專利名稱：包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活性成分的治療關(guān)節(jié)炎的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療關(guān)節(jié)炎的組合物，其包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活 性成分。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是主要地分成退行性關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。退行性關(guān)節(jié) 炎，稱為骨關(guān)節(jié)炎，是一種非常常見和主要發(fā)生在中年或老年的疾病，它還會引起承受高體 重的關(guān)節(jié)處的疼痛、僵硬和限制，比如膝關(guān)系和髖關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)炎，在過去被簡單地認(rèn)為是衰 老過程的信號，現(xiàn)在認(rèn)為是依據(jù)例如年齡、遺傳、肥胖、關(guān)節(jié)的形狀、激素等不同因素變化的 癥狀。退行性關(guān)節(jié)炎已知是由于對關(guān)節(jié)軟骨的逐漸損害導(dǎo)致的，引起慢性炎癥，然后伴隨著 周圍組織的退化。尤其是，當(dāng)物理性應(yīng)力累積到軟骨組織上，轉(zhuǎn)錄因子例如NF-kB和AP-I 在軟骨組織中被激活，不如意地導(dǎo)致慢性炎癥。當(dāng)這種情況發(fā)生時，介導(dǎo)和擴(kuò)大炎癥的因 子，例如C0X-2、LOX和其類似物被表達(dá)，外周血液循環(huán)被抑制，組織退行因子例如基質(zhì)金屬 蛋白酶(MMP)、透明質(zhì)酸酶、iNOS和類似物被過度表達(dá)，這樣軟骨組織退化，從而影響周圍 組織例如肌肉、肌腱和韌帶，導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛。另外一方面，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種炎性自免疫病癥，其發(fā)生在多重關(guān)節(jié)處。患有風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎的患者的滑膜組織和滑液可能導(dǎo)致由于炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、τ細(xì)胞、B細(xì)胞、樹 突細(xì)胞等)的過度活躍而引發(fā)慢性炎癥，從而損傷關(guān)節(jié)和軟骨，誘發(fā)疼痛。如上所述，受退行性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響的組織涉及長期高水平的炎性介 質(zhì)，例如，COX、LOX、iNOS和類似物，還涉及分解組織的過度激活的MMP酶。按照慣例，使用 抑制這些因子的藥物或抑制由于炎性反應(yīng)導(dǎo)致的組織降解酶的活性的方法。目前用于治療 退行性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥物是非留類抗炎藥物(NSAID)。這些NSAID輕微地 改善癥狀但不能阻斷在關(guān)節(jié)周圍的軟骨的損失或者病癥的發(fā)展，可導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。基 于這些原因，大約一半經(jīng)使用這些藥物治療的患者將在一年內(nèi)終止治療。NSAID療法抑制與 癥狀相關(guān)的生化反應(yīng)，而不是與關(guān)節(jié)炎成因相關(guān)的生化反應(yīng)，這是有問題的，因為它的副作 用遠(yuǎn)超過它的功效。炎性介質(zhì)例如COX、LOX、iNOS和類似物的慢性活化作用的上游因子，包括NF_kB 和AP-1。這些轉(zhuǎn)錄因子是退行性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在和共同原因，通過協(xié)調(diào)用新 細(xì)胞替換異常細(xì)胞的過程，起到阻斷損傷組織的治療的功能(Simmonds，R. Ε.和R)XWell， B. Μ. Rheumatology Advance Access published Januray 29，2008)。傳統(tǒng)的治療是有問題的，因為它們僅關(guān)注于通過抑制急性炎癥反應(yīng)來鎮(zhèn)痛，而不 是從根本上治療慢性炎癥和組織的退化。即使在抑制急性炎癥和疼痛時，當(dāng)前NSAID的口 服給藥導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用比如胃腸出血或血栓癥。這些問題通過使用貼片類型的產(chǎn)品導(dǎo)致 它們的局部應(yīng)用的廣泛使用。然而，它們的疼痛緩解功效僅是暫時的，并不顯著地有助于改 善患者的生活質(zhì)量。
