品與100ml乙腈混合和在室溫下攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物過濾掉，用乙腈洗滌和干燥。這樣得到14.5g棕色產(chǎn)物(產(chǎn)率86％)。
1H-NMR(DMSO)12,1(s，breit，2H)，7,43(d，2H)，7,25(d，2H).
c)制備 將35.7g(190mmol)1，2-二溴乙烷和10.8g(78mmol)碳酸鉀(粉末)加入在65ml DMF中的6.5g(19.4mmol)化合物24中并將混合物I在室溫下攪拌48小時(shí)。DMF隨后在10mbar下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾掉。將殘余物用水?dāng)嚢?，過濾，用水洗滌和在干燥爐中在40攝氏度下在減壓下干燥3小時(shí)。這樣得到紫棕色粗品，將它在50ml乙腈中攪拌30分鐘。將所得的明顯較淺色的細(xì)懸浮液過濾，用乙腈洗滌并將產(chǎn)物最后在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥。這樣得到7.3g產(chǎn)物(產(chǎn)率69％)。
1H-NMR(DMSO)7,77(d，2H)，7,52(d，2H)，4,33(t，4H)，3,88(t，4H).
e)制備 將2.55g(4.6mmol)化合物25和1.05g(18.5mmol)甲醇鈉(95％)在50ml甲醇中的混合物在攪拌的同時(shí)加熱回流1.5小時(shí)。所得深色溶液隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至無水。將殘余物在100ml二氯甲烷和20ml水中振蕩。有機(jī)相兩次用水洗滌并將水相用二氯甲烷提取一次。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)并在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥。這樣得到2.07g紫色泡沫材料(產(chǎn)率99％)。
1H-NMR(DMSO)7,85(s，breit，2H).6,84(d，2H).4,10(t，4H)3,82(t，4H)，3,78(s，6H).
f)制備 在室溫下將20mg鐵粉和隨后2.86g(17.9mmol)溴加入3.25g(7.16mmol)化合物26在75ml二氯甲烷中的溶液中。在1小時(shí)之后，加入另外0.3g溴并攪拌另外1小時(shí)。將反應(yīng)溶液從深色鐵鹽殘余物中傾析掉，用二氯甲烷稀釋和三次用水洗滌。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。這樣得到3.77g黃色結(jié)晶材料(產(chǎn)率86％)。必要時(shí)，該粗品可進(jìn)一步通過在100ml二氯甲烷/50ml乙酸乙酯中蒸煮，在600mbar下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾掉二氯甲烷，過濾掉已沉淀的固體產(chǎn)物并用乙酸乙酯洗滌而純化。
1H-NMR(CDCl3)8,15(s，breit，2H)，4,08(t，4H)，3,81(t，4H)，3,78(s，6H)，g)制備
將3.05g(5mmol)化合物27,50ml甲醇和50ml THF的混合物與20ml氫氧化鈉水溶液(15％)在氬下混合并將混合物加熱回流2.5小時(shí)。甲醇和THF隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被蒸餾掉。將留下的淺色懸浮液過濾，用水洗滌和在50攝氏度下在減壓下在干燥爐中干燥。這樣得到2.36g結(jié)晶產(chǎn)物(產(chǎn)率95％)。
1H-NMR(DMSO)6,79(s，2H)，6,28(s，2H)，4,11-3,91(m，4H)，3,26(m，4H)，h)制備 在攪拌下將1.52ml(20mmol)甲醛溶液(36％)，0.215ml(10mmol)濃鹽酸(37％)和725mg(11mmol)氰基硼氫化物每次少許地加入1.98g(4mmol)在50ml甲醇和5ml THF中的化合物28中并將混合物攪拌過夜。甲醇和THF在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被蒸餾掉，懸浮液用水稀釋，和與碳酸氫鈉溶液混合和攪拌，過濾并用水洗滌。在40-50攝氏度下在干燥爐中干燥，得到2.05g無色結(jié)晶產(chǎn)物(產(chǎn)率98％)。
1H-NMR(CDCl3)6,72(s，2H)，4,13(t，4H)，3,33-3,13(m，4H)，2,85(s，6H).
