專利名稱：取代的咪唑烷類化合物,其制備方法,其作為藥物或診斷劑的用途以及含有取代的咪唑烷 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的取代的咪唑烷類化合物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地是CN、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-鏈炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基或(C4-C6)-環(huán)烯基其中所有的碳鏈和碳環(huán)是未取代的或彼此獨(dú)立地被1-11個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基團(tuán)取代；或R1和R2與其所連的兩個(gè)碳原子一起構(gòu)成5至8元飽和或不飽和碳環(huán)，但在與R1和R2相連的兩個(gè)碳原子之間沒有雙鍵；并且其中該環(huán)是未取代的或被1-12個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自CH3和OCH3的基團(tuán)取代；R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多兩個(gè)選自CH3、F、Cl、Br、I、OH和OCH3的基團(tuán)取代；且其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；
R4至R6彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C4)-烷基氨基或(C1-C4)-二烷基氨基；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；和其藥學(xué)可接受的鹽以及三氟乙酸鹽。
優(yōu)選如下式I化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-鏈炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基或(C4-C6)-環(huán)烯基、其中的碳鏈和碳環(huán)是未取代的或彼此獨(dú)立地被1-11個(gè)氟原子取代或被至多兩個(gè)選自NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基團(tuán)取代；或R1和R2與其所連的兩個(gè)碳原子一起構(gòu)成5至8元飽和或不飽和碳環(huán)，但在與R1和R2相連的兩個(gè)碳原子之間沒有雙鍵；并且其中該環(huán)是未取代的或被1-12個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自CH3和OCH3的基團(tuán)取代，R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多兩個(gè)選自CH3、F、Cl、Br、OH和OCH3的基團(tuán)取代；且其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；R4-R6彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
其中的甲基是未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；和其藥學(xué)可接受的鹽以及三氟乙酸鹽。
特別優(yōu)選如下式I化合物反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺鹽酸鹽，(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，反式-(八氫苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二異丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氫環(huán)戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽。
尤其優(yōu)選如下式I的化合物(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二異丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氫環(huán)戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽。
適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括所有藥學(xué)可接受酸的鹽，例如鹵化物，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽和撲酸鹽(pamoate)。該組也相應(yīng)于生理可接受的陰離子；以及三氟乙酸鹽。
如果式I化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，則所述的化合物既可以是S-構(gòu)型也可以是R-構(gòu)型。所述的化合物可以以旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物的形式存在。
式I化合物還可以以互變異構(gòu)體或互變結(jié)構(gòu)的混合物存在。
其尤其是指下列互變異構(gòu)體 如果R1和R2不同且如果氮-碳雙鍵具有足夠的構(gòu)型穩(wěn)定性，還可以存在兩種雙鍵異構(gòu)體 上述碳基團(tuán)，或部分或全部氟化或取代的碳基團(tuán)，可以是直鏈或支鏈的。
在此還描述了制備所用化合物的方法。
因此，式I所述的物質(zhì)可以以所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式由異硫氰酸酯II母體化合物和適當(dāng)?shù)亩稩II制備。
