專利名稱：包含色滿-2-酮衍生物的制劑的制作方法
包含色滿-2-酮衍生物的制劑本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物、或者其鹽或溶劑化物的制劑，和其用途以 及所選的式I化合物， 其中，R1 R3各自彼此獨立地表示H、A、Y、OCOA或NHC0A，R4 表示 H、A、Y ‘、OCOA 或 NHC0A，R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，A在每種情形下彼此獨立地表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化 或環(huán)狀烷基，其也可以被OH、0-烷基、CO-烷基、C00H、COO-烷基、NH2、NH-烷基、N (烷基)2、 NHCO-烷基、CONH2, CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷基)3、F、Cl或Br取代，Y 表示 OH、OA、COA、C00H、COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2、CONHA、磺酸基、甲硅烷 基氧基、F、Cl、或Br，Y'表示 OA、COA、COOA、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CONH2、CONHA、磺酸基、OSi (A) 3、 F、Cl、或 Br，和烷基表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基。式I的色滿-2-酮，特別地，是酪氨酸酶抑制劑，適合于淡化人皮膚或者用于預防 和/或治療色素缺陷如色素沉著過多癥、雀斑、老年斑、曬斑和環(huán)境導致的皮膚老化。皮膚和毛發(fā)顏色取決于由黑素細胞(能夠形成黑色素的細胞)產(chǎn)生的黑色素(含 氮的深色著色素)的含量、大小和類型。由酪氨酸出發(fā)且借助于各種黑素細胞-特異性的 酶如酪氨酸酶或酪氨酸相關(guān)的蛋白質(zhì)，在黑色素體內(nèi)產(chǎn)生黑色素，隨后黑色素體轉(zhuǎn)化為角 化細胞。雖然皮膚中的黑色素是針對UV輻射的適宜保護，但是，如前所述，較深的或過度 色素沉著的皮膚可能影響美觀，且導致嚴重的美感問題。過度色素沉著的皮膚狀況或者損 害包括黑斑病(也公知為黃褐斑)，即不規(guī)則形狀的黃棕色斑。對于色斑，通常區(qū)分為雀斑(Epheliden)、老年斑(痣)、所謂的老年疣(疣皮脂溢 出癥(Verrucae seborrhoicea))和色素沉著過多癥(例如黃褐斑或黑斑病)，且在此日光 經(jīng)常扮演重要角色。具有非常淺色皮膚和微紅色毛發(fā)的人，特別易于產(chǎn)生雀斑。相反地，色 素沉著過多癥(黃褐斑)經(jīng)常在其體內(nèi)定期攝入雌激素的女性中發(fā)現(xiàn)。特別地，可以通過具有高光線防護指數(shù)的定期防曬實現(xiàn)預防。但是，一旦它們產(chǎn) 生，則要提供各種可能方式，諸如激光、磨皮法或其它電外科方法以及所謂的漂白霜來去除
5不美觀的老年斑。最后一選擇(漂白霜)對于患者而言比電外科方法具有明顯更廉價的優(yōu)
點ο市面上可獲得許多具有皮膚_淡化作用的化合物用于處理色斑。尤其是諸如曲 酸、熊果苷、蘆薈苦素或白藜蘆醇的化合物，其抑制了皮膚中黑色素生成。它們通過阻滯酶 (酪氨酸酶)而延緩了酪氨酸向黑色素的轉(zhuǎn)化。但是，這些化合物存在許多缺陷，例如，低的褪色效率、副作用如皮膚發(fā)炎或皮膚 脫落(皮膚剝落)、細胞損傷、低的皮膚滲透性或者低的配制耐久性。由此存在著對于具有 更高效率的新的皮膚淡化劑(Hautaufhellern)的需求。由此，本發(fā)明的目的是提供新的制劑，其包含具有淡化皮膚的能力的活性物質(zhì)。一些式I化合物是已知的。Dadak 等人的 Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1973, 38 (8)，2313-19中描述了 6-香葉基-7-羥基香豆素的還原產(chǎn)物，例如6- (3，7- 二甲基辛 基)-3，4- 二氫-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。FR 2293191描述了色滿_2_酮衍生物，其取代基R1 R3表示OH、OCH3、OC2H5、CH3、 C2H5、H或鹵素，其適合于處理毛發(fā)。WO 2001/16108描述了 6_烷基氨基-色滿_2_酮化合物，特別是實施例217中的 3，4- 二氫-6-(雙-2，2，2-三氟乙基)氨基-4-三氟甲基香豆素作為雄激素受體拮抗劑，作 為用于激素替代療法的替代物質(zhì)。式I的子式，式Ia的化合物及其鹽和溶劑化物是新的，且同樣是本發(fā)明的主題， 其中，R4表示具有4 18個碳原子的線性或環(huán)狀烷基。令人吃驚地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如下所述，式I化合物具有優(yōu)異的皮膚淡化性能。它們抑 制了黑色素的合成，阻止了黑色素過度生成且由此適合于治療所有類型的色斑。JP 2003321463中描述了類似化合物，即6_羥基色滿_2_酮衍生物，其在色 滿-2-酮骨架的C-4上具有額外的二烷基，其中這些化合物通過誘導細胞內(nèi)的谷胱甘肽合 成而抑制黑素生成且并不顯示直接抑制酪氨酸酶活性。由此，本發(fā)明的第一個方面是包含至少一種式I化合物或者其鹽或溶劑化物的制 劑， 其中， R1 R3各自彼此獨立地表示H、A、Y、OCOA或NHC0A，R4 表示 H、A、Y ‘、OCOA 或 NHC0A，R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，A在每種情形下彼此獨立地表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和，線性、支化 或環(huán)狀烷基，其也可以被OH、0-烷基、CO-烷基、C00H、COO-烷基、NH2、NH-烷基、N (烷基)2、 NHCO-烷基、CONH2, CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷基)3、F、Cl或Br取代，Y 表示 OH、OA、COA、C00H、COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2、CONHA、磺酸基、甲硅烷 基氧基、F、Cl、或Br，Y'表示 OA、COA、C00H、C00A, ΝΗ2、ΝΗΑ、NA2, NHCOA, CONH2, C0NHA、磺酸基、OSi (A) 3、 F、Cl、或 Br，和烷基表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和，線性、支化或環(huán)狀烷基。所謂式I或Ia化合物的溶劑化物理解為惰性溶劑分子加成到式I或Ia化合物上， 這由于它們的相互吸引力而形成。例如，溶劑化物是一水合物或二水合物或者與醇例如與 甲醇或乙醇的加成化合物。如果式I或Ia化合物具有至少一個手性中心，它們可以以多種立體異構(gòu)形式出 現(xiàn)。所有這些形式(例如D和L形式)及其混合物(例如DL形式)均包含在該式內(nèi)。優(yōu)選的實施方式中，式I中基團R2表示0H。優(yōu)選的實施方式中，式I中基團R4表示H或A。優(yōu)選的實施方式中，式I中基團R3表示H。特別優(yōu)選的實施方式中，該至少一個式I化合物是式Ia化合物，或者其鹽或溶劑 化物之一， 其中，R4表示具有4 18個碳原子的線性或環(huán)狀烷基。式I或Ia中，A和烷基各自彼此獨立地表示飽和或不飽和的，支化或環(huán)狀烷基，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基，1-、2_或3-甲基丁 基，1，1-、1，2_或2，2_ 二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1_、1， 2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3_ 二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，或者還有總式C7H15 C18H37的烷基及其異 構(gòu)體，具有1至18個碳原子的鏈烯基或炔基，優(yōu)選乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基 或丁炔基，或者具有3 9個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或者具有5 9個碳原子的環(huán)烯基，優(yōu)選環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。A也可以任選地被取代，即至少一個H可以例如被選自O(shè)H、0-烷基、CO-烷基、 C00H、CO-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NHCO-烷基、C0NH2、CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷 基)2、F、C1或Br的取代基取代，其中烷基具有如上所述的或者優(yōu)選所述的含義之一。烷基特別優(yōu)選地表示具有1 8個碳原子的烷基。特別優(yōu)選的取代的A的實例是
羥基乙基、羥基丙基、氨基乙基、氨基丙基、烷氧基乙基(例如甲氧基乙基、乙氧基乙基)、烷 氧基丙基(例如甲氧基丙基、乙氧基丙基)、羧基烷基(例如羧甲基、羧乙基)、烷氧基羰基 烷基(例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基)或酰基 烷基(例如乙?；一?。式Ia中R4優(yōu)選為具有4 18個碳原子的線性或環(huán)狀烷基。特別優(yōu)選地，式Ia中 R4表示丁基、己基、辛基、環(huán)己基、十二烷基，非常優(yōu)選地表示己基。
權(quán)利要求書中公開了取代基的其它優(yōu)選組合。 特別優(yōu)選的式I或Ia化合物是 6-己基-7-羥基色滿-2-酮，
6-乙基-7-羥基色滿-2-酮， 7_羥基色滿-2-酮，