B)制備二膦配體實(shí)施例B1制備二膦配體(29)，Ph是苯基 將200mg二氧化膦(10)，5ml甲苯，1.6ml三氯硅烷和0.43ml三乙基胺放入鋼高壓釜中，將高壓釜密閉并將反應(yīng)混合物在110攝氏度下攪拌12小時(shí)。在冷卻至RT之后，加入少許冰并將混合物用飽和NaHCO3水溶液和二氯甲烷提取。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并將溶劑隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除。產(chǎn)物(12)通過閃蒸色譜(硅膠Merck60；洗脫劑包含2％三乙基胺的甲苯)而純化并以白色粉末形式得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,28-6,95(20H，m)；6,55(4H，me)；3,73-3,64(2H，2J＝10,5，m)；3,50(2H，ddd，3J＝7,5，3,5)；3,16(2H，ddd，2J＝10,5，3J＝7,5，3,5)；2,81-2,78(2H，m)；2,78(6H，s).
31P-NMR(121,5MHz，CDCl3)-14,9.
實(shí)施例B2制備二膦配體30 將10.23g化合物12在140ml干THF和7.9ml干六甲基磷酰胺(HMPA)中的溶液與2g分子篩4A在氬下攪拌1小時(shí)。隨后在-76至-64攝氏度下滴加60ml叔丁基鋰(在戊烷中的1.5M)并將混合物在-75攝氏度下攪拌12分鐘。隨后在1.5分鐘內(nèi)滴加8.1ml二苯基氯膦在25ml THF中的溶液，導(dǎo)致溫度升至-43攝氏度。將混合物暖至RT并將反應(yīng)混合物隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，兩次在水和二氯甲烷之間提取，將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。粗品在閉光的情況下在250g硅膠40-63μm(用30g AloxIV覆蓋)上色譜處理，洗脫劑包含1％NEt3和少許BHT的甲苯/MTB98∶2。將純級分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。所有的殘余消旋體可通過溶解在20ml乙酸乙酯/二乙基醚中和用消旋體接種而結(jié)晶，因?yàn)楣鈱W(xué)純產(chǎn)物明顯比外消旋體更容易溶解在該溶劑混合物中。產(chǎn)物隨后再用熱的異丙醇蒸煮。在冷卻之后，將它壓碎。將如此得到的粉末過濾和在70攝氏度下在高真空中干燥。這樣得到在空氣中穩(wěn)定的黃色粉末形式的產(chǎn)物30。
1H NMR(CDCl3)7,0-7,4(m，20H)，6,60(t，4H)，3,75(m，2H)，3,26(m，4H)，2,82(m，2H)，2,80(s，6H).
31P(CDCl3)-15,3(s).
實(shí)施例B3制備二膦配體31 使用二-3，5-二甲苯基氯膦替代二苯基氯膦重復(fù)實(shí)施例B2的步驟。這樣得到熔點(diǎn)為143-150攝氏度的黃色粉末形式的二膦31。
1H NMR(C6D6)7,47(d，4H)，7,36(d，4H)，7,24(dd，2H)，6,88(d，4H)，6,56(d，2H)，3,73(m，2H)，3,46(m，2H)，2,72(m，2H)，2,40(m，2H)，2,31(s，6H)，2,20(s，24H).
31P(C6D6)-14.5(s).
實(shí)施例B4制備二膦配體32 使用二環(huán)己基氯膦替代二苯基氯膦重復(fù)實(shí)施例B2的步驟。這樣得到米色粉末形式的化合物32。
Rf＝0.63(CH2Cl2/甲醇/NH4OH 25％100∶10∶1)。
ESI-MSM+H 689。
實(shí)施例B5制備二膦配體33 使用化合物21和二苯基氯膦重復(fù)實(shí)施例B2的步驟，得到化合物33。
實(shí)施例B6制備二膦配體34 使用化合物20和二苯基氯膦重復(fù)實(shí)施例B2的方法。
1H NMR(CDCl3)7,0-7,4(m，30H)，6,50-6,70(m，4H)，4,40(q，4H)，3,75(m，2H)，3,26(m，4H)，2,88(m，2H).31P(CDCl3)-15,1(s).ESI-MSM+H 817.
