專利名稱：3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物、含有至少一種3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物 的組合物和使用該3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物治療或預防患者病毒感染或病毒相關疾病的 方法。
背景技術：
HCV為一種(+)_有義單鏈RNA病毒，已暗示其為非甲型、非乙型肝炎(NANBH)中 的主要病原體。NANBH不同于其他類型的病毒，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)所導致的肝病，并且不同于其他肝病形式，例如酒精中毒與原 發(fā)性膽汁性肝硬化。丙型肝炎病毒為黃病毒科中肝病毒屬的成員，其為非甲型、非乙型病毒肝炎的主 要病原體，并且是輸血相關肝炎的主要原因，并且是占據全世界重大比例的肝炎病例。雖然 急性HCV感染經常為無癥狀，但幾乎80%的病例會發(fā)展成慢性肝炎。約60%的患者會發(fā)展 成具有不同臨床結果的肝病，臨床范圍從無癥狀攜帶狀態(tài)至慢性活動性肝炎和肝硬化(發(fā) 生在約20%的患者中)，這強烈地與肝細胞癌的發(fā)展有關聯(lián)(發(fā)生在約1-5%的患者中)。 世界衛(wèi)生組織估計1億7千萬人被HCV慢性感染，其中估計4百萬人住在美國。HCV與肝硬化及肝細胞癌誘發(fā)相關。對于患有HCV感染的患者的預后仍然非常差， 因為HCV感染比其他形式的肝炎更難以治療。目前數(shù)據顯示，對于患有肝硬化的患者，四年 生存率低于50% ；對于被診斷患有局部可切除肝細胞癌的患者，五年生存率低于30%。被 診斷患有局部不可切除肝細胞癌的患者活得更差，具有低于的五年生存率。HCV是一種有包膜的RNA病毒，含有單鏈正義RNA基因組，大約9. 51Λ長度。此 RNA基因組含有341個核苷酸的5'-非翻譯區(qū)域(5' NTR)、編碼3，010至3，040個氨基 酸的單一多肽的大開放讀框(ORF)以及約230個核苷酸的可變長度的3'-非翻譯區(qū)域 (3' -NTR)。HCV在氨基酸序列與基因組組構上類似于黃病毒與瘟病毒，因此HCV已被分類 為黃病毒科的第三屬。5' NTR是病毒基因組的最保守區(qū)域之一，含有內部核糖體進入位點(IREQ，其在 弓I發(fā)病毒多蛋白的翻譯上發(fā)揮核心作用。單一長開放讀框編碼多蛋白，其通過細胞或病毒 蛋白酶，以共-或后-翻譯方式被處理成結構性(核心、E1、E2及p7)與非結構性(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白質。3' NTR包含三個獨特區(qū)域在多蛋白終止密碼子 之后的約38個核苷酸的可變區(qū)域，具有散在取代胞苷的可變長度的多尿嘧啶核苷道，以及 各種HCV分離物中高度地保守在3'末端處的98個核苷酸(nt)。類推到其他正鏈RNA病 毒，3' -NTR被認為是在病毒RNA合成上發(fā)揮重要作用。此基因在基因組內的順序為=NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。結構蛋白質核心(C)、包膜蛋白質1與(E1、E2)及p7區(qū)域的處理是由宿主信號肽 酶所介導。相比之下，非結構性(NS)區(qū)域的成熟是通過兩種病毒酶完成的。HCV多蛋白首 先被宿主信號肽酶切割，產生結構蛋白質C/El、El/E2、E2/p7及p7/NS2。金屬蛋白酶NS2-3蛋白酶接著在NS2/NS3接合處切割。NS3/4A蛋白酶復合物(NS3為絲氨酸蛋白酶，而NS4A 充當NS3蛋白酶的輔因子)接著負責處理所有其余切割接頭。RNA解旋酶與NIPase活性亦 已在NS3蛋白質中被識別。NS3蛋白質的三分之一充當?shù)鞍酌?，而該分子的其余三分之二?當解旋酶/ATPase，其被認為參與HCV復制。NS5A可被磷?；?，并且充當NS5B的推定輔 因子。第四種病毒酶NS5B是膜相關RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，并且是負責復制病毒 RNA基因組的關鍵成份。NS5B含有“⑶D”序列基元，其在迄今所表征鑒定的所有RdRp中是 高度地保守的。HCV的復制被認為是發(fā)生在膜相關復制復合物中。在它們中，基因組正鏈RNA被 轉錄至負鏈RNA中，其依次可作為用于合成子代基因組正鏈的模板使用。至少兩種病毒酶 顯示參與此反應NS3解旋酶/NIPase與NS5BRNA依賴性RNA聚合酶。雖然NS3在RNA復 制中的作用較不清楚，但NS5B是負責合成子代RNA鏈的關鍵酶。使用重組桿狀病毒以在昆 蟲細胞中表達NS5B以及合成非病毒RNA作為底物，兩種酶活性已被確認與其有關聯(lián)引物 依賴性RdRp與末端轉移酶(TNTase)活性。其隨后通過使用HCVRNA基因組作為底物而被 確認并作進一步表征。