專利名稱：人類免疫缺陷病毒復(fù)制的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、組合物和方法。具 體地，本發(fā)明提供HIV復(fù)制的新抑制劑，包含此類化合物的藥物組合物，以及使用這些化合 物治療HIV感染的方法。更具體地，本發(fā)明提供HIV整合酶的新抑制劑，包含此類化合物的 藥物組合物，以及使用這些化合物以降低HIV復(fù)制和治療HIV感染的方法。
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ是由人類免疫缺陷病毒(HIV)，特別是HIV-I菌株 所引起的。對于HIV感染，當(dāng)前大部分許可的療法以病毒反轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶為靶標(biāo)。還存 在一種靶向gp41以抑制病毒進入的經(jīng)許可藥物，與一種靶向整合酶的經(jīng)許可藥物。在反轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑與蛋白酶抑制劑種類內(nèi)，存在HIV對現(xiàn)存藥物的抗藥性問題。因此，發(fā)現(xiàn)并開發(fā) 新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有抗HIV復(fù)制抑制活性的一系列新化合物。此外，本發(fā)明的代表性 化合物具有在細(xì)胞為基礎(chǔ)的HIV復(fù)制測試中作為抑制劑的活性。本發(fā)明化合物具有對HIV 整合酶的親和力。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用以降低HIV復(fù) 制。本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員可從下面說明書與實施例中得到。本發(fā)明的一方面提供式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體
2.權(quán)利要求1的化合物，其為式(Ie)化合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其為式(Ih)化合物
4.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中R2為(C1^6)烷基或-O(CV6)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為-CH3、-CH2CH3>-CH(CH3)2或_0CH3。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為_CH3。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中R3為-O(CV6)烷基、-O-(Ch)鹵代烷 基、-o(c2_6)烯基、-o(c2_6)炔基或-0-(c3_7)環(huán)烷基；其中各-O(Ch6)烷基與-0-(C3_7)環(huán)烷基任選被1至3個各自獨立地選自下列的取代基 所取代(U烷基、氰基、氧代基團和-O(Ch6)烷基；且 鍵C為單鍵。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3為-O(Cy)烷基；其中該-O(Cy)烷基任選被1至2 個各自獨立地選自氰基、氧代基團和-O(Cp6)烷基的取代基所取代；且鍵c為單鍵。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3為-OC(CH3)3；且鍵c為單鍵。其中R2、R3、R4、R5和R6均如權(quán)利要求1所定義。 3.權(quán)利要求1的化合物，其為式(Ih)化合物
10.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R4為芳基，其任選被1至3個各自獨立地 選自下列的取代基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(c2_6)烯基、(CV6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、 (C3_7)環(huán)烷基-((V6)烷基-、-OH、-O(CV6)烷基、-SH、-S(CV6)烷基、-NH2> -NH(C1J 烷基 和-NGU烷基)2 ；其中該(C1J烷基任選被羥基、-O(Cp6)烷基、氰基或氧代基團取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為苯基，其任選被1至3個各自獨立地選自下列的 取代基所取代F、Cl、Br、NH2, -CH3> _CH2CH3、-CH2CH2CH3^ CH2F, CF3 和 _CH2CH2F。
12.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R4為Het，其任選被1至3個各自獨立 地選自下列的取代基所取代鹵素、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷 基、-OH、-O(CV6)燒基、-SH、-S (Cp6)烷基、-NH2、-NH(CV6)烷基和"N((C1^6)烷基)2 ；其中該 (CV6)烷基任選被羥基或-O(CV6)烷基取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4為Het，其任選被1或2個各自獨立地選自鹵素、 ((V6)烷基和-O(CV6)烷基的取代基所取代；其中該Het為5-或6-元雜環(huán)，其具有1至3個各自獨立地選自N、0和S的雜原子；或 該Het為9-或10-元雜多環(huán)，其具有1至3個各自獨立地選自N、0和S的雜原子。
14.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R4為芳基或Het，其任選被1至3個各自 獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、(C1^6)烷基、(C1J鹵代烷基、NH2和-O(Cp6)烷基；
15.權(quán)利要求1、2或4-14中任一項的化合物，其中R5為H或(C1J烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R5為(C1J烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R5為H或CH3。
18.權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其中R6為H、(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基 或-O(Cp6)烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R6為H或(C1J烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R6為(C1J烷基。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中R6為H或CH3。
22.權(quán)利要求1、3-14或18-21中任一項的化合物，其中R7為H、(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán) 烷基或-Od6)烷基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R7為H或(C1J烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R7為(C1J烷基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R7為H或CH3。
26.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式其中Het選自
27.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
28.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
29.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
30.權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯，其用作藥物。
31.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至四中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯；以及一種或多種可藥用載體。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其還包含至少一種其它的抗病毒劑。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種 NNRTI。
34.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種 NRTI。
35.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種蛋白 酶抑制劑。
36.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種進入 抑制劑。
37.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述至少一種其它的抗病毒劑包括至少一種整合 酶抑制劑。
38.權(quán)利要求31-37中任一項的藥物組合物用于在已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險的哺乳動 物中治療HIV感染的用途。
39.一種在已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險的哺乳動物中的治療HIV感染的方法，該方法包 括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物其可藥用鹽 或酯，或權(quán)利要求31-37中任一項的組合物。
40.一種在已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險的哺乳動物中的治療HIV感染的方法，該方法包 括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其可藥用 鹽或酯與至少一種其他的抗病毒劑的組合；或權(quán)利要求31-37中任一項的組合物。
41.權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯用于在已經(jīng)感染或處于 感染風(fēng)險的哺乳動物中治療HIV感染的用途。
42.權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于在已經(jīng)感染 或處于感染風(fēng)險的哺乳動物中治療HIV感染的藥物中的用途。
43.制品，其包括有效治療HIV感染的組合物；以及包裝材料，該包裝材料包括指示該 組合物可用于治療HIV感染的標(biāo)簽；其中該組合物包含權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化 合物或其可藥用鹽或酯。
44.一種抑制HIV復(fù)制的方法，該方法包括在抑制HIV復(fù)制的條件下，將病毒暴露于有 效量的權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其鹽或其酯中。
45.權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其鹽或酯在抑制HIV整合酶活性中的用途。
46.權(quán)利要求1- 中任一項的式(I)化合物或其鹽或酯在抑制HIV復(fù)制中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的式(I)化合物、組合物和用途，其中c、X、Y、R2、R3、R4和R6均如本文所定義。具體地，本發(fā)明提供了HIV整合酶的新抑制劑、包含此類化合物的藥物組合物和利用這些化合物治療HIV感染的方法。
文檔編號A61K31/4741GK102124011SQ200880124747
公開日2011年7月13日 申請日期2008年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者麗貝卡·J·卡森, 克里斯琴·布羅丘, 塞巴斯蒂恩·莫琳, 尤拉·S·特桑特里佐斯, 布魯諾·西莫尼厄, 斯蒂芬·卡瓦伊, 李·費德, 瑟奇·蘭德里, 馬修·帕里希恩 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司