7-羥基-5-甲基色滿-2-酮， 5，7-二羥基色滿-2-酮，
6- 丁基-7-羥基色滿-2-酮， 6-環(huán)己基-7-羥基色滿-2-酮， 6-十二烷基-7-羥基色滿-2-酮， 6-叔辛基-7-羥基色滿-2-酮，及其鹽和溶劑化物。特定類的優(yōu)選化合物由物質(zhì)6-己基-7-羥基色滿-2-酮、6-乙基_7_羥基色 滿-2-酮和7-羥基色滿-2-酮組成。非常特別優(yōu)選的是化合物6-己基-7-羥基色滿-2-酮。另外，式I化合物以及用于其制備的原材料，通過本身已知的方法來制備，例如通 過羥基取代的苯與羧酸衍生物的縮合(例如Synthesis，2003，1，27-29)。 于，
但是，本發(fā)明另外還涉及式Ia化合物及其鹽和溶劑化物的制備方法，其特征在 (a)使式IIa化合物與丙烯酸反應，
HOvv^zOH
其中，R4具有如上所述的或者優(yōu)選所述的含義， 禾口
(b)任選地，通過用酸或堿進行處理，使堿性或酸性的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或溶 劑化物之一。式IIa化合物是已知化合物，其通過各種方法來制備或者一些情形下也是可商購 獲得的。例如，通?？梢允归g苯二酚或羥基苯酚與羧酸RCOOH在氯化鋅的存在下反應，并使 用鋅/汞齊/鹽酸還原所獲的縮合物，類似于Lille. J. Bitter等，Inst. Slantsev 1969， 18，127。另外，通?？梢允褂么糎O-CH2-R在鋁催化劑的存在下在200 400°C的高溫下制 備間苯二酚或通常的羥基苯酚，類似于GB 1581428。上面和下面提及的所有申請、專利和出版物的全部公開內(nèi)容以參考的方式引入本 申請中。式I化合物可以利用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在惰性溶 劑如乙醇中反應并隨后蒸發(fā)。特別適合于這種反應的是提供生理上可接受鹽的那些酸。因 此，能夠使用無機酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如 正磷酸、氨基磺酸；此外還有有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的單-或 多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、特戊 酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡 萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷酸、對 甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧基乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯 苯氧基異丁酸、環(huán)己酸、葡萄糖-ι-磷酸酯、萘單磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。生理上不 可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可以用于式I化合物的分離和/或純化。另一方面，式I 化合物可以利用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)轉(zhuǎn)化為相應的金屬鹽，特別是堿金 屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應的銨鹽。作為皮膚-淡化的活性物質(zhì)的式I或Ia化合物、或者優(yōu)選提及的化合物的優(yōu)點在 此特別可以是-它們可以容易地結(jié)合到制劑中，-它們在制劑中具有提高的穩(wěn)定性，-它們沒有顯示出皮膚發(fā)炎，-它們在作為皮膚_淡化活性物質(zhì)的作用方面顯示出高度的和長久保持的活性。特別地，所述式I或Ia化合物是酪氨酸酶抑制劑，如在實施例部分中所證實的那 樣，且由于這種性能，顯示出所期望的作為皮膚淡化劑的活性。本發(fā)明的另一方面是包含至少一種如上所述的式I或Ia的化合物，以及至少一種 適合于局部施用的載體的制劑或組合物。“適合于局部施用目的”表示適合于局部區(qū)域的、特別是表面涂覆的形式。所述制劑在此通常指的是可局部施用的制劑，例如化妝、藥物或皮膚病學配制劑， 或者食品或食品增補劑。這種情形下，該制劑包含化妝、藥物或皮膚病學上合適的載體，和 取決于期望的性能特征任選地包含其它適宜的內(nèi)含物。該局部制劑優(yōu)選地用作化妝或皮膚 病學制劑，特別優(yōu)選地作為化妝制劑。在食物增補劑的情形下，使用合適載體的食物。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，除了術(shù)語“制劑”，也同義地使用術(shù)語“試劑”、“組合物”或“配 制劑”。如上所述，式I或Ia化合物依據(jù)本發(fā)明在制劑中的典型量為0. 01 20重量％，優(yōu)選地為0. 05 10重量％。在此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可完全無困難地依據(jù)制劑的既定作用 來相應地選擇用量。另外，特別是對于用作皮膚淡化制劑，或者作為化妝制劑和/或藥物制劑用于預 防和/或治療色素缺陷如色素沉著過多癥、雀斑、老年斑、曬斑和環(huán)境導致的皮膚老化時， 推薦使本發(fā)明的制劑包含一種或多種抗氧劑和/或一種或多種維生素。抗氧劑的使用通常使得能夠?qū)崿F(xiàn)針對氧化壓力或者針對自由基作用的保護作用， 在此本領(lǐng)域技術(shù)人員可完全無困難地選擇適宜快速作用的或以延時方式作用的抗氧劑。專業(yè)文獻中已知和證實了許多可以用作抗氧劑的物質(zhì)，例如氨基酸類(例如甘氨 酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑類(例如咪唑丙烯酸)及其衍生物，肽類如 D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素類，胡蘿卜素類(例如 α -胡蘿卜素、β -胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物，綠原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生 物(例如二氫硫辛酸)，金硫葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇類(例如硫氧還蛋白、谷胱甘 肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺以及它們的糖基_、N-乙酰基_、甲基_、乙基_、丙基_、戊基_、 丁基-和月桂基_、棕櫚?；鵢、油基_、Y-亞油基_、膽留醇基和-甘油基-酯)以及它 們的鹽，二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、 肽、脂、核苷酸、核苷和鹽)，以及極低耐受劑量(例如pmol ymol/kg)的磺基肟化合物類 (例如丁硫氨酸磺基肟、同型半胱氨酸磺基肟、丁硫氨酸砜、五_、六-和七硫堇磺基肟)，以 及還有(金屬)螯合劑(例如α “羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵傳遞蛋白)，α -羥基酸 (例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA及 其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物，維生素C及衍生物(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血 酸磷酸酯鎂、抗壞血酸乙酸酯)，生育酚類及衍生物(例如維生素E-乙酸酯)，以及安息香 樹脂、蕓香亭酸及其衍生物的松柏基苯甲酸酯，α -醣基蕓香苷、阿魏酸、亞糠基葡萄糖醇、 肌肽、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、三羥基丁酰苯、櫟精、尿酸及其 衍生物，甘露糖及其衍生物，鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(例如硒代蛋 氨酸)，芪及其衍生物(例如芪氧化物、反式_芪氧化物)。WO 2006/111233 和 WO 2006/111234 中還描述了適宜的抗氧劑。適宜抗氧劑也可以是通式A或B的化合物， 其中，R1 可以選自-C (0) CH3、-CO2R3、-C (0) NH2 和-C (0) N (R4)2,X 表示 0 或 ΝΗ，R2表示具有1 30個碳原子的線性或支化烷基，R3表示具有1 20個碳原子的線性或支化烷基，R4每種情形下彼此獨立地表示H或者具有1 8個碳原子的線性或支化烷基，
