專利名稱：用于制備醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備含有芳香受阻羥基藥物的水溶性前體藥物的新方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備含有受阻醇和酚的藥物，如喜樹堿、普魯泊福、依托泊苷，維生素E和環(huán)孢菌素A的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。
背景技術(shù)：
藥物向患者的成功送遞對于疾病的治療十分重要。然而，很多性質(zhì)已知的臨床藥物的使用會受到它們水溶性非常低的限制。由于水溶性較低，必須將這些藥物與助溶的藥物載體，包括表面活性劑一起配制。已經(jīng)顯示這些表面活性劑在人類中導(dǎo)致了嚴(yán)重的副作用，限制了這些藥物的臨床安全性并因此限制了它們對嚴(yán)重疾病的治療。
例如，喜樹堿是一種從中國喜樹，旱蓮木(Camptothecaaccuminata)的樹皮中分離出來的天然產(chǎn)物。已經(jīng)顯示它在若干體內(nèi)動物模型，包括多數(shù)腫瘤類型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、結(jié)腸和胃癌以及惡性黑色素瘤中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。喜樹堿的重要缺點(diǎn)在于其非常有限的水溶性。進(jìn)行生物學(xué)研究時，必需將該化合物溶解在強(qiáng)有機(jī)溶劑(DMSO)中，或?qū)⑺幬镌谕聹?0鹽水中配制成懸液，但懸液對于人類療法而言屬于不良的藥物制劑。近來，美國已經(jīng)批準(zhǔn)了將2種具有中等水溶性的喜樹堿類似物用于治療晚期卵巢癌(鹽酸拓?fù)涮婵?Hycamtin))和結(jié)腸直腸癌(伊立替康(Camptosar))。
具有像喜樹堿一樣類似問題的其它藥物是環(huán)孢菌素A(CsA)、普魯泊福、依托泊苷和維生素E(α-生育酚)。像喜樹堿一樣，CsA在其結(jié)構(gòu)內(nèi)具有空間位阻醇，一種仲醇。CsA是在CremophorEL/乙醇混合物中配制的。
空間位阻的、水溶性較差酚的例子是普魯泊福，一種麻醉劑。靜脈內(nèi)臨床應(yīng)用時，將普魯泊福配制成o/w乳狀液。普魯泊福不僅水溶性差，而且可引起注射部位的疼痛。這種疼痛必須用利多卡因緩解。此外，因?yàn)槠蒸敳锤１慌渲瞥扇闋钜?，因此很難且懷疑能否向該制劑中加入其它藥物并且該制劑的物理改變，如增加油滴大小，會導(dǎo)致肺栓塞等。
美國專利US6,204,257描述了含有醇和酚的藥物，如喜樹堿和普魯泊福的水溶性形式。關(guān)于喜樹堿，化合物是以游離酸及其藥學(xué)上可接受鹽形式存在的喜樹堿的膦酰氧基甲基醚。酸和鹽的水溶性可幫助制備藥物制劑。
然而，在美國專利US6,204,257中描述的制備含有醇和酚藥物的水溶性形式的方法十分復(fù)雜，而且使用了昂貴且致癌的試劑。例如，O-膦酰氧基甲基普魯泊福的合成需要6步，正如在下面的反應(yīng)流程中概括的那樣。


因此，需要一種較簡短而且不使用致癌或昂貴試劑的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備含醇和酚的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。
本發(fā)明具體涉及制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步驟第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R1是H、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子，且R2是H、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-二異丙基苯酚。
O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應(yīng)，產(chǎn)生膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。

發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備含醇和酚的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。這種膦酰氧基甲基衍生物已經(jīng)在美國專利US 6,204,257中描述，該美國專利申請全部引入此處作為參考。本發(fā)明的方法僅需2步，而且不需要現(xiàn)有技術(shù)方法的致癌且昂貴的原料。此外，無需層析。該方法可產(chǎn)生高達(dá)85％，通常約40-85％的產(chǎn)率。
這里所述的本發(fā)明涉及用于制備由通式I代表的含醇和酚藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的新方法I 通式I是ROH的衍生物，其中ROH代表含醇或酚的藥物，如喜樹堿、普魯泊福、依托泊苷、維生素E和環(huán)孢菌素A。ROH優(yōu)選是含酚的藥物，如普魯泊福。此外還包括某些由于本身水溶性較差而不能配制成可注射形式的藥物。這些包括，但不限制于，達(dá)那唑、甲睪酮、雙碘喹啉、阿托夸酮、和fluconale。
術(shù)語n代表整數(shù)1或2，優(yōu)選1。R1是氫或堿金屬離子，包括鈉、鉀或鋰或質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸或任何其它藥學(xué)上可接受的陽離子。R2是氫或堿金屬離子，包括鈉、鉀或鋰或質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸或任何其它藥學(xué)上可接受的陽離子。
