專利名稱：一種酮基布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有酮基布洛芬為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法。
背景技術：
布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，在采用常用動物實施的許多試驗，布洛芬的作用為阿司匹林的16 32倍。在大鼠佐劑性關節(jié)炎，布洛芬的活性相對較低。人布洛芬300mg局部給藥可減輕煙酸呋酯乳劑敷用導致的紅斑，并在這方面作用與阿司匹林和異丁芬酸類似，而不是水楊酸鈉、保泰松和羥基保泰松。布洛芬的鎮(zhèn)痛為外周型而不是中央型。這種化合物不具有糖皮質激素或腎上腺皮質激素刺激的特性。布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美國FDA批準上市，并在中國申請專利ZL01823764.9。布洛芬注射液為首個治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬新的靜脈注射用劑型。其規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。稀釋的終濃度為4mg/ml或更低。選用的稀釋液可包括O. 9%氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國藥典)，5%葡萄糖注射液(美國藥典)(D5W)，或乳酸林格溶液。其使用方法如下800mg規(guī)格稀釋8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀釋液。400mg規(guī)格稀釋4ml的布洛芬注射液于不低于IOOml的稀釋液。中國專利CN200610170923. 7公開了一種布洛芬靜脈用制劑，然而這種制劑制備過程中必須加入有機溶劑(丙二醇、乙醇等)助溶及大量促穩(wěn)定劑(EDTA-2Na，亞硫酸鈉等)，有機溶劑在靜脈給藥制劑中的加入，降低了靜脈給藥制劑用藥的安全性，其臨床使用價值是值得商榷的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種可直接使用的，PH值接近人體血漿，滲透壓合適，不需要加入穩(wěn)定劑及有機溶劑的酮基布洛芬靜脈等滲給藥制劑。在布洛芬靜脈等滲給藥制劑開發(fā)時，對于處方的比較考察期間，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)在O. 9%的氯化鈉注射液與布洛芬注射液(Caldolor)的相容性試驗中(Caldolor400mg/4mL加入到100M10. 9 %的氯化鈉注射液或800mg/8Ml加入到250M10. 9 %的氯化鈉注射液)，無法得到預想中的澄清溶液，混合得到了一種白色乳狀溶液，且此溶液在放置過程中會出現(xiàn)析晶現(xiàn)象。測定溶液PH值為5.5左右，滲透壓為321。對于布洛芬靜脈給藥制齊[J，Cumberland公司在中國申請的專利號ZL01823764. 9中提到其制備溶液的pH值為7. 4左右，經(jīng)測定，Caldolor本身pH確實為7 8，然而這種溶液沒有加等滲調節(jié)劑是無法直接給藥的，給藥時加入必要的等滲溶液后，溶液pH值降低至5. 5左右。此種程度的pH降低，直接造成布洛芬注射液(Caldolor)的配伍后產(chǎn)生渾濁的現(xiàn)象。pH值對注射用劑型的安全性有極大的影響。人體血液正常pH為7. 35 7. 45，當注射液PH與人體血液pH相同時，對其影響最小，偏酸或偏堿的溶液進入血液會導致機體的損傷，直接表現(xiàn)為靜脈炎等一系列癥狀。在制備藥用制劑方面是應該盡量保持與人體血漿相同或相近的pH。當其作為一種大輸液品種即布洛芬氯化鈉注射液開發(fā)時，pH值可以通過調節(jié)達到一個準確的范圍。給藥時直接使用，有效地避免小針與輸液配伍時的pH變化。滲透壓也是注射用劑型安全性制備要考慮的一個重要指標，過高的滲透壓會導致細胞脫水萎縮，過低的滲透壓又會導致細胞溶脹破裂，均會造成注射液使用安全性方面的問題。中國藥典中注射液品種滲透壓的規(guī)定范圍通常為260 320(0. 9%氯化鈉注射液及大部分其他注射液)。布洛芬注射液(Caldolor)與O. 9%氯化鈉注射液配伍后的溶液滲透壓為321，接近于規(guī)定的上限，Caldolor中精氨酸加入量為布洛芬加入量的O. 92倍(摩爾比)。依此比例考察，如需提高其溶液pH值，則必須增大精氨酸加入量，而隨著精氨酸加入 量的增加，滲透壓則會上升，造成用藥安全性降低。在粉針、小針類劑型的實際應用中，由于必須與市售的等滲溶液配比后使用，難以對其滲透壓進行更好的控制。而開發(fā)布洛芬氯化鈉注射液可通過調整氯化鈉的加入量而準確的控制終產(chǎn)品的滲透壓。本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑作為一種大輸液劑型，可有效對其pH，滲透壓等參數(shù)進行控制，從而與已上市售的布洛芬注射液(Caldolor)比較有如下優(yōu)勢I、可直接給輸注給藥，不需等滲溶液稀釋后給藥，避免了操作過程中的二次污染，方便了臨床使用。2、pH接近人體血漿7. 4，對血管刺激性小。3、滲透壓在 280M0Smol/KG 320M0Smol/KG 之間，安全性好。4、Caldolor與O. 9%氯化鈉配伍時復溶性較差，有渾濁產(chǎn)生，放置析晶，發(fā)明布洛芬靜脈給藥制劑溶液澄清，放置穩(wěn)定性良好。