作為中間體形成的硫脲衍生物可以利用甲基碘化物(Synthesis，1974，41-42)或碳二亞胺(Synthesis，1977，864-865)環(huán)化生成相應(yīng)的咪唑烷I。如果在此使用的異硫氰酸酯II無(wú)法商購(gòu)得到，它們可以以文獻(xiàn)中已知的方式由相應(yīng)的苯胺、利用所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備，例如通過用硫光氣(J.Med.Chem.，1975，18，90-99)或硫羰基二咪唑(Justus Liebigs Ann.Chem.，1962，657，104)處理。
除了上述異硫氰酸酯II以外，還可以成功地使異氰酸酯IV與式III類的胺反應(yīng)生成式I的化合物。在此，作為中間體生成的脲衍生物利用三氯氧磷環(huán)化生成相應(yīng)的式I的咪唑烷類化合物。
在本發(fā)明中，令人驚奇地可以證明所述的化合物是鈉/氫交換器(NHE)、特別是NHE3的有效抑制劑。
迄今已知的NHE3抑制劑是衍生自?；翌惖幕衔?EP-A 825 178，HOE 96/F226)、降冰片基胺類的化合物(DE 199 60 204.2-HMR 99/L 073)、2-胍基喹唑啉類的化合物(WO 01 79 186 Al)或苯甲脒類的化合物(WO 0121582 A1，WO 01 72 742 A1)。Squalamine，其也被描述為NHE3抑制劑(M.Donowitz等，Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)C136-C144)，與式I的化合物不同，不是立刻顯效，而是在1小時(shí)后才達(dá)到其最大效價(jià)。
已知可樂定是弱NHE抑制劑，其與本文所述的化合物相似。然而，其對(duì)大鼠NHE3的作用非常弱，其IC50為620μM。相反，它對(duì)NHE2具有一定的選擇性，其IC50為42μM(J.Orlowski等，J.Biol.Chem.268，25536)。因此更確切地說(shuō)可樂定是NHE2抑制劑。除了弱的NHE作用外，可樂定對(duì)腎上腺素能α2受體和咪唑啉I1受體具有高親和性，介導(dǎo)強(qiáng)降血壓作用(Ernsberger等，Eur.J.Pharmacol.134，1，1987)。
式I的化合物具有增高的NHE3活性和降低的I1和α2活性。
在不同物種的體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了NHE3，優(yōu)先位于膽囊、腸道和腎臟中(Larry Fliegel等，Biochem.Cell.Biol.76735-741，1998)，但在腦中也可檢測(cè)到(E.Ma等，Neuroscience 79591-603)。
由于這種意外的性質(zhì)，式I化合物適用于治療氧缺乏引起的疾病?；谄渌幚韺W(xué)性質(zhì)，所述的化合物非常適合用作具有心臟保護(hù)作用的抗心律失常藥，用于梗塞預(yù)防和梗塞治療并用于心絞痛的治療，并且它們還可以抑制，或以預(yù)防方式強(qiáng)有力地減少導(dǎo)致局部缺血誘導(dǎo)的損傷的病生理過程，特別是那些引發(fā)局部缺血誘導(dǎo)的心律失常的病生理過程。由于其對(duì)病理性氧不足和局部缺血狀況的保護(hù)作用，本發(fā)明的式I化合物還可以，作為細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制的抑制劑，用作治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷，或由這種損傷原發(fā)性或繼發(fā)性引起的疾病的藥物。這涉及其作為用于外科介入術(shù)，例如器官移植的藥物的潛在用途，其中所述的化合物可以在取出之前和取出的過程中用來(lái)保護(hù)供體的器官，用來(lái)保護(hù)取出的器官，例如用生理性浴液處理或儲(chǔ)存在其中，并且還可在移植到接受者機(jī)體內(nèi)的過程中提供保護(hù)。所述的化合物還可以是在血管成形外科介入術(shù)中具有保護(hù)作用的有效藥物，例如對(duì)心臟，以及外周血管產(chǎn)生保護(hù)作用。由于其對(duì)局部缺血誘發(fā)的損傷的保護(hù)作用，所述的化合物還適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、特別是CNS的局部缺血的藥物，其中它們可以用來(lái)例如治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的式I化合物還適于治療各種形式的休克，例如，過敏性、心原性、血容量減少和細(xì)菌性休克。
此外，所述的化合物可以引起呼吸動(dòng)力的改善并由此可以用來(lái)治療在下列臨床病癥和疾病中的呼吸病癥中樞呼吸動(dòng)力紊亂(例如中樞睡眠呼吸暫停、嬰兒猝死、術(shù)后缺氧)、與肌肉有關(guān)的呼吸障礙、長(zhǎng)時(shí)間換氣后的呼吸障礙、適應(yīng)高山地區(qū)過程中的呼吸障礙、睡眠呼吸暫停的阻塞和混合形式、伴有缺氧和碳酸過多的急性和慢性肺部疾病。
所述化合物還能提高上呼吸道的肌肉緊張，由此抑制打鼾。
已證實(shí)NHE抑制劑與碳酸酐酶抑制劑(例如乙酰唑胺)的聯(lián)合形式有利于活性化合物的作用增強(qiáng)和用量減少，所述碳酸酐酶抑制劑可導(dǎo)致代謝性酸中毒并由此增強(qiáng)呼吸活動(dòng)。
已經(jīng)證實(shí)，本發(fā)明的化合物還可以具有輕瀉作用并由此適宜作為輕瀉藥或在危險(xiǎn)的腸道阻塞情形中，預(yù)防腸道區(qū)域內(nèi)伴隨阻塞的局部缺血損傷。
所述化合物還可以預(yù)防膽結(jié)石的形成。