R5表示具有1 8個碳原子的線性或支化烷基，或者具有1 8個碳原子的線性 或支化烷氧基，和R6表示具有1 8個碳原子的線性或支化烷基，優(yōu)選為2-(4-羥基-3，5-二甲氧基亞芐基)丙二酸和/或2_ (4_羥基_3，5_ 二 甲氧基芐基)丙二酸的衍生物，特別優(yōu)選2-(4-羥基-3，5-二甲氧基亞芐基)丙二酸-雙 (2-乙基己基)酯(例如0xyneX ST Liquid)和/或2-(4-羥基-3，5-二甲氧基芐基) 丙二酸-雙(2-乙基己基)酯(例如RonaCare ap)?？寡鮿┗旌衔锿瑯舆m合用于依據(jù)本發(fā)明的制劑。已知且可購得的混合物是，例如， 作為活性內(nèi)含物包含卵磷脂、l-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯和檸檬酸(例如Oxynex ap)， 天然生育酚、l-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯、l-(+)-抗壞血酸和檸檬酸(例如0xynex K LIQUID)，來自天然源的生育酚提取物、L- (+)-抗壞血酸棕櫚酸酯、L- (+)-抗壞血酸和檸檬 酸(例如Oxynex L liquid) , dl- α -生育酚、L-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸和卵磷 脂(例如Oxynex LM)，或者丁基羥基甲苯(bht)、l-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯和檸檬酸(例 如Oxynex 2004)的混合物。這類抗氧劑通常與式ι或Ia化合物以范圍為ιοοο ι 1 1000、優(yōu)選地100 1 1 100的重量百分比用于這些組合物中。依據(jù)本發(fā)明的制劑可以包含維生素作為其它內(nèi)含物。依據(jù)本發(fā)明的化妝制劑中優(yōu) 選地包含選自如下的維生素和維生素衍生物維生素Α、維生素A-丙酸酯、維生素A-棕櫚 酸酯、維生素A-乙酸酯、松香油、維生素B、鹽酸硫胺(Thiaminchloridhydrochlorid)(維生 素B1)、核黃素(維生素B2)、煙酰胺、維生素C(抗壞血酸)、維生素D、鈣化醇(維生素D2)、 維生素E、DL- α -生育酚、生育酚E-乙酸酯、生育酚氫化琥珀酸酯、維生素K1、七葉靈(維 生素P活性物質(zhì))、硫胺(維生素B》、煙酸(尼亞新)、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，(維生素 B6)、泛酸、生物素、葉酸和鈷胺素(維生素B12)，特別優(yōu)選維生素C及其衍生物、DL- α -生育 酚、生育酚E-乙酸酯、煙酸、泛酸和生物素。在此，維生素通常與式I或Ia化合物以范圍為 1000 1 1 1000、優(yōu)選地100 1 1 100的重量百分比一起使用。在具有抗氧化作用的酚類之中，多酚(一些是作為天然物質(zhì)出現(xiàn)的)對于用于藥 物、化妝或營養(yǎng)方面而言是特別感興趣的。例如，類黃酮或生物類黃酮(其主要公知為植 物染料)經(jīng)常具有抗氧化潛力。K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. Μ. C. Μ. Rietjens ；Current Topics in Biophysics 2000，24 (2)，101-108 中研究了單-禾口 二羥基黃酮的取代模式的作用。其中發(fā)現(xiàn)，具有緊鄰酮官能團的OH基團或者在3' ,4'-或 6，7-或7，8-位上具有OH基團的二羥基黃酮具有抗氧化性能，但是其它單_或二羥基黃酮 在一些情形下并不具有抗氧化性能。櫟精(Cyanidanol、Cyanidenolon1522、槲皮素、槲皮酮、Ericin,3, 3 ‘， 4'，5，7_五羥基黃酮)經(jīng)常被列舉為特別有效的抗氧劑(例如C. A. Rice-Evans， N. J.Miller, G. Paganga, Trends in Plant Sciencel997,2 (4),152-159)。K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, Α. Ε. M. F. Soffers, I. M. C. M. Rietjens ；Free RadicalBiology&Medicine 2001，31 (7)，869-881，研究了羥基黃酮抗氧化作用的 pH 依賴 性。櫟精在整個PH范圍內(nèi)顯示出所研究結(jié)構(gòu)的最大活性。為了式I或Ia化合物能夠在皮膚上特別地好地發(fā)揮它們的積極作用，可以優(yōu)選地 容許式I或Ia化合物滲透到更深的皮膚層內(nèi)。存在幾種可能性可用于這種目的。首先，式
11i或la化合物可以具有足夠的親脂性以能夠經(jīng)過皮膚外層滲透到表皮層。作為另一種可能 性，也可以在制劑中提供相應的轉(zhuǎn)移試劑(例如脂質(zhì)體)，其能夠使式i或la化合物轉(zhuǎn)移通 過皮膚外層。最后，式i或la化合物的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移也是可考慮的。于是例如這樣來設(shè)計該制 劑，使得其適合于口服給藥。另外有利的是，以包封的形式來給藥式I或la化合物，例如以纖維素膠囊或殼聚 糖膠囊的形式，包封在凝膠或臘基質(zhì)中或者用環(huán)糊精包封。依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的制劑除了至少一種式I或la化合物之外，還包含UV過濾劑。原則上，在依據(jù)本發(fā)明的制劑中可考慮所有uv過濾劑以與式i或la化合物組合。 特別優(yōu)選的是生理可接受性已得到證實的uv過濾劑。對于uva和uvb過濾劑二者，專業(yè)文 獻中有許多已知和經(jīng)過證實的物質(zhì)，例如，亞芐基樟腦衍生物，如3-(4‘-甲基亞芐基)-di-樟腦(例如Eusolex 6300)， 3-亞芐基樟腦(例如Mexoryl sd)，n-{(2和4)-[(2-氧代亞冰片-3-基)甲基]芐 基}丙烯酰胺的聚合物(例如Mexoryl sw)，甲基硫酸n，n，n-三甲基-4-(2-氧代亞冰 片-3-基甲基)苯胺鐺鹽(例如Mexoryl sk)或(2-氧代亞冰片-3-基)甲苯-4-磺 酸(例如Mexoryl sl)，苯甲?；淄榛蚨郊柞；淄?，如1-(4_叔-丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基) 丙烷-1，3-二酮(例如Busolex 9020)或4-異丙基二苯甲酰基甲烷(例如Eusolex 8020)，苯甲酮，如2-羥基-4-甲氧基苯甲酮(例如Eusolex 4360)或2_羥基_4_甲 氧基二苯甲酮-5-磺酸和其鈉鹽(例如Uvinul ms-40)，甲氧基肉桂酸酯，如甲氧基肉硅酸辛酯(例如Eusolex 2292)，4-甲氧基肉硅 酸異戊基酯，例如作為異構(gòu)體的混合物(例如neoHeliopan eiooo)，水楊酸酯衍生物，如水楊酸2-乙基己基酯(例如Eusolex 0s)，水楊酸4-異丙 芐基酯(例如Megasol )或水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己基酯(例如Eusolex hms)，4-氨基苯甲酸和衍生物，如4-氨基苯甲酸，4- ( 二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己 基酯(例如Eusolex 6007)，乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如Uvinul p25)，苯基苯并咪唑磺酸，如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其鉀鹽、鈉鹽和三乙醇胺鹽 (例如Eusolex 232)，2，2-(1，4_亞苯基)-二苯并咪唑-4，6-二磺酸及其鹽(例如 Neoheliopan ap)或2，2-(i，4-亞苯基)二苯并咪唑-6-磺酸；以及其它物質(zhì)，如-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己基酯(例如EuSO l eX 0cr)，-3,3 ‘ _(1，4_ 亞苯基二亞甲基)-二 _(7，7_ 二甲基-2-氧代二環(huán)-[2.2. 1] 庚-1-基甲磺酸及其鹽(例如Mexoryl sx)和_2，4，6_三苯胺基-(p-碳-2'-乙基己基-1'-氧)-1，3，5_三嗪(例如 Uvinul ti50)-2-(4-二乙基氨基-2-羥基-苯甲?；?苯甲酸己基酯(例如Uvinul UVA Plus, BASF 公司)。清單中列舉的化合物只可視為實例。當然也可以使用其它UV過濾劑。
這些有機UV過濾劑通常以0. 5至10重量％的量，優(yōu)選1-8重量％的量混入到化 妝品配制劑中。其它適合的有機UV-過濾劑是，例如-2_(2H-苯并三唑-2-基)_4_甲基_6-(2_甲基_3_(1，3，3，3_四甲基_1_(三甲 基甲硅烷基氧基)二硅氧烷基)丙基)苯酚(inci 甲酚曲唑三硅氧烷，例如Mexoryl XL),-a-(三甲基甲硅烷基)- -[三甲基甲硅烷基)氧基]聚[氧基(二甲基[和約 6 %的甲基[2- [p- [2，2- 二(乙氧基羰基]乙烯基]苯氧基]-1-亞甲基乙基]和約1. 5 %的 甲基[3-[p-[2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基)苯氧基])丙烯基)和0. 1至0.4%的(甲基 氫]亞甲硅烷基]](n 60) (CAS登記號207574-74-1) (INCI 聚硅氧烷-15，例如ParSOl SLX)，-2,2 ‘-亞甲基-二(6-(2H_ 苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3_ 四甲基丁基) 苯酚)(CAS登記號103597-45-1) (INCI 亞甲基雙苯并三唑基四甲基丁基苯酚，例如 Tinosorb M)-2,2' _(1，4_亞苯基)_ 二-(1H-苯并咪唑-4，6_ 二磺酸，單鈉鹽)(CAS登記號 180898-37-7)-2，4_ 二-{[4_(2_乙基己基氧基)_2_羥基]苯基}-6-(4_甲氧基苯基)_1，3， 5-三嗪(CAS登記號103597-45-，187393-00-6) (INCI 雙-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三 嗪，例如Tinosorb s)或者-4,4' -[(6-[4-((1，1_ 二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]-1，3，5_三嗪-2， 4-二基)二亞氨基]二 _(苯甲酸-2-乙基己基酯)(INCI 二乙基己基丁酰氨基三嗪酮，例 如Uvasorb _ 0有機UV過濾劑通常以0. 5至20重量％的量，優(yōu)選1-15重量％的量混入到化妝品 配制劑中。作為無機UV過濾劑可考慮選自下述的這些二氧化鈦，例如涂層的二氧化鈦 (例如Eusolex T-2000，Eusolex t-aqua, Eusolex t-avo)，氧化鋅(例如 Sach to tec )，氧化鐵或氧化鈰。這些無機uv過濾劑通常以0. 5至20重量％的量，優(yōu) 選2-10重量％的量混入到化妝品配制劑中。通過一種或多種式I或la化合物與另外的UV過濾劑組合，可以優(yōu)化針對有害的 UV-輻射影響的保護作用。這樣形成寬譜帶的保護系統(tǒng)，其也可以通過加入無機UV過濾劑 來補充。所有提及的UV過濾劑也可以以包封的形式使用。特別是，有利的是使用包封形式 的有機UV過濾劑。具體地，提供以下的優(yōu)點-可以獨立于UV過濾劑的溶解性調(diào)節(jié)囊壁的親水性。例如，也可以例如將疏水性 UV過濾劑混入到純含水制劑中。此外，抑制了在施涂包含疏水性UV過濾劑的制劑的情況下 常常令人不快的油膩印象。-某些UV-過濾劑，特別是二苯甲?；淄檠苌?，在化妝制劑中只顯示降低的光 穩(wěn)定性。通過將該過濾劑或損害該過濾劑的光穩(wěn)定性的化合物例如肉桂酸衍生物包封，可 以提高整個制劑的光穩(wěn)定性。