除此之外，本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑與專利CN200610170923. 7公開的布洛芬靜脈用制劑相比，無需加入有機溶劑助溶，臨床使用安全方面更有保證。布洛芬在水中微溶，所以將其制成用于靜脈給藥的大容量輸液制劑時必須設法提高其在水中的溶解度。本發(fā)明人經(jīng)過多次試驗發(fā)現(xiàn)溶液的pH值對布洛芬的溶解度影響很大。溶液pH呈堿性時，溶解度有明顯提高。但作為藥用的注射液，pH不宜無限升高，需保持在人體所能耐受的PH范圍內。試驗表明，調節(jié)溶液pH至6. 5以上能極大提高布洛芬在水中的溶解度。經(jīng)試驗驗證，pH值在6. 5-9. O時溶液的穩(wěn)定性良好，可滿足長時間放置要求，pH值優(yōu)選6. 5-8. 5，更優(yōu)選7. 0-8. O。在布洛芬大輸液開發(fā)過程中，在選擇滲透壓調節(jié)劑時，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)通過加入葡萄糖或其他糖進行等滲調節(jié)時得到溶液并不穩(wěn)定，如對比實施例I所述，這種不穩(wěn)定表現(xiàn)在溶液滅菌產(chǎn)生的降解雜質5-羥甲基糠醛，其雜質量超過了中國藥典允許的范圍。研究發(fā)現(xiàn)雜質增大是在滅菌過程中產(chǎn)生的。對大輸液產(chǎn)品來說，終端滅菌是一個重要的步驟，合格的大輸液產(chǎn)品H)值必須不小于8 (即保證在121°C下滅菌至少8分鐘)。而葡萄糖在堿性、高溫條件下，會降解產(chǎn)生雜質5-羥甲基糠醛，因此導致產(chǎn)品雜質增大。而采用氯化鈉為等滲調節(jié)劑時，可以有效避免這一類的問題。故確定在制備布洛芬靜脈給藥大容量輸液制劑過程中加入的滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉。本發(fā)明涉及的布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑，其中含有布洛芬、堿調節(jié)劑、滲透壓調節(jié)劑以及注射用水。溶液的滲透壓調節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍優(yōu)選人體可耐受的滲透壓280-320M0Smol/KG。綜合布洛芬的性質及注射液的要求,確定本發(fā)明的制劑中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的布洛芬、調節(jié)pH至6. 5 9. O所需量的堿調節(jié)劑、O. 70% O. 90%重量/體積的氯化鈉以及注射用水。本發(fā)明所述的布洛芬為消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。本發(fā)明的另一目的在于提供布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑的制備方法。本發(fā)明布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑的制備方法，其包括以下步驟·a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調節(jié)劑調pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量，加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜(優(yōu)選筒式濾器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗令人驚奇的發(fā)現(xiàn)使用上述方法制備布洛芬氯化鈉注射液，因為布洛芬與堿形成的鹽在氯化鈉溶液中溶解度較低的原因，在堿調節(jié)步驟中需要長時間的攪拌以使制劑溶液澄清以及避免在隨后的經(jīng)過濾分離出布洛芬，導致布洛芬的損失。如果先把布洛芬與水混合，慢慢加入堿節(jié)PH為6. 5-9. 0，然后再加入氯化鈉，可在數(shù)分鐘內制備該溶液，從而能夠使工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)更有效。因此本發(fā)明提供一種快速制備本發(fā)明制劑的方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水及布洛芬；b.攪拌下，用堿調節(jié)劑調pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量加入處方量的氯化鈉，加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜(優(yōu)選筒式濾器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中所述可供靜脈輸注的堿調節(jié)劑可以為無機堿或有機堿，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。所述堿調節(jié)劑為有機堿時，所述精氨酸、賴氨酸、組氨酸均可為L-型、D-型或DL-型。如上所述無機堿及有機堿，其加入量以能調節(jié)溶液pH至6. 5 9. O為準。所述等滲調節(jié)劑氯化鈉，其加入量為溶液總體積的O. 70 O. 90% (重量/體積)。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中所述的藥用活性炭的量為O. 01% -O. 2% (重量/體積)。本發(fā)明的制備工藝可行，產(chǎn)品經(jīng)室溫長期穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑無血管刺激性、無溶血性。安全性好。