此外，本發(fā)明所用的式I化合物可對(duì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生強(qiáng)的抑制作用，例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。式I的化合物因此適于作為其中細(xì)胞增殖是基本或繼發(fā)病因的疾病的有價(jià)值的治療劑，并且由此可以用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維變性(例如肺纖維化、肝臟纖維化或腎臟纖維化)、器官肥大或增生，特別是前列腺增生或前列腺肥大的藥物。
本發(fā)明的化合物還可以是細(xì)胞鈉/質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)(Na/H交換器)的有效抑制劑，所述反向轉(zhuǎn)運(yùn)在許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)中升高，甚至是在那些易于進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞中，例如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞。本發(fā)明使用的化合物因此還適于作為杰出和簡(jiǎn)便的科學(xué)工具，例如作為診斷劑用于測(cè)定和鑒別某些高血壓形式，以及用于測(cè)定和鑒別動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、增殖性疾病等。此外，式I化合物還可以適當(dāng)用于預(yù)防性療法中來(lái)預(yù)防高血壓，例如原發(fā)性高血壓的發(fā)展。
還發(fā)現(xiàn)NHE抑制劑對(duì)血清脂蛋白也具有有益作用。對(duì)于動(dòng)脈硬化血管病變、特別是冠心病所形成的一般性認(rèn)識(shí)是，極高的血脂值，`高脂蛋白血癥`，是重要的危險(xiǎn)因素。因此降低增高了的血清脂蛋白對(duì)于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化病變極其重要。本發(fā)明使用的化合物因此可以通過排除致病危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防和減少動(dòng)脈粥樣硬化病變。由于對(duì)血管內(nèi)皮機(jī)能障礙綜合征的防護(hù)作用，式I化合物是預(yù)防和治療冠狀血管痙攣、動(dòng)脈粥樣形成和動(dòng)脈硬化、左心室肥大和擴(kuò)張型心肌病，和血栓形成疾病的有價(jià)值藥物。
因此，所述的化合物可以用來(lái)制備下述藥物用于預(yù)防和治療睡眠呼吸暫停和肌肉相關(guān)性呼吸障礙的藥物；用于預(yù)防和治療打鼾的藥物、用于降低血壓的藥物、具有輕瀉作用用來(lái)預(yù)防和治療腸道阻塞的藥物；用于預(yù)防和治療中樞和外周器官的局部缺血和再灌注引起的疾病，例如急性腎衰、中風(fēng)、內(nèi)源性休克、腸道疾病等的藥物；用于治療高膽固醇血癥的藥物；用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣化形成和動(dòng)脈硬化的藥物；用于預(yù)防和治療高膽固醇水平引起的疾病的藥物；用于預(yù)防和治療內(nèi)皮機(jī)能障礙引起的疾病的藥物；用于治療外寄生物的攻擊的藥物；用于治療上述疾病的與降血壓物質(zhì)聯(lián)合的藥物，優(yōu)選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑。已證實(shí)式I的NHE抑制劑與降血脂水平的活性化合物、優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀或普伐他汀)的聯(lián)合形式是能夠強(qiáng)化活性物質(zhì)的作用和減少活性物質(zhì)的使用的有益聯(lián)合形式，后者可產(chǎn)生降血脂作用并由此增強(qiáng)式I的NHE抑制劑的降血脂特性。
請(qǐng)求保護(hù)式I的鈉/質(zhì)子交換抑制劑作為新的用于降低升高的血脂水平的藥物，和鈉/質(zhì)子交換抑制劑與具有降血壓和/或降血脂作用的藥物的聯(lián)合形式。
含有本發(fā)明的化合物I的藥物可以經(jīng)口服、胃腸道外、靜脈內(nèi)、直腸或經(jīng)吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式依賴于所述疾病的具體臨床情況。化合物I在這種情況中可以單獨(dú)使用或與藥學(xué)賦形劑一起使用，也就是可在獸用和人用藥物中使用。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在他/她的專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)上熟悉適合所需藥物制劑的賦形劑。除了溶劑、凝膠成形劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性化合物載體，還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、芳香矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對(duì)于口服給藥的形式，所述的活性化合物可以與用于此目的的添加劑混合，如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并且通過常規(guī)方法制成適宜的給藥形式，如片劑、包衣片、硬明膠膠囊劑、水、醇或油性溶液劑?？梢允褂玫亩栊暂d體是，例如，阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，制劑可以由干顆粒或潤(rùn)顆粒制備。可行的油性賦形劑或溶劑是，例如植物油或動(dòng)物油，如向日葵油或鱈魚肝油。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，將所用的活性化合物制成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要可以加入常規(guī)用于此目的的物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑。適宜的溶劑是，例如水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外還有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是所提及的不同溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑的形式給藥的藥物制劑是，例如，式I的活性化合物于藥用無(wú)害溶劑別是乙醇或水或所述溶劑的混合物中的溶液劑、混懸劑和乳劑。