C)制備金屬配合物實(shí)施例C1制備釕配合物將1.47mg(0.0015mmol)(RuI2(對枯烯)]2和2.14mg(0.0032mmol)來自實(shí)施例B1的二膦配體(29)引入填充有氬氣氛的Schlenk容器中。隨后加入5ml乙醇(脫氣)并將溶液在室溫下攪拌10分鐘。該溶液直接用于氫化。
實(shí)施例C2制備釕配合物將6.3mg(0.0063mmol)[RuI2(對枯烯)]2和8.8mg(0.0133mmol)來自實(shí)施例B1的二膦配體(29)引入填充有氬氣氛的Schlenk容器中。隨后加入5ml乙醇(脫氣)并將溶液在室溫下攪拌10分鐘。該溶液直接用于氫化。
實(shí)施例C3制備釕配合物將11.4mg(0.0115mmol)[RuI2(對枯烯)]2和15.9mg(0.024mmol)來自實(shí)施例B1的二膦配體(29)引入填充有氬氣氛的Schlenk容器中。隨后加入20ml乙醇(脫氣)并將溶液在室溫下攪拌10分鐘。該溶液直接用于氫化。
實(shí)施例C4制備水溶性銠配合物
將11.6mg(0.0175mmol)配體(29)和6.9mg(0.017mmol)[Rh(COD)2]BF4在氬下放在配有磁力攪拌器的Schlenk容器中并溶解在0.9ml脫氣甲醇中。在攪拌10分鐘之后，甲醇在減壓下在室溫下被去除。將2ml脫氣水加入留下的紅色固體Rh配合物中并強(qiáng)烈攪拌。該配合物不溶解且水保持無色。在攪拌的同時(shí)，隨后慢慢加入甲烷磺酸。這導(dǎo)致配合物開始溶解。加入320微升甲烷磺酸后，得到一種可用以在水溶液中進(jìn)行氫化的透明橙色溶液。
D)應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例D13-酮基丁酸乙酯的氫化 將30g乙酰乙酸乙酯，5ml脫氣乙醇和0.9ml 1N HCl按序引入填充有氬的Schlenk容器中。該溶液和來自實(shí)施例Cl的催化劑溶液隨后利用鋼毛細(xì)管按序轉(zhuǎn)移至填充有氬的50ml鋼高壓釜中。比率s/c(底物/催化劑)是75 000。關(guān)閉高壓釜并使用4個沖洗周期(使用20巴氫加壓)設(shè)定壓力50巴。高壓釜隨后被加熱至80攝氏度，和在30分鐘之后將反應(yīng)壓力設(shè)定為80巴。將高壓釜攪拌19小時(shí)。隨后切斷加熱并將高壓釜冷卻至室溫。在減壓之后，分離微紅色的反應(yīng)溶液。轉(zhuǎn)化率＞98％(利用GC和1H-NMR確定)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為97.1％ee的(R)-3-羥基丁酸乙酯(在與三氟乙酸酐反應(yīng)之后利用GC測定；柱Lipodex E，50m)。
實(shí)施例D2苯甲?；宜嵋阴サ臍浠?將0.498g(2.53mmol)苯甲?；宜嵋阴?，5ml脫氣乙醇和60μl1N HCl按序引入填充有氬的Schlenk容器中。將該溶液和來自實(shí)施例C2的催化劑溶液隨后利用鋼毛細(xì)管按序轉(zhuǎn)移至填充有氬的50ml鋼高壓釜。比率s/c(底物/催化劑)是200。關(guān)閉高壓釜并使用4個沖洗周期(用20巴氫加壓)。設(shè)定壓力50巴。高壓釜隨后被加熱至80攝氏度，和在30分鐘之后將反應(yīng)壓力設(shè)定為80巴。將高壓釜攪拌21小時(shí)。隨后切斷加熱并將高壓釜冷卻至室溫。在減壓之后，分離出微紅色的反應(yīng)溶液。轉(zhuǎn)化率＞98％(利用GC和1H-NMR確定)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后定量得到對映異構(gòu)體純度為98％ee的(S)-3-羥基苯基丙酸乙酯(利用HPLC確定；柱Chiralcel OD-H，250mm，己烷/i-丙醇93∶7，流速0.8ml/min)。
對比例使用7.73mg(0.0133mmol)(R)-MeObiphep替代配體(29)，重復(fù)實(shí)施例D2的步驟。轉(zhuǎn)化率＞98％。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為92％ee的(S)-3-羥基苯基丙酸乙酯。