-文獻中一直在討論在直接施用至人皮膚上的情況下有機UV-過濾劑的皮膚滲透 性和與此相關(guān)的過敏可能性。通過在此建議的相應物質(zhì)的包封抑制了該效應。-通?？梢酝ㄟ^將個別UV過濾劑或其它內(nèi)含物包封而避免由于個別制劑組分的 相互作用而彼此產(chǎn)生的制劑問題，因為抑制了相互作用，這些制劑問題如結(jié)晶過程、沉淀和 形成凝聚物。因此優(yōu)選的是，一種或多種上述的UV過濾劑以包封形式存在。在此有利的是，膠 囊小至使得用肉眼不能觀察到。為了實現(xiàn)上述效果，還需要的是，所述膠囊足夠穩(wěn)定并且不 釋放或僅低程度地向周圍環(huán)境中釋放被包封的活性成分(UV-過濾劑)。適合的膠囊可以具有無機或有機聚合物構(gòu)成的壁。例如在US6，242，099B1中描 述了具有由殼聚糖，殼聚糖衍生物或多羥基化的聚胺形成的壁的適合膠囊的制備。依據(jù) 本發(fā)明特別優(yōu)選采用的膠囊具有可以通過溶膠-凝膠工藝(如在申請W0 00/09652, W0 00/72806和W000/71084中所述)獲得的壁。在此，又優(yōu)選囊壁由硅膠(二氧化硅；無定形 (undefiniertes)的硅-氧化物-氫氧化物)構(gòu)造的膠囊。相應膠囊的制備是本領(lǐng)域技術(shù) 人員例如從所引用的專利申請中已知的，其內(nèi)容毫無疑問也屬于本申請的主題。在此膠囊優(yōu)選以這樣的量存在于依據(jù)本發(fā)明的制劑中，即該量確保被包封的 UV-過濾劑以以上說明的量存在于所述制劑中。依據(jù)本發(fā)明的制劑還可以包含一種或多種其它皮膚淡化活性物質(zhì)。皮膚淡化活性 物質(zhì)原則上可以是所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的活性物質(zhì)。具有皮膚淡化活性的化合物的實 例是對苯二酚、曲酸、熊果苷、蘆薈苦素和白藜蘆醇。依據(jù)本發(fā)明的制劑另外可以包含其它抗老化活性物質(zhì)、抗脂肪團活性物質(zhì)或者傳 統(tǒng)的皮膚保護或皮膚護理活性物質(zhì)。皮膚保護或皮膚護理活性物質(zhì)原則上可以是本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的所有活性物質(zhì)。特別優(yōu)選的抗老化活性物質(zhì)是嘧啶羧酸、芳基肟、生物類黃酮、含生物類黃酮的提 取物、色酮或類維生素A。嘧啶羧酸存在于嗜鹽微生物并在這些生物體的滲透調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用 (E. A. Galinski 等，Eur. J. Biochem.，149 (1985)第 135-139 頁)。在此，對于嘧啶羧酸特別 要提及四氫甲基嘧啶羧酸((S)-l，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羥基四氫甲基嘧 啶羧酸((S，S)-1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-甲基-4-嘧啶羧酸和其衍生物。這些化合物使 酶和其它生物分子在水溶液和有機溶劑中穩(wěn)定化。此外，它們特別是使酶針對變性條件如 鹽、極限PH值、表面活性劑、尿素、氯化胍鐺和其它化合物穩(wěn)定化。四氫甲基嘧啶羧酸和四氫甲基嘧啶羧酸衍生物，如羥基四氫甲基嘧啶羧酸，可以 有利地在藥物中使用。特別是，羥基四氫甲基嘧啶羧酸可以用于制備用于治療皮膚病的藥 物。羥基四氫甲基嘧啶羧酸和其它四氫甲基嘧啶羧酸衍生物的其它使用領(lǐng)域典型地為其中 例如海藻糖用作添加劑的領(lǐng)域。因此，四氫甲基嘧啶羧酸衍生物，如羥基四氫甲基嘧啶羧 酸，可以作為保護劑用在經(jīng)干燥的酵母細胞和細菌細胞中。藥物產(chǎn)品如非糖基化的、藥物活 性的肽和蛋白質(zhì)，例如t-PA，也可以用四氫甲基嘧啶羧酸或其衍生物保護。對于化妝品的應用，特別要提及四氫甲基嘧啶羧酸和四氫甲基嘧啶羧酸衍生物用 于護理老化、干燥或過敏的皮膚。例如，歐洲專利申請EP-A-0671161特別描述了四氫甲基 嘧啶羧酸和羥基四氫甲基嘧啶羧酸在化妝制劑中如粉、皂、含表面活性劑的清潔產(chǎn)品、唇
14膏、胭脂、化妝用品、護理霜和防曬制劑中使用。在此，優(yōu)選使用下式的嘧啶羧酸 其中R1為基團H或Cm-烷基，R2為基團H或烷基，和R3，R4，R5和R6分別彼此 獨立地選自下組的基團^OHJHjPCH-烷基。優(yōu)選使用的是其中R2為甲基或乙基基團， 和R1或R5和R6為H的嘧啶羧酸。特別優(yōu)選使用的嘧啶羧酸為四氫甲基嘧啶羧酸((S)-l，4， 5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羥基四氫甲基嘧啶羧酸((S，S)-1，4，5，6-四氫-5-羥 基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)。在此，依據(jù)本發(fā)明的制劑包含最高達15重量％的這類嘧啶羧 酸。在此，嘧啶羧酸優(yōu)選相對于式I化合物以100 1至1 100的重量比例，特別優(yōu)選在 1 10至10 1范圍內(nèi)的重量比例使用。對于芳基肟，優(yōu)選2-羥基-5-甲基月桂?；酵?-laurophenonoxim)，其還已 知為HMLO，LP0或F5。例如從德國專利公開文獻DE-A-4116123已知其適合用于化妝制劑 中。包含2-羥基-5-甲基月桂?；酵康闹苿鄳剡m合用于治療伴隨炎癥的皮膚病。 在此，所述制劑優(yōu)選包含0. 01到10重量％的芳基肟，特別優(yōu)選的是，該制劑包含0. 05到5
重量％的芳基肟。已知的生物類黃酮是，例如，曲克蘆丁、銀鍛苷(Tilirosid)、a _葡糖基蕓香苷、 蕓香苷或異櫟精，其中所述選擇不應起限制性作用。含生物類黃酮的提取物是，例如，銀杏或余甘子。已知的抗老化物質(zhì)還可以是色酮，例如如EP 1508327中所述的，或類維生素A，例 如視黃醇(維生素A)、視黃酸、視黃醛以及維生素A的合成改性化合物。所述色酮和類維生素A同時還是有效的抗脂肪團活性物質(zhì)。同樣已知的抗脂肪團 活性物質(zhì)是咖啡因。該制劑可以包括或者包含、基本上由或者由所述必要的或任選的組分或內(nèi)含物組 成?？梢杂糜谠撝苿┑乃谢衔锘蚪M分或是已知的且可商購獲得的，或是可通過已知方 法來合成?？梢猿Ｒ?guī)方式將一種或多種如上所述的式I或la化合物混入到化妝制劑或皮膚 學制劑中。適合的是外用制劑，例如呈霜劑，洗劑，凝膠，或呈可以噴灑于皮膚上的溶液的形 式。適合于內(nèi)用的給藥形式如膠囊、錠劑、粉末、片劑_溶液或溶液。可以提到的依據(jù)本發(fā)明的制劑的施用形式的實例是溶液、懸浮液、乳液、PIT-乳 液、糊劑、軟膏、凝膠、霜劑、洗液、粉末、皂、含表面活性劑的清潔制劑、油劑、氣溶膠和噴霧 劑。其它施用形式的實例是棒、洗發(fā)劑和淋浴劑。任何的常用載體、助劑和任選地其它活性 物質(zhì)可以加入到該制劑中。優(yōu)選的助劑來自防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、著色劑(即顏料或染料)或氣味改進劑。
軟膏、糊劑、霜劑和凝膠可以包含常用載體物質(zhì)，例如動物和植物脂肪、蠟、鏈烷 烴、淀粉、胺黃樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、二氧化硅、滑石和氧化鋅、或 這些物質(zhì)的混合物。粉劑和噴霧劑可以包含常用載體物質(zhì)，例如乳糖、滑石、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸 鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外包含常用的推進劑，例如氯氟烴、 丙烷/ 丁烷或二甲醚。溶液和乳液可以包含常用載體物質(zhì)，如溶劑，增溶劑和乳化劑，例如水，乙醇，異丙 醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3_ 丁二醇，油類，尤其棉花籽油、花 生油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，脂肪酸甘油酯，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸 酯，或這些物質(zhì)的混合物。懸浮液可以包含常用載體物質(zhì)，如液體稀釋劑，例如水、乙醇或丙二醇，懸浮介質(zhì)， 例如乙氧基化異硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇酯類和聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯類，微晶 纖維素，偏氫氧化(-metahydroxid)鋁，膨潤土，瓊脂和胺黃樹膠，或這些物質(zhì)的混合物。皂可以包含常用載體物質(zhì)，如脂肪酸的堿金屬鹽、脂肪酸半酯鹽、脂肪酸蛋白質(zhì)水 解產(chǎn)物、異硫代硫酸鹽(Isothionate)、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖，或這 些物質(zhì)的混合物。含表面活性劑的清洗產(chǎn)品可以包含常用載體物質(zhì)，例如脂族醇硫酸酯鹽、脂肪醇 醚硫酸酯鹽、磺基丁二酸半酯鹽、脂肪酸蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、異硫代硫酸鹽、咪唑鐺衍生物、甲 基?