專利名稱:芳族雜環(huán)稠合的吲哚并苯并二氮雜hcv ns5b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本申請一般性地涉及新式I化合物,包括它們的鹽,所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性,并且可用于治療感染有HCV的那些患者。本申請還涉及含有這些化合 物的組合物以及使用這些化合物的方法。
背景技術(shù):
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體,其在世界范圍內(nèi)感染估計一億七千萬 人,大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當(dāng)大的部分發(fā) 展成嚴重的進行性肝臟疾病,包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer,G. Μ. ;Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣 泛相似性,已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病 毒體,其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬 性蛋白質(zhì)。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。 已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型,并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型 在世界范圍內(nèi)的分布是不同的,并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的,盡 管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸,并且具有單一的可讀框(ORF), 其編碼由大約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中,這種多蛋白 在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解,從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就 HCV來說,成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋 白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶,并且在NS2-NS3接合處進行裂解;第 二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶),并 且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后的裂解,既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解,又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能,其 充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子,并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白 與NS4A形成復(fù)合物,這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需 的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依 賴于RNA的RNA聚合酶,在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ; S. et al·, Journal of Virology 2002, 3482-3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003,7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
目前,最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合,其在40%的患者中產(chǎn) 生持續(xù)的效果(Poynard,Τ. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明, 作為單一療法,PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem,S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而,即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實驗 性治療方案而言,相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此,就開發(fā)用于治療 HCV感染的更有效的化合物而言,存在明顯和重要的需要。本發(fā)明提供了下述技術(shù)益處,例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外,所述化合物提供了對于藥物用途的益處,例如在以下方面的一種或多種益處它們的 作用機理,結(jié)合效率、抑制效率、靶標選擇性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制劑已經(jīng)在美國專利7,456,165中披露。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I的化合物,包括藥用鹽,以及組合物和使用這些化合物的方法。本發(fā)明一個方面為式I的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
式I的化合物或其藥用鹽其中R1為CO2R5或CONR6R7;R2為氫或烷基;R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基;R4為環(huán)烷基;R5為氫或烷基;R6為氫、烷基、烷基SO2 、環(huán)烷基SO2 、鹵代烷基SO2 、(R8)(R9)NSO2 或(R10)SO2 ;R7為氫或烷基;R8為氫或烷基;R9為氫或烷基;R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基;R11為氫或烷基;且X為N或CR11。FPA00001231482200011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽,其中R1為CO2R5或CONR6R7;R2為氫或烷基;R3為 氫;R4為環(huán)烷基;R5為氫;R6為(R8) (R9)NSO2- ;R7為氫;R8為烷基;R9為烷基;R11為氫或烷 基;且X為N或CR11。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽,其中R1為CO2H或CONHSO2We2;R2為氫或甲基;R3 為氫;R4為環(huán)己基;且X為N、CH或CMe。
4.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為CONR6R7;R6為烷基S02-、環(huán)烷基S02-、鹵代烷基S02-、 (R8) (R9)NSO2-或(Riq) SO2-;且 R7 為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物,其中R3為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R3為甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R4為環(huán)己基。
8.權(quán)利要求1的化合物,其中R6為(R8)(R9)2NSO2-或(R10)S02-。
9.權(quán)利要求1的化合物,其中X為N。
10.權(quán)利要求1的化合物,其中X為CR11。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽選自
12.—種組合物,其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
13.權(quán)利要求12的組合物,其還包含至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物, 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋放抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV 復(fù)制子抑制劑。
14.一種治療丙型肝炎感染的方法,所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法,其還包括給藥至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物, 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋放抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV 復(fù)制子抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I的化合物,包括它們的鹽,以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性,并可用于治療被HCV感染的那些患者。
文檔編號A61K31/551GK101980711SQ200980110976
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者楊忠, 約翰·A·本德, 約翰·F·卡多 申請人:百時美施貴寶公司