其他研究顯示，表達于大腸桿菌中的具有C-末端21氨基酸平截的 NS5B亦對體外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，NS5B已顯示會通過從頭引發(fā)機制 催化RNA合成，其已被假設為體內病毒復制的模式。具有單鏈3'末端的模板，尤其是含有 3'-末端胞嘧啶核苷酸部分的模板，已被發(fā)現(xiàn)會有效地引導從頭合成。還有關于NS5B利 用二-或三-核苷酸作為引發(fā)復制的短引物的證據。充分建立的是，HCV的持續(xù)感染與慢性肝炎有關，因此，HCV復制的抑制是一種用 于預防肝細胞癌的可行策略。HCV感染的現(xiàn)行治療方法遇到有效性差和不良副作用的困難， 目前進行了很大的努力來發(fā)現(xiàn)可用于治療與預防HCV相關病癥的HCV復制抑制劑。目前在 研究中的新方法包括預防性和治療性疫苗的開發(fā)，具有改良藥代動力學特征的干擾素的識 別，以及設計成抑制三種主要病毒蛋白質(蛋白酶、解旋酶及聚合酶)功能的藥物的發(fā)現(xiàn)。 此外，HCVRNA基因組本身，特別是IRES要素，正使用反義分子與催化核酶被積極地開拓作 為抗病毒靶標。HCV感染的具體療法包括α -干擾素單一療法，以及包含α _干擾素與利巴韋林的 組合療法。此類療法已被證實在一些慢性HCV感染的患者中有效。用于治療HCV感染的反 義寡核苷酸的用途亦已被提出，例如有游離膽汁酸類(例如熊去氧膽酸與鵝去氧膽酸)和 共軛膽汁酸類(例如牛熊脫氧膽酸)的用途。膦?；姿狨ヮ愐嘁驯惶岢鲇型糜谥委煾?種病毒感染，包括HCV。但是，疫苗開發(fā)已因高度病毒菌株異質性和免疫逃避以及缺乏免于 再感染的保護(即使使用相同接種物也是這樣)而被阻擾。針對特定病毒靶標的小分子抑制劑的開發(fā)已變成抗-HCV研究的主要焦點。關于 NS3蛋白酶、NS3RNA解旋酶及NS5B聚合酶的晶體結構的測定，已提供可用于特異性抑制劑 的合理設計的重要結構洞察。NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶，是供小分子抑制劑用的重要且吸引人的靶標。關 于瘟病毒的研究已顯示小分子化合物VP32947 (3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5Η-1， 2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)為瘟病毒復制的有效抑制劑，并且最可能抑制NS5B酶，因抗藥 性菌株在此基因中突變。還已發(fā)現(xiàn)RdRp活性被(-)i3-L-2'，3' - 二脫氧-3'-硫雜胞 嘧啶核苷5'-三磷酸(3TC ；拉米夫定三磷酸)與膦?；宜嵋种?。
盡管針對治療與預防HCV及相關病毒感染的強有力的努力，本領域仍然存在對具 有期望或改良的物理化學性質的非肽小分子化合物的需求，其可用于抑制病毒和治療病毒 感染和病毒相關病癥。

發(fā)明內容
在一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物
權利要求
1.具有下式的A化合物
2.權利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NHSO2R11。
3.權利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NHSO2N(R9)2t5
4.權利要求2的化合物，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或輕焼基。
5.權利要求3的化合物，其中各個R9獨立地選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)焼基。
6.權利要求4的化合物，其中R11是烷基、芳基或環(huán)烷基。
7.權利要求6 的化合物，其中 R11 是甲基、乙基、-α 2α 2ΝΗ2、-Ol2Ol2N(CH3)2、-Ol2Ol2CH2N H2、-CH2CH2CH2N (CH3)2、苯基或環(huán)丙基。
8.權利要求1的化合物，其中R3是
9.權利要求1的化合物，其中R1是-[C(R12)2],-
10.權利要求1的化合物，其中R1是-CH2-,R10是芳基、環(huán)烷基或雜芳基。
11.權利要求1的化合物，其中R1是鍵，R10是烷基。
12.權利要求1的化合物，其中R4、R6和R7各自為H，R5是H、鹵原子或鹵代烷基。
13.權利要求9的化合物，其中Rki是
14.權利要求1的化合物，其具有以下結構式
15.權利要求14的化合物，其中 R1 是-CH2-； R2 是-C(O)NHSO2R11 ； R3是:
16.權利要求15的化合物，其中Rki是苯基，其可任選被一個或多個取代基取代，所述取 代基各自獨立地選自烷基、-0-烷基、鹵原子、-O"鹵代烷基、-OH、-NH2, -NH(烷基)、-N(烷 基)2、-NO2、-CN、-NHC (0)-烷基、-0-亞烷基-雜環(huán)烷基-C (0) 0-烷基和-0-鹵代烷基。
17.權利要求16的化合物，其中R5是Cl、Br或CF30