；撬猁}、肌氨酸鹽、脂肪酰胺醚硫酸鹽、烷基酰氨基甜菜堿、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂 肪酸二乙醇酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯、或這些物質(zhì)的 混合物。面部和身體用油可以包含常用載體物質(zhì)，如合成油如脂肪酸酯，脂肪醇，硅油，天 然油如植物油和油類作物提取物，石蠟油，羊毛脂油，或這些物質(zhì)的混合物。其它典型化妝品應用形式是撲粉、化妝乳液和化妝蠟以及防曬制劑、曬前和曬后 制劑。依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑形式尤其包括乳液。依據(jù)本發(fā)明的乳液是有利的，并包含例如所述脂肪、油、蠟和其它脂肪物質(zhì)以及水 和通常用于這類制劑的乳化劑。脂相可以有利地選自下列物質(zhì)-礦物油，礦物蠟；-油，如癸酸或辛酸的甘油三酸酯，此外還有天然油，例如蓖麻油；-脂肪、蠟以及其它天然和合成脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸與低碳數(shù)醇的酯，例如與異 丙醇、丙二醇或甘油的酯，或者脂肪醇與低碳數(shù)烷酸或與脂肪酸的酯；-硅油，如二甲聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷和它們的混合形式。在本發(fā)明的意義上，乳液、油性凝膠或水性分散體或脂質(zhì)分散體的油相有利地選 自飽和和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈長度為3到30個碳原子的鏈烷羧酸與飽和 和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈長度為3到30個碳原子的醇形成的酯，芳族羧酸與飽 和和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈長度為3到30個碳原子的醇形成的酯。這類酯油 可以有利地選自肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸異丙酯，油酸異丙酯，硬脂酸正丁酯，月桂酸正己酯，油酸正癸酯，硬脂酸異辛酯，硬脂酸異壬酯，異壬酸異壬酯，棕櫚酸2-乙 基己基酯，月桂酸2-乙基己基酯，硬脂酸2-己基癸基酯，棕櫚酸2-辛基十二烷基酯，油酸 油基酯，芥酸油基酯，油酸二十二烷基酯，芥酸二十二烷基酯以及這類酯的合成、半合成和 天然混合物，例如霍霍巴油。此外，該油相可以有利地選自支化和非支化的烴和蠟，硅油，二烷基醚，飽和或不 飽和、支化或非支化的醇類，以及脂肪酸甘油三酯，亦即飽和和/或不飽和、支化和/或非支 化的鏈長度為8到24、尤其12-18個C原子的鏈烷羧酸的甘油三酯。脂肪酸甘油三酯可以 有利地選自例如合成、半合成和天然油類，例如橄欖油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、 杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚核油等等。這類油和蠟組分的任意混合物也可以有利地用于本發(fā)明的目的。還可以任選地有 利地使用蠟，例如棕櫚酸鯨蠟酯，作為該油相的唯一脂類組分。該油相有利地選自異硬脂酸2-乙基己基酯、辛基十二烷醇、異壬酸異十三烷基 酯、異二十烷、椰油酸2-乙基己基酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、辛酸-癸酸甘油三酯和二辛基 醚。特別有利的是苯甲酸C12_15-烷基酯和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸 C12_15-烷基酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物以及苯甲酸ci2_15-烷基酯、異硬脂酸2-乙基 己基酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物。在烴類中，石蠟油、角鯊烷和角鯊烯可以有利地用于本發(fā)明的目的。此外，該油相還可以有利地具有一定含量的環(huán)狀或線性硅油或完全由這類油組 成，但優(yōu)選除了一種或多種硅油以外，還使用額外含量的其它油相組分。作為根據(jù)本發(fā)明使用的硅油的有利地是環(huán)聚甲基硅氧烷(八甲基環(huán)四硅氧烷)。 然而，對于本發(fā)明來說，還有利地使用其它硅油，例如六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、 聚(甲基苯基硅氧烷)。還特別有利的是環(huán)聚甲基硅氧烷和異壬酸異十三烷基酯的混合物，環(huán)聚甲基硅氧 烷和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物。依據(jù)本發(fā)明的制劑的水相任選有利地包含低碳數(shù)的醇、二醇或多元醇以及它們的 醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙基醚或單丁基醚、丙二醇單甲基 醚、丙二醇單乙基醚或丙二醇單丁基醚、二乙二醇單甲基醚或單乙基醚和類似產(chǎn)品，此外還 有低碳數(shù)的醇類，例如乙醇、異丙醇、1，2_丙二醇、甘油和尤其一種或多種增稠劑，它們可以 有利地選自二氧化硅、硅酸鋁、多糖或它們的衍生物，例如透明質(zhì)酸、黃原膠、羥丙基甲基纖 維素，特別有利地選自聚丙烯酸酯，優(yōu)選所謂卡波伯(Carbopol)類的聚丙烯酸酯，例如型 號980、981、1382、2984、5984的卡波伯，以上物質(zhì)各種情況下可以單獨或結(jié)合使用。尤其是，使用上述溶劑的混合物。對于醇類溶劑，水可以是另一種成分。依據(jù)本發(fā)明的乳液是有利的并包含例如所述脂肪、油、蠟和其它脂肪物質(zhì)以及水 和通常用于這類配制劑的乳化劑。在優(yōu)選的實施方案中，依據(jù)本發(fā)明的制劑包含親水性表面活性劑。親水性表面活性劑優(yōu)選選自烷基糖苷、酰基乳酸鹽(Acyllactylate)、甜菜堿和椰 油兩性乙酸鹽(Amphoacetate)。所述烷基糖苷本身有利地選自以下列結(jié)構(gòu)式表征的烷基糖苷M 其中R1表示具有1-30個碳原子的支化或非支化烷基，M+選自堿金屬離子和被一個 或多個烷基和/或一個或多個羥烷基取代的銨離子，或?qū)谝话氘斄康膲A土金屬離子。有利的是例如異硬脂酰乳酸鈉，例如來自American Ingredients公司的產(chǎn)品 Pathionic isl。
其中R表示具有4到24個碳原子的支化或非支化烷基，并且其中@表示至多2 的平均葡糖基化度。⑩值表示根據(jù)本發(fā)明使用的烷基糖苷的葡糖苷化度，定義為 — PiP2P3PiDP =--1 +--2+--3 +--i
100 100 100 100其中P1、P2、P3...或Pi表示按重量百分率計的單、二、三...i-次葡糖基化產(chǎn)品的 比例。根據(jù)本發(fā)明，有利的是選擇具有1-2、尤其有利地1. 1-1. 5、更尤其有利地1. 2-1. 4，特 別是1.3的葡糖基化度的產(chǎn)品。DP值考慮了以下事實由于制備方法的原因，烷基糖苷通常是單糖苷和低聚糖苷 的混合物。根據(jù)本發(fā)明，通常以40-70重量％的數(shù)量級的較高含量的單糖苷是有利的。根據(jù)本發(fā)明特別有利使用的烷基糖苷選自辛基吡喃葡糖苷、壬基吡喃葡糖苷、癸 基吡喃葡糖苷、十一烷基吡喃葡糖苷、十二烷基吡喃葡糖苷、十四烷基吡喃葡糖苷和十六燒 基吡喃葡糖苷。同樣有利的是，使用特征在于含有有效含量的根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)的天 然或合成的原料和助劑或混合物，例如Plantaren i200(Henkei KGaA), Oramix NSlO(Seppic)。?；樗猁}本身有利地選自以下列結(jié)構(gòu)式表征的物質(zhì) 甜菜堿有利地選自以下列結(jié)構(gòu)式表征的物質(zhì) 其中R2表示具有1-30個碳原子的支化或非支化烷基。R2尤其有利地表示具有6-12個碳原子的支化或非支化烷基。例如，癸酰氨基丙基甜菜堿，例如來自Th. Goldschmidt AG公司的產(chǎn)品TegO Betain 810是有利的。例如，根據(jù)本發(fā)明有利的椰油兩性乙酸鹽例如是以Miranol Ultra C32的商品 名從Miranol Chemical公司可得的椰油兩性乙酸鈉。依據(jù)本發(fā)明的制劑有利地特征在于，親水性表面活性劑的存在濃度為0. 01-20重 量％，優(yōu)選0. 05-10重量％，特別優(yōu)選0. 1-5重量％，分別基于所述組合物的總重量計。在使用時，依據(jù)本發(fā)明的化妝和皮膚學制劑以充足的量按對于化妝通常的方式施 加于皮膚上。依據(jù)本發(fā)明的化妝和皮膚學制劑可以各種形式存在。因此，例如，它們可以是溶 液，無水的制劑，油包水(W/0)型或水包油(0/W)型的乳液或微乳液，多重乳液如水包油包 水(W/0/W)型，凝膠，固體棒，軟膏或氣溶膠。還有利的是，四氫甲基嘧啶羧酸以包封形式給 藥，例如在膠原質(zhì)基質(zhì)和其它常用的包囊材料中，例如作為纖維素膠囊，在明膠、蠟基質(zhì)中 或脂質(zhì)體包封。尤其，如DE-0S 4308282中所述那些的蠟基質(zhì)已經(jīng)證明是有利的。優(yōu)選的 是乳液。0/W乳液是特別優(yōu)選的。乳液、W/0乳液和0/W乳液可以按常規(guī)方式獲得?？梢允褂玫娜榛瘎├缡且阎腤/0和0/W乳化劑。在依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的0/W 乳液中，有利的是使用另外的常規(guī)輔助乳化劑。根據(jù)本發(fā)明，作為輔助乳化劑例如選擇0/W乳化劑，尤其選自HLB值為11_16、更尤 其有利地HLB值為14. 5-15. 5的物質(zhì)，只要該0/W乳化劑具有飽和基團R和R'。如果0/ W乳化劑具有不飽和基團R和/或R'或若存在異烷基衍生物，這種乳化劑的優(yōu)選HLB值也 可以是更低或更高的。有利的是，脂肪醇乙氧基化物選自乙氧基化的硬脂醇、十六烷醇、十六烷基十八 烷基醇(十六烷醇/硬脂醇(Cetearylalkohole))。特別優(yōu)選的是下列物質(zhì)聚乙二醇 (13)硬脂基醚(Steareth-13)、聚乙二醇(14)硬脂基醚(Steareth-14)、聚乙二醇(15) 硬脂基醚(Steareth-15)、聚乙二醇(16)硬脂基醚(Steareth-16)、聚乙二醇(17)硬脂 基醚(Steareth-17)、聚乙二醇(18)硬脂基醚(Steareth-18)、聚乙二醇(19)硬脂基 醚(Steareth-19)、聚乙二醇(20)硬脂基醚(Steareth-20)、聚乙二醇(12)異硬脂基醚 (Isosteareth-12)、聚乙二醇(13)異硬脂基醚(Isosteareth-13)、聚乙二醇(14)異硬脂 基醚(Isosteareth-14)、聚乙二醇(15)異硬脂基醚(Isosteareth-15)、聚乙二醇(16) 異硬脂基醚(Isosteareth-16)、聚乙二醇(17)異硬脂基醚(Isosteareth-17)、聚乙二 醇(18)異硬脂基醚(Isosteareth-18)、聚乙二醇(19)異硬脂基醚(Isosteareth-19)、聚乙二醇(20)異硬脂基醚(Isosteareth-20)、聚乙二醇(13)鯨蠟基醚(Ceteth-13)、 聚乙二醇(14)鯨蠟基醚(Ceteth-14)、聚乙二醇(15)鯨蠟基醚(Ceteth-15)、聚乙二醇