因此，存在對通過抑制NF-kB和AP-I的過度表達(dá)，而同時具有安全性和用于退行 性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基本治療功效的藥物的開發(fā)的需求。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題當(dāng)研究能夠有效抑制NF-kB和AP-I的過度表達(dá)的潛在化學(xué)藥物時，NF_kB和AP-I 的過度表達(dá)是造成退行性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要原因，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)二苯 并-對-二惡英衍生物有效地抑制NF-kB和AP-I的過度表達(dá)，并且即使在終止治療之后， 相當(dāng)長的時期內(nèi)提供抗關(guān)節(jié)炎的效果，如此完成了本發(fā)明。技術(shù)方案本發(fā)明旨在提供一種包含以二苯并-對-二惡英衍生物為有效成分的治療關(guān)節(jié)炎 的組合物。最佳實施例本發(fā)明提供治療關(guān)節(jié)炎的組合物，其包含作為活性成分的，一個或多個選自于由 如以下式1至式10所示的二苯并-對-二惡英衍生物組成的組。〈式1>
〈式2>
權(quán)利要求
1.治療關(guān)節(jié)炎的組合物，包括作為活性成分的，一個或多個選自于由如下式1至式10 的二苯并-對-二惡英衍生物組成的組 〈式1>
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10中的每個R為獨立的氫原 子、甲基、乙?；蛘哂王；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10中的每個R是獨立的氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物包括兩個或多個的化合物的 組合，該化合物選自于由0. 1 IOwt %的式1的化合物、1 60wt%的式2的化合物、1 20wt %的式3的化合物、0. 2 20wt %的式4的化合物、0. 3 30wt %的式5的化合物、 0. 3 30wt%的式6的化合物、0. 1 IOwt %的式7的化合物、0. 1 IOwt %的式8的化合 物、0. 1 10wt%的式9的化合物和0. 2 20wt%的式10的化合物所組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，式1至式10的二苯并-對-二惡 英衍生物是從選自于由褐藻羽葉藻(Eisenia bicyclis)、海棕櫚(Eisenia arborea)、 Eisenia desmarestioides、 Eisenia galapagensis、 Eisenia masonii 、 (Ecklonia kurome)、Ecklonia cava、黑藻(Ecklonia stolonifera)、Ecklonia maxima、Ecklonia radiata、 Ecklonia bicyclis、Ecklonia biruncinate、 Ecklonia buccinalis、 Ecklonia caepaestipes、Ecklonia exasperta、Ecklonia fastigiata、Ecklonia brevipes、Ecklonia arborea、 Ecklonia latifolia、 Ecklonia muratii、Ecklonia radicosa、Ecklonia richardiana和Ecklonia wrightii所組成的組的一個或多個中提取和分離的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物包含基于組合物總重量的 0. 2-2wt%的二苯并-對-二惡英衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，關(guān)節(jié)炎是退行性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項所述的組合物，其特征在于，該組合物是以皮膚外用劑型的形式制備，包括軟膏、洗液、乳霜、凝膠、皮膚乳液、皮膚懸浮液、貼片或噴霧。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項所述的組合物，其特征在于，該組合物是使用脂質(zhì)體 以脂質(zhì)體劑型的形式制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含二苯并-對-二惡英衍生物作為活性成分的治療關(guān)節(jié)炎的組合物。該二苯并-對-二惡英衍生物在抑制NF-kB和ΔP-1的活性方面是非常有效的，緩解退行性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀而不刺激皮膚或者引起副作用，并且能夠在終止治療之后相當(dāng)長的時間內(nèi)持續(xù)顯示改善效果。另外，當(dāng)二苯并-對-二惡英衍生物包含在脂質(zhì)體中時，本發(fā)明的組合物通過皮膚吸收顯示出更加好的治療關(guān)節(jié)炎的效果，從而在治療退行性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方面是有用的。
文檔編號A61K31/357GK102056604SQ200980120993
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者慎賢哲, 樸容主, 李涬雨, 金成鎬 申請人:來威肯株式會社