如果需要，制劑還可以含有其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射劑。所述制劑一般含有濃度約0.1至10、特別是約0.3至3重量百分比的活性化合物。
式I活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效能和作用持續(xù)時(shí)間；此外還取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，并取決于被治療哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體響應(yīng)能力。
通常對(duì)于體重約75kg的患者式I化合物的日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg，至最多30mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。在疾病的急性發(fā)作中，例如，在心肌梗塞后即刻，也可能需要更高的和尤其是更頻繁的給藥，例如每天至多4個(gè)分劑量。具體地，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，例如在處于監(jiān)護(hù)單元的梗塞患者的情況中，可能需要每天至多200mg/kg。
實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例描述所用的縮略語(yǔ)列表Rt 保留時(shí)間TFA 三氟乙酸LCMS 液相色譜質(zhì)譜
MS 質(zhì)譜CI+ 化學(xué)電離，正電模式ES+ 電霧化，正電模式通用下述保留時(shí)間(Rt)基于具有以下參數(shù)的LCMS測(cè)定方法A固定相Merck Purospher 3μ 2×55mm流動(dòng)相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；4分鐘；95％乙腈；1.5分鐘→5％乙腈；1分鐘；0.5ml/分鐘。
方法B固定相YMC J′sphereODS H80 2×33mm流動(dòng)相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；2.3分鐘；95％乙腈；1分鐘→5％乙腈；0.1分鐘；1ml/分鐘制備HPLC在下列條件下進(jìn)行固定相Merck Purospher RP18(10μM)250×25mm流動(dòng)相90％H2O(0.05％TFA)→90％乙腈；40分鐘；25ml/分鐘如果所述的化合物是對(duì)映體純的，給出構(gòu)型和/或旋光性符號(hào)。如果沒有這些數(shù)據(jù)，所述的化合物為外消旋物或沒有光學(xué)活性。
實(shí)施例1(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽 將2，6-二氯苯基異硫氰酸酯(600mg)和(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷(336mg)溶解在甲苯(30ml)中并在70℃下攪拌3小時(shí)。將該混合物放置過夜，然后在減壓下除去溶劑，并且將醚加入到殘余物中。隨后抽濾出所得的硫脲。分離出840mg的所需產(chǎn)物。
此后將以這種方法獲得的部分硫脲(420mg)與甲苯(15ml)混合并短暫加熱回流。隨后滴加溶于甲苯(5ml)中的N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(226mg)，并且該混合物在70℃下攪拌5小時(shí)。將該混合物放置過夜，然后過濾出形成的沉淀并將濾液濃縮至干。殘余物隨后通過制備HPLC純化。合并提純的餾分，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙腈且凍干水相。得到70mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.69分鐘，(A)MS(ES+，M+H+)284.2實(shí)施例2順式-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽 2，6-二氯苯基異硫氰酸酯(600mg)和順式-1，2-二氨基環(huán)己烷(336mg)按照實(shí)施例1所述的方式反應(yīng)和處理。由第一步中得到的900mg硫脲中，454mg進(jìn)一步在下步中反應(yīng)。由此得到112mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.65分鐘，(A)MS(Cl+，M+H+)284.1實(shí)施例3(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽 2，6-二氯苯基異硫氰酸酯(50mg)和(R，R)-(-)-1，2-二氨基環(huán)己烷(28mg)首先加入到甲苯(1.5ml)中并加熱回流15分鐘。隨后加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(76mg)，并將該混合物繼續(xù)保持回流。將該混合物放置過夜，然后除去甲苯，并將殘余物通過制備HPLC進(jìn)行純化。由于首次純化只得到含雜質(zhì)餾分，所以用不同的柱重復(fù)層析(MN Nucleosil 100-5-C18 250×25mm；流速20ml/min)，但其它條件相同。合并純化的餾分，利用旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)器除去乙腈并將水相凍干。由此得到10mg的所需化合物。