(16)鯨蠟基醚(Ceteth-16)、聚乙二醇(17)鯨蠟基醚(Ceteth-17)、聚乙二醇(18)鯨 蠟基醚(Ceteth-18)、聚乙二醇(19)鯨蠟基醚(Ceteth-19)、聚乙二醇(20)鯨蠟基醚 (Ceteth-20)、聚乙二醇(13)異鯨蠟基醚(Isoceteth-13)、聚乙二醇(14)異鯨蠟基醚 (Isoceteth-14)、聚乙二醇(15)異鯨蠟基醚(Isoceteth-15)、聚乙二醇(16)異鯨蠟基醚 (Isoceteth-16)、聚乙二醇(17)異鯨蠟基醚(Isoceteth-17)、聚乙二醇(18)異鯨蠟基醚 (Isoceteth-18)、聚乙二醇(19)異鯨蠟基醚(Isoceteth-19)、聚乙二醇(20)異鯨蠟基醚 (Isoceteth-20)、聚乙二醇(12)油基醚(Oleth-12)、聚乙二醇(13)油基醚(Oleth-13)、聚 乙二醇(14)油基醚(Oleth-14)、聚乙二醇(15)油基醚(Oleth-15)、聚乙二醇(12)月桂基 醚(Laureth-12)、聚乙二醇(12)異月桂基醚(Isolaureth-12)、聚乙二醇(13)鯨蠟基硬脂 基醚(Ceteareth-13)、聚乙二醇(14)鯨蠟基硬脂基醚(Ceteareth-14)、聚乙二醇(15)鯨 蠟基硬脂基醚(Ceteareth-15)、聚乙二醇(16)鯨蠟基硬脂基醚(Ceteareth-16)、聚乙二醇
(17)鯨蠟基硬脂基醚(Ceteareth-17)、聚乙二醇(18)鯨蠟基硬脂基醚(Ceteareth-18)、 聚乙二醇(19)鯨蠟基硬脂基醚(Ceteareth-19)、聚乙二醇(20)鯨蠟基硬脂基醚 (Ceteareth-20)。此外，脂肪酸乙氧基化物有利地選自下組聚乙二醇(20)硬脂酸酯，聚乙二醇 (21)硬脂酸酯，聚乙二醇(22)硬脂酸酯，聚乙二醇(23)硬脂酸酯，聚乙二醇(24)硬脂酸 酯，聚乙二醇(25)硬脂酸酯，聚乙二醇(12)異硬脂酸酯，聚乙二醇(13)異硬脂酸酯，聚乙 二醇(14)異硬脂酸酯，聚乙二醇(15)異硬脂酸酯，聚乙二醇(16)異硬脂酸酯，聚乙二醇
(17)異硬脂酸酯，聚乙二醇(18)異硬脂酸酯，聚乙二醇(19)異硬脂酸酯，聚乙二醇(20)異 硬脂酸酯，聚乙二醇(21)異硬脂酸酯，聚乙二醇(22)異硬脂酸酯，聚乙二醇(23)異硬脂酸 酯，聚乙二醇(24)異硬脂酸酯，聚乙二醇(25)異硬脂酸酯，聚乙二醇(12)油酸酯，聚乙二 醇(13)油酸酯，聚乙二醇(14)油酸酯，聚乙二醇(15)油酸酯，聚乙二醇(16)油酸酯，聚乙 二醇(17)油酸酯，聚乙二醇(18)油酸酯，聚乙二醇(19)油酸酯，聚乙二醇(20)油酸酯?？梢杂欣厥褂玫囊已趸榛阳人峄蛩鼈兊柠}是Laureth-11_羧酸鈉?？梢?有利地使用的烷基醚硫酸鹽是Laureth-14硫酸鈉?？梢杂欣厥褂玫囊已趸哪懝檀?衍生物是聚乙二醇(30)膽留醇基醚。聚乙二醇(25)大豆留醇也證明是適合的?？梢杂欣?地使用的乙氧基化甘油三酯是聚乙二醇(60)月見草(Nachtkerze)甘油酯。此外有利的是，聚乙二醇甘油脂肪酸酯選自聚乙二醇(20)甘油月桂酸酯、聚乙二 醇(21)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(22)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(23)甘油月桂酸酯、聚乙二 醇(6)甘油癸酸酯、聚乙二醇(20)甘油油酸酯、聚乙二醇(20)甘油異硬脂酸酯、聚乙二醇
(18)甘油油酸酯/椰油酸酯。同樣有利的是，脫水山梨糖醇酯選自聚乙二醇(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚 乙二醇(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇(20)脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、聚乙二 醇(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。作為任選的、但根據(jù)本發(fā)明可能有利的W/0乳化劑，使用下列這些具有8至30個碳原子的脂肪醇，鏈長為8至24個碳原子、尤其12至18個碳原子 的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈烷羧酸的單甘油酯，飽和和/或不飽和、支化
20和/或非支化的鏈長為8至24個碳原子、尤其12至18個碳原子的鏈烷羧酸的二甘油酯， 鏈長為8至24個碳原子、尤其12至18個碳原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化 的醇的單甘油醚，鏈長為8至24個碳原子、尤其12至18個碳原子的飽和和/或不飽和、支 化和/或非支化的醇的二甘油醚，鏈長為8至24個碳原子、尤其12至18個碳原子的飽和 和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈烷羧酸的丙二醇酯，以及鏈長為8至24個碳原子、尤 其12至18個碳原子的飽和和/或不飽和、支化和/或非支化的鏈烷羧酸的脫水山梨糖醇 特別有利的W/0乳化劑是甘油單硬脂酸酯、甘油單異硬脂酸酯、甘油單肉豆蔻酸 酯、甘油單油酸酯、二甘油單硬脂酸酯、二甘油單異硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇 單異硬脂酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山 梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單辛酸酯、脫水山梨糖醇單異油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、 十六烷醇、十八烷醇、花生醇、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、鮫肝醇、聚乙二醇(2)硬脂基醚 (Steareth-2)、甘油單月桂酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單辛酸酯和PEG-30- 二聚羥基硬脂酸所述試劑或制劑尤其適合于淡化人皮膚，或者用于預防和/或治療色素缺陷，如 色素沉著過多癥、雀斑、老年斑、曬斑和環(huán)境導致的皮膚老化。在這方面，它們以通常用于該 應用的各種給予形式存在。例如，所述制劑特別可以是洗液或乳液的形式，例如霜或乳(0/ w，w/o，o/w/o，w/o/w)的形式，油-醇凝膠、油-水凝膠或水-醇凝膠或溶液的形式，固體棒 的形式，或可以調(diào)制為氣溶膠。該制劑可以包含通常用于這類制劑的化妝品助劑，例如增稠劑、軟化劑、潤濕劑、 表面活性劑、乳化劑、防腐劑、防沫劑、香料、蠟、羊毛脂、推進劑、使試劑本身或皮膚著色的 染料和/或顏料以及通常用于化妝的其它成分。作為染料優(yōu)選使用經(jīng)許可的染料，它們列于化妝品條例(Kosmetikverordnung) 的附件3中作為允許列表(Positivliste)的形式。作為防腐劑優(yōu)選使用經(jīng)許可的防腐劑，它們列于化妝品條例的附件6中作為允許 列表的形式，或者也可以使用抗菌顏料，例如如在W02004/0092283或W0 2004/091567中所 述的那些。由此，適宜的防腐劑還是對羥基苯甲酸的烷基酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、丙酸酯鹽或者 多種銨化合物。非常特別優(yōu)選的防腐劑是尼泊金甲酯(Methyl paraben)、尼泊金丙酯(Propyl paraben)、咪唑烷基-脲、脫羥基乙酸鈉或芐醇。防腐劑用量為0. 5 2重量％。經(jīng)常將潤膚劑或軟化劑結(jié)合到化妝制劑中。它們的用量優(yōu)選為0. 5 50重量％， 優(yōu)選為5 30重量％，基于整個組合物計。通常，軟化劑可以分類為例如酯類、脂肪酸類或 脂肪醇類、多元醇類、烴類和含有至少一個酰胺結(jié)構(gòu)單元的油類。含有至少一個酰胺結(jié)構(gòu)單元的代表性油類以及其合成特別描述于例如EP 1044676和EP 0928608中。特別優(yōu)選指出的化合物是N-月桂?；“彼岙惐?，其可從 Ajinomoto以產(chǎn)品名Eldew SL-205商購獲得。酯之中，可以選擇單酯或二酯。這方面的實例是己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、二 異丙基二聚酸酯(-dimerat)或琥珀酸二辛酯。支化脂肪酸酯是，例如，肉豆蔻酸2-乙基