實(shí)施例D3乙?；臍浠?將0.253g(2.53mmol)乙酰基丙酮，5ml脫氣乙醇和60μl 1N HCl按序引入填充有氬的Schlenk容器中。將該溶液和來自實(shí)施例C2的催化劑溶液隨后利用鋼毛細(xì)管按序轉(zhuǎn)移至填充有氬的50ml鋼高壓釜。比率s/c(底物/催化劑)是200。關(guān)閉高壓釜并使用4個沖洗周期(用20巴氫加壓)設(shè)定壓力50巴。高壓釜隨后被加熱至80攝氏度，和在30分鐘之后將反應(yīng)壓力設(shè)定為80巴。將高壓釜攪拌16小時(shí)。隨后切斷加熱并將高壓釜冷卻至室溫。在減壓之后，分離出微紅色的反應(yīng)溶液。轉(zhuǎn)化率＞98％(利用GC和1H-NMR確定)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為99％ ee的(2R，4R)-戊烷-2，4-二醇(消旋∶內(nèi)消旋的比率；98∶2；在與三氟乙酸酐反應(yīng)之后利用GC確定；柱Lipodex E，50m)。
實(shí)施例D4苯甲?；宜嵋阴サ臍浠褂?0.3mg(0.0133mmol)來自實(shí)施例B3的二膦(31)替代配體(29)，重復(fù)實(shí)施例D2的步驟。使用底物溶液而不加入HCl。轉(zhuǎn)化是完全的(利用GC和1H-NMR確定)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為98.2％ee的(S)-3-羥基苯基丙酸乙酯。
實(shí)施例D5環(huán)己基-3-酮基丙酸乙基酯的氫化 使用10.3mg(0.0133mmol)來自實(shí)施例B3的二膦(31)替代配體(29)，重復(fù)實(shí)施例D2的步驟。底物溶液由0.502mg(2.53mmol)環(huán)己基-3-酮基丙酸乙酯，60ml 1N HCl和5ml乙醇組成。轉(zhuǎn)化是完全的(利用GC和1H-NMR確定)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為96.4％ee的(S)-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸乙酯。
實(shí)施例D6乙?；臍浠褂?0.3mg(0.0133mmol)來自實(shí)施例B3的二膦(31)替代配體(29)，重復(fù)實(shí)施例D3的步驟。轉(zhuǎn)化率＞98％(利用GC和1H-NMR確定d)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，定量得到對映異構(gòu)體純度為99.4％ee(消旋∶內(nèi)消旋的比率；98.5∶1.5)的(2R，4R)-戊烷-2，4-二醇。
權(quán)利要求
1.式Ia或Ib的化合物， 其中X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基；R1和R2相互獨(dú)立地為氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1和R2一起是C4-C8-亞烷基，3-氧雜-1，5-亞戊基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-或-(CH2)2-N(C1-C4烷基)-(CH2)2-，R3是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1定義如上且R2和R3一起是C2-C8-烷叉基，C4-C6-環(huán)烷叉基，C1-C4-亞烷基，C2-C8-烷-1，2-鏈烯基，-C(O)-或下式基團(tuán) 或R1R2N和R3O一起是下式基團(tuán) 或R1、R3或R1和R3一起是保護(hù)基團(tuán)且R2定義如上，R4和R7相互獨(dú)立地為氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F(xiàn)，Cl或三氟甲基，R5是氫，R4或R3O-基團(tuán)，其中兩個環(huán)中的R3O-基團(tuán)可相同或不同，R6是氫，R7或R1R2N-基團(tuán)，其中兩個環(huán)中的R1R2N-基團(tuán)可相同或不同，R5和R6一起是三亞甲基，四亞甲基或-CH＝CH-CH＝CH-，和R11是C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，其中R1、R2、R3、R4和R7是未取代的或被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，三氟甲基，C1-C4-羥基烷基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-C1-C4-烷基，-SO3-C1-C4-烷基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8，-NH2，-NHR9或-NR9R10取代，其中R8是氫，C1-C8