LCMS-Rt3.70分鐘，(A)MS(Cl+，M+H+)284.0實(shí)施例4反式-(八氫苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺鹽酸鹽 a)2-苯氧基苯基異硫氰酸酯將1.96g(0.011mol)的硫羰基二咪唑加至1.85g(0.01mol)2-苯氧基苯胺于50ml THF的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，通過蒸餾除去溶劑之后得到所述的化合物，其為褐色無(wú)定形產(chǎn)物。
b)N-(反式-2-氨基環(huán)己基)-N′-(2-苯氧基苯基)硫脲將1.6g 2-苯氧基苯基異硫氰酸酯在10ml THF中的溶液加至0.8g反式-1，2-二氨基環(huán)己烷在30ml THF中的溶液內(nèi)，并且該混合物室溫下攪拌約4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且殘余物隨后在硅膠上進(jìn)行柱色譜，使用10份的乙酸乙酯、5份正庚烷、5份二氯甲烷、5份甲醇和1份濃氨水溶液的混合物，得到所需化合物，為無(wú)定形油性產(chǎn)物。
c)反式-(八氫苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺鹽酸鹽將3.4g的碘甲烷加入到1.03g N-(反式-2-氨基環(huán)己基)-N′-(2-苯氧基苯基)硫脲在30ml乙醇中的溶液內(nèi)，并且將該反應(yīng)混合物保持回流5小時(shí)。將該混合物放置過夜且隨后蒸餾除去溶劑，將殘余物用水處理，并隨后用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至堿性。水相用乙酸乙酯萃取且蒸發(fā)有機(jī)萃取相，并且隨后該油性殘余物在硅膠上層析，使用10份乙酸乙酯、5份正庚烷、5份二氯甲烷、5份甲醇和1份濃氨水溶液的混合物。由此得到油性產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于乙酸乙酯且用HCl氣體在乙醚中的飽和溶液酸化。蒸餾除去溶劑且將殘余物溶解在水中且進(jìn)行凍干。由此得到0.49g固體，m.p.110℃。
MS(ES+，M+H+)308.2實(shí)施例5反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺鹽酸鹽 a)N-(反式-2-氨基環(huán)己基)-N′-(2-氯-6-三氟甲基苯基)脲將0.46g的反式-1，2-二氨基環(huán)己烷在10ml THF中的溶液加入到1.6g 2-氯-6-三氟甲基苯基異氰酸酯在30ml THF中的溶液內(nèi)，并且將該混合物室溫下攪拌約3小時(shí)。將該混合物放置過夜，隨后蒸餾除去溶劑，得到0.57g所需化合物，其為半固體黃色產(chǎn)物。
b)反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺鹽酸鹽將含在20ml的三氯氧磷(POCl3)中的0.57g N-(反式-2-氨基環(huán)己基)-N′-(2-氯-6-三氟甲基苯基)脲沸騰回流4-5小時(shí)。蒸餾除去POCl3，將水加入到殘余物中并用2N NaOH調(diào)pH至7-8。隨后該混合物用乙酸乙酯萃取，蒸餾除去有機(jī)溶劑且殘余物在硅膠上層析，使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物。通過蒸餾除去洗脫劑之后，將白色固體殘余物溶解在少量的乙酸乙酯中并用HCl氣體在乙醚中的飽和溶液酸化。通過蒸餾除去溶劑且殘余物用二異丙基醚處理，得到0.4g所需產(chǎn)物，其為m.p.160-165℃的固體。
MS(Cl+，M+H+)318.3
實(shí)施例6反式-(4，5-二叔丁基咪唑烷-2-叉)-(2，6-二氯苯基)胺鹽酸鹽 2，6-二氯苯基異硫氰酸酯(150mg)和反式-2，2，5，5-四甲基己烷-3，4-二胺(127mg)-類似于Synthesis 1999，2，228；外消旋形式-首先加入到甲苯(1.5ml)中并加熱回流15分鐘。此后加入溶解在2ml甲苯中的N，N ′-二環(huán)己基碳二亞胺(126mg)，并將該混合物保持回流。放置過夜后，減壓下除去甲苯且該殘余物通過制備HPLC純化。合并純化的餾分，利用旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)器除去乙腈，水相用飽和碳酸鉀溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，濃縮該混合物且將殘余物溶于水，加入2N鹽酸且將該混合物凍干。由此得到111mg所需化合物。
LCMS-Rt4.43分鐘，(A)MS(Cl+，M+H+)342.2實(shí)施例7反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二異丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽 反式-2，5-二甲基己烷-3，4-二胺(226mg)-類似于Synthesis 1999，2，228；外消旋形式-首先加入到THF(2.5ml)中，并在室溫下將2，6-二氯苯基異硫氰酸酯分次少量(150，80和40mg的份)加入。然后加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(324mg)，并將該混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。為了使該反應(yīng)完全，再加入一些N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。將該混合物放置過夜，然后抽濾出形成的沉淀并濃縮濾液。殘余物通過制備HPLC純化。合并純化的餾分，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙腈，水相用飽和碳酸鉀溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。