21己酯、硬脂酸異丙酯或棕櫚酸異硬脂酯。三元酯是，例如，三亞油酸三異丙酯或檸檬酸三月 桂酯。直鏈脂肪酸酯是，例如，棕櫚酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、芥子酸油酯或油酸硬脂酯。優(yōu) 選的酯是椰油_辛酸酯/癸酸酯(=INCI名稱，其是椰油脂肪醇與飽和中等鏈長脂肪酸的 酯)、丙二醇肉豆蔻基醚乙酸酯、己二酸二異丙酯或辛酸鯨蠟酯。適宜的脂肪醇和脂肪酸是具有10 20個碳原子的化合物。特別優(yōu)選的化合物是 鯨蠟基_、肉豆蔻基_、棕櫚基_或硬脂基_醇或酸。適宜的多元醇是線性或支化鏈的烷基多羥基化合物，例如丙二醇、山梨糖醇或甘 油。但是，也能夠使用聚合的多元醇，例如聚丙二醇或聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是特別 適合于提高滲透能力的化合物。作為軟化劑的烴的實例是通常具有12 30個碳原子的化合物。具體實例是苯甲 酸芳基烷基酯、苯甲酸烷基酯、礦物油、凡士林、角鯊烯或異鏈烷烴。其它潤膚劑或疏水試劑優(yōu)選是苯甲酸C12_15烷基酯、己二酸二辛酯、硬脂酸辛酯、 辛基十二烷醇、月桂酸己酯、特戊酸辛基十二烷酯、環(huán)聚甲基硅氧烷、二辛醚、聚二甲基硅氧 烷、苯基聚三甲基硅氧烷、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯 或油酸癸酯。另一類化妝制劑的功能性內(nèi)含物是增稠劑。增稠劑的用量通常為0. 1 20重 量％，優(yōu)選為0. 5 10重量％，基于總量計。這些化合物的實例是交聯(lián)的聚丙烯酸酯材料， 可從B. F. Goodrich公司以商品名Carbopol商購獲得。也能夠使用諸如黃原膠、角叉菜膠、 明膠(Gelatin-Gum)、刺梧桐樹膠、果膠或角豆粉的增稠劑。一些情形下，化合物同時為增稠劑以及軟化劑也是可行的。其實例是硅酮膠(動 態(tài)粘度大于10厘沱)、酯如硬脂酸甘油酯、或纖維素衍生物如羥丙基纖維素。作為分散劑或增溶劑可以使用油、蠟或其它脂肪物質(zhì)、低級一元醇或低級多元醇 或它們的混合物。尤其優(yōu)選的一元醇或多元醇包括乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油和山梨糖醇。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是呈防護霜或防護乳形式的乳液，其在水的存在下包含例 如脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、尤其脂肪酸甘油三酯、羊毛脂、天然和合成的油或蠟和乳化 劑。進一步優(yōu)選的實施方案是基于天然或合成的油和蠟，羊毛脂，脂肪酸酯，尤其是基 于脂肪酸甘油三酯的油性洗液，或基于低級醇如乙醇或二醇如丙二醇和/或多元醇如甘 油，以及油、蠟和脂肪酸酯如脂肪酸甘油三酯的油_醇洗液。依據(jù)本發(fā)明的制劑還可以是含醇凝膠的形式，其包含一種或多種低級醇或低級多 元醇，如乙醇、丙二醇或甘油，和增稠劑如硅藻土。該油-醇凝膠還包括天然或合成的油或 蠟。固體棒由天然或合成的蠟和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、羊毛脂和其它脂肪物 質(zhì)組成。如果制劑調(diào)制為氣溶膠形式，則通常使用常規(guī)推進劑，例如烷烴、氟烷烴和氯氟烷 烴。此外，本發(fā)明還涉及制備制劑的方法，其特征為將一種或多種包含上述基團的式I 或la化合物與適合于局部施用的載體，例如化妝品、藥物或皮膚學適宜的載體混合。同樣地適用于食品增補劑的制備，其特征為將一種或多種包含上述基團的式I或la化合物與適合于食品的載體混合。 可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備依據(jù)本發(fā)明的制劑。所述的混合可以導致如上所述的至少一種式I或la化合物溶解、乳化或分散于載 體中。如上所述，式I或la化合物的性能同樣被認為對于食品中的應用或用作為食品增 補劑或“功能食品”而言是積極的。針對食品所給出的進一步的闡述也相應地適用于食品 增補劑和“功能食品”。所述食品包括所有適合于動物或人消耗的材料，例如維生素類和它們的維生素 原，脂肪，礦物質(zhì)或氨基酸。該食品可以是固體，液體，即飲料形式。此外本發(fā)明由此還涉及至少一種式I或la化合物作為用于人或動物營養(yǎng)的食品 添加劑的用途，以及屬于食品或食品增補劑并包含相應載體的制劑。在本發(fā)明范疇內(nèi)，食品例如也是來源于單一天然源的食品，例如糖，未加甜味劑的 汁，單一植物種屬的汁飲料或糊，例如未加甜味劑的蘋果汁(例如不同類型的蘋果汁的混 合物)，葡萄柚汁，橙汁，糖漬蘋果，杏子榨汁，番茄汁，番茄醬，番茄糊等等。根據(jù)本發(fā)明可 以富含一種或多種式I或la化合物的食品的其它實例是玉米或源于單一植物種的谷類以 及由這類植物種屬所制備的物質(zhì)，例如谷物漿，黑麥粉，小麥粉或麥片。這類食品的混合物 也是適宜的，例如復合維生素制劑，礦物質(zhì)混合物或加甜味劑的汁。作為食品的其它實例， 可以提到食品制劑，例如精制谷物產(chǎn)品，餅干，混合飲料，尤其是為孩子特制的食品，比如酸 奶，減肥食品，低熱食品或動物飼料。該食品因此包括所有碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)、無機元素、微量元素、維生素、水 或植物和動物的活性代謝物的可食用的組合。該食品優(yōu)選口服應用，例如以粗粉、藥丸、片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液的 形式。依據(jù)本發(fā)明的食品可以借助于對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言眾所周知的技術(shù)來制備。式I化合物由于它們的作用也適合作為藥物內(nèi)含物。下面參照實施例更詳細地解釋本發(fā)明。本發(fā)明可以在整個權(quán)利要求的范圍之內(nèi)實 施，且并非限定于在此給出的實施例。
實施例
0252]實施例1 :6_己基-7-羥基色滿-2-酮的合成 將丙烯酸(328mmol)加到4_己基間苯二酚(257mmol)在甲苯(250ml)的淺黃色懸 浮液中。隨后加入3. 5g Amberlyst-15，并使該黃色反應溶液在回流下在水分離器上加熱約 21h。將活性炭加到橙色反應溶液中，隨后使其在回流下加熱約lh。過濾掉Amberlyst-15 和活性炭，并通過蒸餾除去溶劑，獲得6-己基-7-羥基色滿-2-酮。1H NMR(DMS0-d6) 8 9. 48 (s, 1H), 6. 95 (s, 1H), 6. 49 (s, 1H), 2. 85 (dd, J = 7.6，6. 7Hz,2H) ,2. 74 (dd, J = 7. 6，5，5Hz，2H)，2. 49 (t，J = 7. 7Hz，2H)，1. 57—1. 468m，2H)， 1. 35-1. 24(m，6H)，0. 09 (t, J = 6. 7Hz，3H).EI-MS 248. 1 (M+)，177. 0，149. 0，69. 0實施例2 :6-乙基-7-羥基色滿-2-酮的合成 類似于實施例1，使4-乙基間苯二酚和丙烯酸反應。1H NMR(DMS0-d6) 8 9. 51 (s, 1H), 6. 97 (s, 1H), 6. 49 (s, 1H), 2. 86 (dd, J = 1.1， 6. 6Hz，2H)，2. 74 (m, 2H), 2. 51 (q, J = 7. 4Hz，2H)，1. 13 (t，J = 7. 4Hz,3H).EI-MS :192. 1 (M+)，177. 0，149. 0，122. 1,107. 0,69. 0.實施例3 7-羥基色滿-2-酮的合成 類似于實施例1，使間苯二酚與丙烯酸反應。1H 匪R(DMS0-d6) S 9. 57(s，1H)，7. 05(d，J = 8. 3Hz, 1H), 6. 52 (dd, J = 8.2， 2. 4Hz, 1H) ,6. 43 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，2. 85 (dd, J = 7. 7,6. 6Hz，2H)，2. 74 (m, 2H).EI-MS :164. 1 (M+), 136. 0,122. 0,107. 0,94. 0,66. 0.實施例4 7-羥基-5-甲基色滿-2-酮的合成 類似于實施例1，使5_甲基間苯二酚與丙烯酸反應。實施例5 5，7- 二羥基色滿-2-酮的合成 類似于實施例1，使間苯三酚與丙烯酸反應。實施例6 :6_ 丁基-7-羥基色滿-2-酮的合成


類似于實施例1，使4- 丁基間苯二酚與丙烯酸反應c 實施例7 :6_環(huán)己基-7-羥基色滿-2-酮的合成
類似于實施例1，使4-環(huán)己基間苯二酚與丙烯酸反應。 實施例8 6-十二烷基-7-羥基色滿-2-酮的合成
類似于實施例1，使4-十二烷基間苯二酚與丙烯酸反應。 實施例9 6-叔辛基-7-羥基色滿-2-酮的合成
0、zO
類似于實施例1，使4-叔辛基間苯二酚與丙烯酸反應。 實施例10 6-羥基-4，4，5，8-四甲基色滿-2-酮的合成 源于JP2003321463的對比實施例 將連二亞硫酸鈉(23. 4mmol)在水(38ml)中的懸浮液加到2，5_ 二甲基-對苯醌 (18. 4mmol)在二乙醚(75ml)中的黃色溶液，并攪拌混合物。過濾該兩相反應混合物，并隨 后將該兩相濾液在分液漏斗中分離，將含水相用二乙醚萃取兩次，并通過蒸餾除去溶劑。獲
得 1. lg 2，5-二甲基-1，6-苯: 將2，5_ 二甲基-1，6_苯二醇(7. 2mmol)溶解于3_甲基巴豆酸(7. 2mmol)中，隨后 加入甲磺酸(8ml)，并使棕色溶液在60°C下加熱。約6小時之后，將該棕色溶液置于冰(約
2550g)上，并用乙酸乙酯萃取多次。通過蒸餾除去溶劑，獲得800mg 6-羥基-4，4，5，8-四甲 基色滿-2-酮。1H NMR(DMS0-d6) 8 9. 15 (s, 1H), 6. 60 (s, 1H), 2. 59 (s, 2H), 2. 21 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H)，1. 36(s，6H)實施例11 :6_羥基-4，4，5，7，8-五甲基色滿-2-酮的合成源于JP2003321463的對比實施例