通式I的衍生物可按照下列反應(yīng)流程制備第一步 第二步 其中R-OH代表含有醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R1是H、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子，且R2是H、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子。
在第1步中，R-OH與過量溴氯甲烷在有堿和四氫呋喃(THF)存在的條件下反應(yīng)。然后使所得產(chǎn)物與過量磷酸和堿在適宜的溶劑中反應(yīng)。
上述流程的實(shí)施可用2，6-二異丙基苯酚作為起始物質(zhì)舉例說明。在第1步中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-二異丙基苯酚。
在第2步中，O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應(yīng)，產(chǎn)生O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
更具體而言，在第1步中，2，6-二異丙基苯酚與過量溴氯甲烷在有堿和適宜溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)存在的條件下反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚。反應(yīng)溫度可以為約20-約100℃，優(yōu)選約25-約65℃。
所述堿優(yōu)選為堿金屬氫氧化物或堿金屬氫化物。適宜的堿金屬氫氧化物和氫化物包括，但不限制于，氫化鈉和氫氧化鈉。
堿的用量為1摩爾2，6-二異丙基苯酚使用至少約1.5摩爾堿。溴氯甲烷的用量為1摩爾2，6-二異丙基苯酚使用至少約10摩爾，優(yōu)選約10-30摩爾溴氯甲烷。預(yù)期溴氯甲烷可用碘氯甲烷代替。
THF可用其它適宜的溶劑，如具有較強(qiáng)溶解力、含有非質(zhì)子性氧的溶劑，如乙二醇醚替換。
在第2步中，O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚與摩爾過量的磷酸和堿在適宜的溶劑中反應(yīng)。至少約3，優(yōu)選約3-10，通常約6摩爾的磷酸和堿與1摩爾O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚結(jié)合。反應(yīng)溫度低于100℃，通常約25-80℃。
適宜的溶劑包括極性的質(zhì)子惰性溶劑，如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述溶劑應(yīng)當(dāng)能夠溶解產(chǎn)品的三乙銨鹽。所述堿優(yōu)選為烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。更優(yōu)選，所述堿是三乙胺。
然后除去溶劑，將殘余物溶于水中，用例如HCl酸化至約pH1-2，優(yōu)選約pH1.5。將游離酸形式的產(chǎn)物萃取到MTBE中。
然后除去溶劑，如在真空內(nèi)。將殘余物溶于水中，用適宜的試劑，如NaOH調(diào)節(jié)至約pH8-11.5，然后用適宜的溶劑，如甲苯萃取該溶液。接著可將溶液濃縮。可加入異丙醇或其它適宜溶劑，然后使產(chǎn)物沉淀或重結(jié)晶。適宜的溶劑包括極性、可與水混溶的有機(jī)溶劑，如丙酮、乙腈、醇、THF、或二噁烷，從而產(chǎn)生膦酰基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
實(shí)施例1步驟1在有4個頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機(jī)械攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口、冷凝器和溫度計(jì)。向燒瓶中填裝17.8g(0.10摩爾)2，6-二異丙基苯酚、200mL THF、8.0g(0.20摩爾)氫氧化鈉顆粒、和387g(3.0摩爾，194mL)溴氯甲烷。將反應(yīng)混合物加熱至64℃，持續(xù)2-3小時，直到通過GC測量不再有2，6-二異丙基苯酚存在。冷卻至25℃后，將懸液過濾，用THF洗滌濾餅。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF，在真空(0-1托，b.p.＝80℃)下蒸餾所得的油，產(chǎn)生16.9g(0.074摩爾，75％產(chǎn)率)的O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚。
步驟2將4個頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然后加入O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mol)，將反應(yīng)溶液加熱至65℃達(dá)2小時。通過TLC和HPLC測定起始物質(zhì)消失而判斷反應(yīng)是否完全。將溶液冷卻，并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液1次，通過C鹽過濾有機(jī)層。向殘余物中加入60mL水，并加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗滌該溶液2次。在減壓下將水溶液濃縮至原體積的一半，加入315mL異丙醇。加熱混合物至70℃以溶解產(chǎn)物，然后冷卻至0℃。通過吸濾分離結(jié)晶的白色固體，用45mL異丙醇洗滌1次，并在真空爐(30英寸Hg，45℃)中干燥48小時，產(chǎn)生13.1g(0.039摩爾，75％產(chǎn)率)白色固體。