合并的乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液洗滌且隨后用硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑并濃縮該混合物，然后將殘余物溶于水中，加入2N鹽酸且將該混合物凍干。由此得到220mg的所需化合物。
LCMS-Rt1.93分鐘，(B)MS(ES+，M+H+)314.1按照每種情況下所述的實(shí)施例合成下表所述的化合物
藥理學(xué)數(shù)據(jù)試驗(yàn)說(shuō)明在本試驗(yàn)中，測(cè)定細(xì)胞內(nèi)pH(pHi)在酸化后的復(fù)原，它始于NHE能夠起作用時(shí)，甚至在無(wú)碳酸氫鹽的條件下。出于此目的，利用pH-敏感性熒光染料BCECF(calbiochem，使用前體BCECF-AM)測(cè)定pHi。首先將細(xì)胞加載有BCECF。在″比率熒光光度計(jì)″(Photon Technology International，South Brunswick，N.J.，USA)中用505和440nm的激發(fā)波長(zhǎng)和535nm的發(fā)射波長(zhǎng)測(cè)定BCECF熒光，并且用校準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)化為pHi。在NH4Cl緩沖液(pH7.4)(NH4Cl緩沖液115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mMCaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；7.4的pH是用1M NaOH建成)中于BCECF加載過程中溫育細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)酸化作用通過將975μl不含NH4Cl的緩沖液(見下文)加至25μl在NH4Cl緩沖液中培養(yǎng)的細(xì)胞等份試樣中引發(fā)。在NHE1的情況下記錄2分鐘、在NHE2的情況下記錄5分鐘并且在NHE3的情況下記錄3分鐘的隨后的pH恢復(fù)比率。為了計(jì)算供試物質(zhì)的抑制能力，首先在緩沖液中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行研究，其中出現(xiàn)了完全或絕對(duì)沒有的pH復(fù)原。對(duì)于完全的pH復(fù)原(100％)，將細(xì)胞在含Na+的緩沖液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，7.0的pH用1M NaOH建成)中溫育。為了測(cè)定0％值，細(xì)胞在不含Na+的緩沖液(133.8mM膽堿鹽酸鹽，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，7.0的pH用1M KOH建成)中溫育。在含Na+的緩沖液配制供試物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)pH在物質(zhì)的試驗(yàn)濃度下的復(fù)原用最大復(fù)原的百分比表示。利用Sigma-Plot程序，用pH復(fù)原的百分比計(jì)算各NHE亞型的所述物質(zhì)的IC50值。
結(jié)果
權(quán)利要求
1.式I的咪唑烷化合物， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地是CN、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-鏈炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基或(C4-C6)-環(huán)烯基其中所有的碳鏈和碳環(huán)是未取代的或彼此獨(dú)立地被1-11個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基團(tuán)取代；或R1和R2與其所連的兩個(gè)碳原子一起構(gòu)成5至8元飽和或不飽和碳環(huán)，但在與R1和R2相連的兩個(gè)碳原子之間沒有雙鍵；并且其中該環(huán)是未取代的或被1-12個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自CH3和OCH3的基團(tuán)取代；R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多兩個(gè)選自CH3、F、Cl、Br、I、OH和OCH3的基團(tuán)取代；且其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；R4至R6彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C4)-烷基氨基或(C1-C4)-二烷基氨基；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；和其藥學(xué)可接受的鹽以及三氟乙酸鹽。