本發(fā)明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑主要用于治療輕度至中度疼痛或作為作為麻醉性鎮(zhèn)痛劑用于輔助治療中度至中度疼痛，還可用于退燒。下面的實施例將更為詳細的舉例說明本發(fā)明。
實施例對比實施例I :布洛芬葡萄糖注射液(O. 4g/100ml)
處方 布洛芬400g
葡萄糖一 τΚ合物5kg
_7]L-精氨酸適量
注射用7_K力口至IOOL1000 瓶—I)按配料核料單領取合格的布洛芬、葡萄糖及L-精氨酸；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，攪 拌下，慢慢加入精氨酸調PH值6. 5左右，攪拌I小時使完全溶解，加注射用水至全量，按總體積的O. 05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121 °C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質量標準進行檢測；5)將滅菌半成品進行可見異物檢查，剔除不合格品；6)將包裝好的成品打包、入庫。比較滅菌前后溶液的的有關物質變化，及40°C加速一月的有關物質測定結果如下
5-羥曱基糠越其它單個最大雜質總雜質
滅菌前-O. 08%O. 27%
滅菌后(留樣開始)O· 55%O. 08%O. 83%
40X放置一月0.69%O. 09%O. 96%發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，滅菌前后5-羥甲基糠醛明顯增大，加速放置，仍有不斷增大的現(xiàn)象。穩(wěn)定性不符合要求對比實施例2 取美國Cumberland公司布洛芬靜脈注射液(Caldolor 400mg/4ml),分別加入IOOml符合藥典規(guī)定的O. 9%氯化鈉注射液中，測定其可見異物、不溶性微粒及滲透壓，與實施例2所得產(chǎn)品比較，結果如下
權利要求
1.一種酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑，其中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的酮基布洛芬、調節(jié)pH至6. 5 9. O所需量的堿調節(jié)劑、O. 70 % O. 90 %重量/體積的氯化鈉以及注射用水。
2.根據(jù)制備權利要求I的酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及酮基布洛芬；b.攪拌下，用堿調節(jié)劑調pH值6. 5 9. 0，攪拌30分鐘以上，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。
3.根據(jù)制備權利要求I的酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的快速制備方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水，酮基布洛芬；b.攪拌下，用堿調節(jié)劑調pH值6. 5 .9.O,加入氯化鈉，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。
4.根據(jù)權利要求1、2、3所述的酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑，其中所述酮基布洛芬為消旋酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。
5.根據(jù)權利要求1、2、3所述的堿調節(jié)劑為無機堿或有機堿。
6.根據(jù)權利要求1、2、3、5所述的堿調節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。
7.根據(jù)權利要求6所述堿調節(jié)劑，其中所述精氨酸、賴氨酸、組氨酸為L-型、D-型或DL-型。
8.根據(jù)權利要求1、2、3任一項的酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑，其中所述溶液的滲透壓范圍為280 320M0Smol/KG。
9.根據(jù)權利要求2、3所述的制備酮基布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的方法，其中所述的針用活性炭的量為O. 01% -O. 2% (重量/體積)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酮基布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法，該注射液含有0.4mg/ml～4mg/ml的布洛芬、調節(jié)pH至6.5～9.0所需量的堿調節(jié)劑、0.70％～0.90％重量/體積的氯化鈉以及注射用水。
文檔編號A61K31/192GK102895220SQ20121034950
公開日2013年1月30日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權日2011年2月21日
發(fā)明者楊成, 施維, 強建華 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司