實(shí)施例2步驟1使2，6-二異丙基苯酚(20kg，F(xiàn)W(分子量)＝178，112mol，1個當(dāng)量)與溴氯甲烷(347kg，F(xiàn)W＝129，2,682mol，24個當(dāng)量)和氫氧化鈉(11kg，F(xiàn)W＝40，280mol，2.5個當(dāng)量)在四氫呋喃(108kg，F(xiàn)W＝72，1,498mol，13.3個當(dāng)量)中回流反應(yīng)約1.5小時。冷卻至20℃后，用水(87kg)將反應(yīng)混合物淬滅。收集有機(jī)層，并用15％氯化鈉水溶液(78kg)洗滌2次。層分離后再次收集有機(jī)層，并將有機(jī)層中的溶劑蒸餾出來，產(chǎn)生粗油。簡單蒸餾粗油，產(chǎn)生淡黃色油狀的純氯甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(FW＝227)。
步驟2約75℃時，使氯甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(20kg，F(xiàn)W＝227，88.20mol，1個當(dāng)量)與磷酸(81kg，85％，F(xiàn)W＝98，705mol，8個當(dāng)量)和三乙胺(89kg，F(xiàn)W＝101，883mol，10個當(dāng)量)在乙腈(200kg，F(xiàn)W＝41，4,872mol，55個當(dāng)量)中反應(yīng)3小時。冷卻反應(yīng)混合物，并在真空下濃縮。將所得漿液溶于水中。用濃鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH值至1.5。用甲苯萃取酸化的混合物2次。合并2次的有機(jī)萃取液，并用水洗滌1次。在真空下濃縮有機(jī)溶液。將所得油與凈化水、USP混合。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物至pH11。用甲苯洗滌含水混合物2次。然后在真空下部分濃縮含水混合物至原體積的約40-50％。70℃時，將異丙醇(525kg)加入到濃縮的水溶液中，然后冷卻至0℃，使產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾收集固體，并在真空下干燥，從而產(chǎn)生膦酰基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽(C13H19Na2O5P，F(xiàn)W＝332)。
實(shí)施例3步驟1在4個頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機(jī)械攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口、冷凝器和溫度計(jì)。向燒瓶中填裝8.9g(0.05摩爾)2，6-二異丙基苯酚、100mL THF、4.0g(0.10摩爾)氫氧化鈉顆粒。將所得綠色懸液加熱至60-65℃，持續(xù)1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，并加入100mL(199g，1.54摩爾)溴氯甲烷，重新開始加熱。將反應(yīng)混合物在64℃維持2-3小時，直到通過GC測量不再有2，6-二異丙基苯酚存在。冷卻至25℃后，通過C鹽過濾懸液，用THF洗滌濾餅。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF，在真空(0-1托，b.p.＝80℃)下蒸餾所得的油，產(chǎn)生9.6g(0.042摩爾，85％產(chǎn)率)的O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚。
步驟2將4個頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然后加入O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mol)，將反應(yīng)溶液加熱至65℃達(dá)2小時。通過TLC和HPLC測定起始物質(zhì)消失而判斷反應(yīng)是否完全。將溶液冷卻，并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液1次，并通過C鹽過濾有機(jī)層。加入1個當(dāng)量的TEA，在減壓下濃縮溶液。向殘余物中加入60mL水，并加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗滌該溶液2次。在減壓下濃縮水溶液。加入水(30ml)，將溶液在冰浴中冷卻。滴加丙酮(300mL)。將所得混合物在冰箱中冷卻過夜。然后將混合物在冰浴中冷卻1小時，過濾固體。將白色固體在真空爐(30英寸Hg，45℃)中干燥48小時，產(chǎn)生7.50g(0.023摩爾，43％產(chǎn)率)白色固體。
實(shí)施例4
在有氫氧化鈉和THF存在的條件下，用溴氯甲烷處理2，6-二異丙基苯酚，產(chǎn)生85％產(chǎn)率的O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚，將其通過真空蒸餾純化。在乙腈中用磷酸和三乙胺處理O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚，之后除去溶劑，在甲醇中溶解，調(diào)節(jié)pH并用丙酮析出沉淀，產(chǎn)生85％產(chǎn)率的膦酰基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