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-鏈炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基或(C4-C6)-環(huán)烯基、其中的碳鏈和碳環(huán)是未取代的或彼此獨(dú)立地被1-11個(gè)氟原子取代或被至多兩個(gè)選自NHCH3、N(CH3)2和OCH3的基團(tuán)取代；或R1和R2與其所連的兩個(gè)碳原子一起構(gòu)成5至8元飽和或不飽和碳環(huán)，但在與R1和R2相連的兩個(gè)碳原子之間沒有雙鍵；并且其中該環(huán)是未取代的或被1-12個(gè)氟原子或至多兩個(gè)選自CH3和OCH3的基團(tuán)取代，R3是F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、O-苯基、CN、NO2或NH2；其中的苯基是未取代的或被至多兩個(gè)選自CH3、F、Cl、Br、OH和OCH3的基團(tuán)取代；且其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；R4-R6彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3或N(CH3)2；其中的甲基是未取代的或被1-3個(gè)氟原子取代；R7是H、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基、CN、NO2或NH2；其中的碳鏈或碳環(huán)是未取代的或被1-11個(gè)氟原子取代；和其藥學(xué)可接受的鹽以及三氟乙酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，選自反式-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺鹽酸鹽，(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，反式-(八氫苯并咪唑-2-叉)-(2-苯氧基苯基)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二異丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氫環(huán)戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽。
4.權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，選自(S，S)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，(R，R)-(2，6-二氯苯基)-(八氫苯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二異丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺三氟乙酸鹽，順式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二環(huán)丙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(4，5-二乙基咪唑烷-2-叉)胺鹽酸鹽，(2，6-二氯苯基)-(4，5-二甲基咪唑烷-2-叉)胺硝酸鹽，反式-(2，6-二氯苯基)-(六氫環(huán)戊二烯并咪唑-2-叉)胺三氟乙酸鹽。
5.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防呼吸動(dòng)力障礙的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防呼吸障礙、特別是與睡眠有關(guān)的呼吸障礙，例如睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防打鼾的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防急性和慢性腎臟疾病，特別是急性腎衰和慢性腎衰的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防腸道功能障礙的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防膽功能障礙的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防外周器官和肢體的局部缺血狀態(tài)的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療休克狀態(tài)的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于防腐和保存外科介入術(shù)用的移植物的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療其中細(xì)胞增殖是原發(fā)或繼發(fā)病因的疾病的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防脂質(zhì)代謝障礙的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防外寄生物感染的藥物中的用途。
19.一種藥物，含有有效量的權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新的咪唑烷類化合物，其中R1－R7如文中所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，這些化合物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂代謝、外寄生物的感染、膽功能障礙的治療并用于改善呼吸動(dòng)力例如治療呼吸窘迫。在另一實(shí)施方式中，所述化合物可提高上呼吸道的肌肉緊張，由此抑制打鼾。
文檔編號(hào)C07D233/06GK1606440SQ02825817
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者U·海內(nèi)爾特, H-J·朗, A·霍夫邁斯特, K·維爾特 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司