18.權利要求17 的化合物，其中 R11 是甲基、乙基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N (CH3)2、苯基或環(huán)丙基。
19.具有下列結構式的A化合物
20.權利要求19的化合物，其中R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)
21.權利要求19的化合物，其中R2是-C(O)OH0
22.權利要求19的化合物，其中R3是
23.權利要求19的化合物，其中R1是-[C(RW。
24.權利要求19的化合物，其中R1是-CH2-,R10是芳基、環(huán)烷基或雜芳基。
25.權利要求19的化合物，其中R1是鍵，R10是烷基。
26.權利要求的化合物19，其中R4、R6和R7各自為H，R5是H、鹵原子或鹵代烷基。
27.權利要求23的化合物，其中Rki是
28.權利要求19的化合物，其具有下列結構式
29.權利要求觀的化合物，其中 R1 是-CH2-；R2 是-C (0) OH 或-C (0) NH2 ； R3是:
30.權利要求四的化合物，其中R2是-C(0)0H-。
31.權利要求30的化合物，其中Rltl是苯基，其可任選被一個或多個取代基取代，所述取 代基各自獨立地選自烷基、-0-烷基、鹵原子、-O"鹵代烷基、-OH、-NH2, -NH(烷基)、-N(烷 基)2、-NO2、-CN、-NHC (0)-烷基、-0-亞烷基-雜環(huán)烷基-C (0) 0-烷基和-0-鹵代烷基。
32.權利要求31的化合物，其中R5是Cl、Br、甲基、乙基、-OCH3或〇&。
33.具有說明書中編號為1-285的結構的A化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
34.組合物，其含有至少一種權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或 前藥和至少一種可藥用載體。
35.組合物，其含有至少一種權利要求19所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或 前藥和至少一種可藥用載體。
36.權利要求34的組合物，其還含有至少一種另外的抗病毒試劑，該另外的試劑選自 HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒復制抑制劑、反義試劑、治療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒 體產生抑制劑、抗體(單克隆或多克隆)治療劑以及任何可用于治療RNA依賴性聚合酶相 關病癥的藥物。
37.權利要求35的組合物，其還含有至少一種另外的抗病毒試劑，該另外的試劑選自 HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒復制抑制劑、反義試劑、治療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒 體產生抑制劑、抗體(單克隆或多克隆)治療劑以及任何可用于治療RNA依賴性聚合酶相 關病癥的藥物。
38.治療患者病毒感染的方法，該方法包括對所述患者施用有效量的至少一種權利要 求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
39.治療患者病毒感染的方法，該方法包括對所述患者施用有效量的至少一種權利要求19的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
40.權利要求38的方法，該方法還包括給患者施用至少一種另外的抗病毒試劑，其中 該另外的試劑選自HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒復制抑制劑、反義試劑、治療疫苗、病 毒蛋白酶抑制劑、病毒體產生抑制劑、抗體(單克隆或多克隆)治療劑以及任何可用于治療 RNA依賴性聚合酶相關病癥的藥物。
41.權利要求39的方法，該方法還包括對患者施用至少一種另外的抗病毒劑，其中該 另外的試劑選自HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒復制抑制劑、反義試劑、治療疫苗、病毒 蛋白酶抑制劑、病毒體產生抑制劑、抗體(單克隆或多克隆)治療劑以及任何可用于治療 RNA依賴性聚合酶相關病癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物，含有至少一種3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物的組合物，和應用該3-雜環(huán)取代的吲哚衍生物治療或預防患者的病毒感染或病毒相關疾病的方法。
文檔編號A61P31/12GK102099351SQ200880124968
公開日2011年6月15日 申請日期2008年11月13日 優(yōu)先權日2007年11月16日
發(fā)明者B·A·麥基特里克, C·A·里斯伯格, H·M·瓦卡洛, H·蒲, J·S·杜卡, L·洪, L·王, T-Y·陳 申請人:先靈公司