-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，且R9和R10相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基、苯基或芐基，或R9和R10一起是四亞甲基，五亞甲基，3-氧雜-1，5-戊烷或-(CH2)2-N(C1-C4-烷基)-(CH2)2-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于X1是-P(R)2基團(tuán)，X2是-P(R′)2基團(tuán)，其中R和R′相互獨(dú)立地為X1/X2形成基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)，該烴基團(tuán)未被取代或被鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-鹵代烷氧基，-CO2-C1-C6-烷基，(C6H5)3Si或(C1-C12-烷基)3Si取代；或其中R和R′一起是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的四亞甲基或五亞甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于該化合物對應(yīng)于式Ic， 其中R1是氫或定義如R2，或R1、R2和R3相互獨(dú)立地為C1-C4-烷基，R5是氫或OR3基團(tuán)，R6是氫或-NR1R2基團(tuán)，或R5和R6一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且X1和X2是仲膦基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于該化合物對應(yīng)于式Id， 其中R1是氫或C1-C4-烷基，R5和R6是氫或R5和R6一起是-NR1-R12-O-基團(tuán)，X1和X2是仲膦基，R12是1，2-亞乙基，1，2-亞乙烯基，-C(O)-或下式基團(tuán) 其中R11是支鏈C3-C8-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于該化合物對應(yīng)于式Ie、If、Ig、Ih和Ii， 其中R01是氫，C1-C8-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基，R11是苯基或叔丁基，X1和X2定義如上，包括優(yōu)選定義。
6.一種用于制備式Ia和Ib的化合物的方法， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1和X2定義如上，該方法包括下列步驟a)將式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定義如上，或R1是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，且R2是氫或定義如上，或R3是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，或R1和R3形成可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)且R2是氫或定義如上，利用氯、溴或碘進(jìn)行鹵化，形成式VII的化合物， 其中X是氯、溴或碘，b)如果合適的話為引入基團(tuán)R2和R3，去除保護(hù)基團(tuán)以形成OH-官能團(tuán)和NH-官能團(tuán)，并利用試劑R2-Y2、R3-Y2或Y2-R13-Y2取代OH-官能團(tuán)和NH-官能團(tuán)中的H原子，其中Y2是離去基團(tuán)，R13是1，2-亞烷基或1，2-亞環(huán)烷基，以生成式VII的化合物，和如果合適的話，將式VII的外消旋體拆分成式VIIa和VIIb的對映異構(gòu)體， c)例如利用烷基鋰金屬化式VII、VIIa或VIIb的化合物，隨后與式X3-PRR(X3是鹵素)的鹵代膦在烷基鋰存在下反應(yīng)得到式VIII、Ia或Ib的二膦，或與式X3-P(O)RR的鹵代氧化膦反應(yīng)得到式IX、IXa或IXb的二氧化膦，或與式X3-P(O)(OR°)2的膦酸鹽反應(yīng)得到式X、Xa或Xb的膦酸鹽 其中R是形成X1/X2的基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)，R°是C1-C6-烷基或苯基，d)如果起始原料是式VII的外消旋化合物，則利用氧化劑氧化式VIII、VIIIa或VIIIb的化合物中的膦基團(tuán)以形成式IX、IXa或IXb的化合物，e)將式VIII的外消旋體拆分成對映異構(gòu)體Ia和Ib，或?qū)⑹絀X的外消旋體拆分成式IXa和IXb的對映異構(gòu)體，或?qū)⑹絏的外消旋體拆分成式Xa和Xb的對映異構(gòu)體，并使式Xa和Xb的化合物與R-Mg-X反應(yīng)形成式IXa和IXb的氧化膦，和f)還原式Xa和Xb的化合物中的氧化膦基團(tuán)以生成式Ia和Ib的化合物。