(8mL)，并使該棕色溶液在60°C下加熱。約6小時之后，將該棕色溶液置于冰(約50g)上， 并用乙酸乙酯萃取多次。通過蒸餾除去溶劑，獲得930mg 6-羥基-4，4，5，7，8-五甲基色 滿-2-酮。1H NMR(DMS0-d6) 8 2. 56(s，2H)，2. 26(s，3H)，2. 10(s，3H)，2. 09(s，3H) 1. 32 (s， 6H)EI-MS :234. 1(M+)，219. 1192.0實施例A 酪氨酸酶化驗通過其抑制酪氨酸酶且由此抑制黑色素合成的能力，來測試式I或la化合物作為 皮膚淡化劑的作用。使用源于真菌的酪氨酸酶和L-D0PA作為底物，評價式I或la化合物針對酪氨酸 酶的抑制作用。將如實施例1 3所述的化合物以及實施例10和11的對比化合物，和L-Dopa 在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中于25°C下預培育10分鐘，并隨后加入源于真菌的酪氨酸酶 (16U) (Fluka)。在470nm下相對于陰性對照物(無活性物質(zhì))測量樣品的光密度。將曲酸 作為酪氨酸酶參比物、即陽性對照物進行試驗。結(jié)果在下表中顯示，以IC5(1值來表示(50%的酪氨酸酶活性被抑制時受試化合物 的濃度)。表酪氨酸酶化驗的試驗結(jié)果 實施例B 皮膚上的褪色活性采用“再生的人體棕褐色表皮模型”(SkinEthic Laboratories)，體外測試式I或 la化合物的褪色活性。將棕色表皮組織(11天，大小0. 5cm2)每日用5 y L的化合物6_己基_7_羥基色 滿-2-酮的磷酸鹽緩沖溶液進行處理4天。與此平行地，制作陰性對照物(僅用純的磷酸鹽緩沖溶液處理表皮組織)和陽性 對照物用于對比。將所有皮膚組織在37°C下培育6天。處理之后，通過視覺評價對所有表皮組織在細胞形態(tài)和細胞生長能力方面進行考 察。另外，定量測定黑色素含量。實施例C:制劑下面顯示了對于包含依據(jù)實施例1 3的化合物的化妝制劑的示例性配方。另外， 給出了可商購獲得的化合物的INCI名稱。UV-Pearl, 0MC表示具有該INCI名稱的制劑水(對于EU :Aqua)，甲氧基肉桂酸乙基己酯，Silica，PVP，氯苯甘醚，BHT ；這種制 劑可從 Merck KGaA, Darmstadt 以商品名EuS 01 ex UV Pearl OMC 商購獲得。表中所示的其它UV-Pearl產(chǎn)品各自具有類似組成，其中0MC用所述的UV過濾劑 來代替。表1 :W/0乳液(數(shù)據(jù)以重量％計) 表1(續(xù)) 表2 :0/W乳液，數(shù)據(jù)以重量％計 表2 (續(xù)) 表3 凝膠，數(shù)據(jù)以重量％計
權(quán)利要求
包含至少一種式I化合物或者其鹽或溶劑化物的制劑，其中，R1～R3各自彼此獨立地表示H、A、Y、OCOA或NHCOA，R4表示H、A、Y′、OCOA或NHCOA，R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，A在每種情形下彼此獨立地表示具有1～18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基，其也可以被OH、O 烷基、CO 烷基、COOH、COO 烷基、NH2、NH 烷基、N(烷基)2、NHCO 烷基、CONH2、CONH 烷基、磺酸基、OSi(烷基)3、F、Cl或Br取代，Y表示OH、OA、COA、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CONH2、CONHA、磺酸基、甲硅烷基氧基、F、Cl、或Br，Y′表示OA、COA、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CONH2、CONHA、磺酸基、OSi(A)3、F、Cl、或Br，和烷基表示具有1～18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基。FPA00001183264800011.tif
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，式I化合物中，R2表示0H。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于，式I化合物中，R4表示H或A。
4.權(quán)利要求1 3中一項或多項的制劑，其特征在于，式I化合物中，R3表示H。
5.權(quán)利要求1 4中一項或多項的制劑，其包含至少一種適合于局部施用的載體。
6.權(quán)利要求1 5中一項或多項的制劑，其特征在于，其包含數(shù)量為0.01 20重量％ 的一種或多種式I化合物，基于該制劑的總重計。
7.權(quán)利要求1 6中一項或多項的制劑，其特征在于，其包含一種或多種抗氧劑和/或 一種或多種維生素。
8.權(quán)利要求1 7中一項或多項的制劑，其特征在于，其包含一種或多種UV過濾劑。
9.權(quán)利要求1 8中一項或多項的制劑，其特征在于，其包含至少一種其它具有皮膚淡 化活性的化合物。
10.權(quán)利要求9的制劑，其特征在于，該具有皮膚淡化活性的其它化合物選自對苯二 酚、曲酸、熊果苷、蘆薈苦素或白藜蘆醇。
11.制備權(quán)利要求1 10中一項或多項的制劑的方法，其特征在于，將一種或多種依據(jù) 權(quán)利要求1 4中一項或多項的式I化合物與至少一種適合于局部施用的載體混合。
12.至少一種式I化合物、或者其鹽或溶劑化物，或者依據(jù)權(quán)利要求1 10中一項或多 項的制劑用于淡化人體皮膚的用途， 其中，R1 R3各自彼此獨立地表示H、A、Y、OCOA或NHC0A， R4 表示 H、A、Y ‘、OCOA 或 NHC0A，R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基， A在每種情形下彼此獨立地表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或 環(huán)狀烷基，其也可以被OH、0-烷基、CO-烷基、C00H、COO-烷基、NH2, NH-烷基、N (烷基)2、 NHCO-烷基、CONH2, CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷基)3、F、Cl或Br取代，Y 表示 OH、OA、COA、C00H、COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2、CONHA、磺酸基、甲娃燒基氧 基、F、Cl、或 Br，Y'表示 OA、COA、C00H、COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2, C0NHA、磺酸基、OSi (A) 3、F、 Cl、或Br，和烷基表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基。
13.至少一種式I化合物、或者其鹽或溶劑化物作為酪氨酸酶抑制劑的用途， 其中，R1 R3各自彼此獨立地表示H、A、Y、0C0A或NHC0A， R4 表示 H、A、Y ‘、0C0A 或 NHC0A，R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基， A在每種情形下彼此獨立地表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或 環(huán)狀烷基，其也可以被0H、0-烷基、CO-烷基、C00H、C00-烷基、NH2, NH-烷基、N (烷基)2、 NHCO-烷基、CONH2, CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷基)3、F、Cl或Br取代，Y 表示 OH、OA、COA、C00H、C00A, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2、CONHA、磺酸基、甲娃燒基氧 基、F、Cl、或 Br，Y'表示 OA、COA、C00H、COOA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CONH2, C0NHA、磺酸基、OSi (A) 3、F、 Cl、或Br，和烷基表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基。
14.至少一種式I化合物、或者其鹽或溶劑化物，或者依據(jù)權(quán)利要求1 10中一項或多 項的制劑用于預防和/或治療色素缺陷如色素沉著過多癥、雀斑、老年斑、曬斑和環(huán)境導致的皮膚老化的用途，其中， R2R3或R1R4各自彼此獨立地一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基， A在每種情形下彼此獨立地表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或 環(huán)狀烷基，其也可以被OH、0-烷基、CO-烷基、C00H、COO-烷基、NH2, NH-烷基、N (烷基)2、 NHCO-烷基、CONH2, CONH-烷基、磺酸基、OSi (烷基)3、F、Cl或Br取代， 烷基表示具有1 18個碳原子的飽和或不飽和、線性、支化或環(huán)狀烷基。
15.式Ia的化合物，及其鹽和溶劑化物，其中，R4具有如權(quán)利要求15中所示的含義， 和(b)任選地，通過用酸或堿進行處理，使堿性或酸性的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑化其中，R4表示具有4 18個碳原子的線性或環(huán)狀烷基。
16.制備式Ia化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于，(a)使式IIa化合物與丙烯酸反應，
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一種式(I)化合物、以及其鹽和溶劑化物的制劑，其中取代基R1～R4具有權(quán)利要求1中所示的含義，并且涉及其用途和所選的式(I)化合物。
文檔編號A61K8/00GK101917989SQ200880124765
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月17日
發(fā)明者S·愛森伯格, T·姆吉卡-弗納德 申請人:默克專利股份有限公司