當(dāng)已經(jīng)通過具體實(shí)施例，包括目前實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式描述了本發(fā)明后，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，上述系統(tǒng)和技術(shù)的若干改變和置換也落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括下列步驟第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R1是氫、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子，且R2是氫、堿金屬離子、或藥學(xué)上可接受的陽離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R-OH代表喜樹堿、普魯泊福、依托泊苷，維生素E或環(huán)孢菌素A。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中n是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、鈉、鉀、鋰、質(zhì)子化胺、和質(zhì)子化氨基酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH與摩爾過量的溴氯甲烷在有堿和適宜溶劑存在的條件下反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH與摩爾過量的碘氯甲烷在有堿和適宜溶劑存在的條件下反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬氫化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉或氫化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子惰性或非質(zhì)子性的含氧溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中對于每1摩爾R-OH存在至少約1.5摩爾堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中對于每1摩爾R-OH存在至少約10摩爾溴氯甲烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中對于每1摩爾2，6-二異丙基苯酚存在至少約10-約30摩爾溴氯甲烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R-OH是2，6-二異丙基苯酚。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第1步的反應(yīng)溫度為約25℃-約65℃。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在第2步中，R-O-CH2Cl與摩爾過量的磷酸和堿在適宜的極性質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中至少約3摩爾磷酸與1摩爾R-O-CH2Cl結(jié)合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中對于每1摩爾R-O-CH2Cl存在約3-約10摩爾磷酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第2步的反應(yīng)溫度低于100℃。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述反應(yīng)溫度是約25℃-約80℃。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述極性質(zhì)子惰性溶劑選自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、或N-甲基吡咯烷酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述堿是烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述堿是三乙胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第2步的pH值最初維持在約1-約2，并且然后調(diào)節(jié)至約8-約11.5。
25.制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括使2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-二異丙基苯酚 然后使O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應(yīng)，產(chǎn)生膦?；?O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
全文摘要
一種用于制備含有受阻醇和酚的藥物，如喜樹堿、普魯泊福、依托泊苷、維生素E和環(huán)孢菌素A的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。具體而言用于制備水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法包括化學(xué)式(i)和化學(xué)式(ii)的步驟；R－OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數(shù)1或2，R
文檔編號C07F9/09GK1671395SQ02825882
公開日2005年9月21日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者G·邦尼維勒, G·德拉罕蒂, A·J·沃爾茲 申請人:吉爾福德藥物有限公司