7.式VII的化合物，其形式為外消旋體、非對映體的混合物、純非對映體或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定義如權(quán)利要求1，或R2是可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)，或R2和R3一起形成可被分裂開的保護(hù)基團(tuán)且R1，R3，R4，R5，R6和R7或R1，R4，R5，R6和R7定義如權(quán)利要求1，和X是氯、溴或碘。
8.式IX的化合物(外消旋體)和式IXa和IXb的化合物(非對映體的混合物、純非對映體或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體)， 以及式X的預(yù)產(chǎn)物(外消旋體)、式Xa和Xb的化合物(非對映體的混合物、純非對映體或光學(xué)富集或光學(xué)純形式的對映異構(gòu)體)， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7具有對式I和Ia的化合物所給出的含義，包括優(yōu)選含義，R°是C1-C6-烷基或苯基，R是形成X1/X2的基團(tuán)，例如具有1至20個碳原子的烴基團(tuán)。
9.選自TM8族金屬的金屬與作為配體的權(quán)利要求1的式Ia和Ib化合物的金屬配合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的金屬配合物，其對應(yīng)于通式XI和XII，A1MeLn(XI)， (A1MeLn)(z+)(E+)z(XII)，其中A1表示權(quán)利要求1的式Ia或Ib的化合物；L表示相同或不同的單配位基陰離子或非離子配體，或兩個L表示相同或不同的雙齒陰離子或非離子配體；如果L是單配位基配體，那么n是2、3或4，或如果L是雙齒配體，那么n是1或2；z是1、2或3；Me是選自Rh和Ir的金屬；所述金屬具有氧化態(tài)0、1、2、3或4；E-是含氧酸或配合物酸的陰離子；和所述陰離子配體平衡金屬氧化態(tài)1、2、3或4的電荷。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的金屬配合物，其對應(yīng)于式XIII和XIV，[A1Me1YZ] (XIII)， [A1Me1Y]+E1+， (XIV)，其中A1表示權(quán)利要求1的式Ia或Ib的化合物；Me1是銠或銥；Y表示兩個烯烴或一個二烯；Z是Cl、Br或I；和E1-是含氧酸或配合物酸的陰離子。
12.一種通過氫、硼氫化物或硅烷在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子多鍵上的不對稱加成，或通過碳親核試劑、醇或胺在催化劑存在下在烯丙基化合物上的不對稱加成而制備手性有機(jī)化合物的方法，其特征在于，所述加成反應(yīng)在催化量的至少一種權(quán)利要求9的金屬配合物的存在下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的金屬配合物作為均相催化劑的用途，用于通過氫、硼氫化物或硅烷在前手性有機(jī)化合物中的碳-碳或碳-雜原子多鍵上的不對稱加成，或通過碳親核試劑或胺在烯丙基化合物上的不對稱加成而制備手性有機(jī)化合物。
全文摘要
在相對膦基團(tuán)的對位上具有至少一個胺取代基和具有以下結(jié)構(gòu)式的1，1′－二苯基－2，2′－二膦是金屬配合物的配體，所述配合物用作催化劑用于前手性有機(jī)化合物的不對稱加成反應(yīng)，且其催化性能可通過胺基團(tuán)的取代而根據(jù)特定的底物特異地調(diào)整。
文檔編號B01J31/24GK1768046SQ200480009025
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者B·皮然, P·馬丁, M·米勒, F·瑙德, F·斯平德勒, M·托門, G·梅洛內(nèi), M·凱塞爾格魯伯 申請人:索爾維亞斯股份公司