生產(chǎn)氮雜吲哚類的方法和中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備用作Janus激酶(JAK)抑制劑的化合物的方法和中間體。
【專利說(shuō)明】生產(chǎn)氮雜吲哚類的方法和中間體
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002]本PCT申請(qǐng)要求2011年7月5日提交的美國(guó)申請(qǐng)順序號(hào)US61/504，351和2012年4月20日提交的美國(guó)申請(qǐng)順序號(hào)US61/636，296的利益。將這些申請(qǐng)各自完整地引入本
文參考。
[0003]發(fā)明【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及用于制備用作Janus激酶(JAK)抑制劑的化合物的制備方法和中間體。
[0005]發(fā)明背景
[0006]Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮決定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳感與活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)已經(jīng)在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，以及實(shí)體與血液惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2還在骨髓增殖疾病中有牽連，這包括真性紅細(xì)胞增多、自發(fā)性血小板增多、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉(zhuǎn)化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、慢性嗜曙紅細(xì)胞性白血病、嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多 綜合征和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞疾病。 [0007]作為激酶抑制劑、特別是JAK家族激酶抑制劑描述的化合物公開在W02005/095400和W02007/084557中，將這些文獻(xiàn)各自的全部?jī)?nèi)容引入本文參考。在這些公開文獻(xiàn)中還公開了制備這些化合物的方法和中間體。然而,對(duì)制備這些這些化合物的經(jīng)濟(jì)方法仍然存在需求。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明涉及用于生成JAK抑制劑的制備方法和中間體。
[0010]本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟i)的有機(jī)溶劑是非質(zhì)子溶劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚或其任意組合。
4.權(quán)利要求1一 3任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的有機(jī)溶劑是質(zhì)子溶劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是選自甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合的醇。
6.權(quán)利要求1一 5任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的堿是無(wú)機(jī)堿。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿包括磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸二鉀、碳酸二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或其任意組合。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿包括堿金屬氫氧化物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿金屬氫氧化物包括NaOH、K0H或其任意組合。
10.權(quán)利要求1一 9任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的過(guò)渡金屬催化劑是鈀催化劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中步驟i)的鈀催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或其任意組合。
12.權(quán)利要求10的方法，其中步驟i)的鈀催化劑包括
13.權(quán)利要求1一 12任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約50°C—約110°C的溫度下進(jìn)行。
14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約60°C—約95°C的溫度下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在約70°C—約80°C的溫度下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求1一 15任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟:?)使式3的化合物脫保護(hù)，生成式4的化合物:
17.權(quán)利要求16的方法，其中步驟ii)包括在堿的存在下使式3的化合物脫保護(hù)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿包括無(wú)機(jī)堿。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是NaOH、KOH或其任意組合。
21.權(quán)利要求16— 20任一項(xiàng)的方法，其中步驟iii)的反應(yīng)在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求21的方法，其中步驟iii)的有機(jī)堿包括叔胺。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述叔胺包括N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或其任意組合。
24.權(quán)利要求16— 23任一項(xiàng)的方法，其中步驟iii)的偶合試劑包括丙基膦酸酐。
25.權(quán)利要求16— 24任一項(xiàng)的方法，其中步驟iii)的有機(jī)溶劑包括鹵代烴、烷基取代的四氫呋喃或其任意組合。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括烷基取代的四氫呋喃，所述烷基取代的四氫呋喃包括2-甲基四氫呋喃。
27.權(quán)利要求1一 26任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟: iva)使式5的化合物與溴在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，生成式6的化合物:
28.權(quán)利要求1 一 26任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟:ivb)使式5的化合物與對(duì)-甲苯磺酰氯反應(yīng)，生成式9的化合物:
29.權(quán)利要求1一 28任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟: viiia)使式10的化合物，其中R8是-Cy烷基，與式11的化合物
30.權(quán)利要求29的方法，還包括下列步驟: ixa)使式12的化合物和式13的化合物在無(wú)機(jī)酸的存在下脫保護(hù)，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物:

31.權(quán)利要求1一 28任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟:viiib)使式11的化合物與式15的化合物的酸鹽在溶劑和堿的存在下反應(yīng)，生成式2的化合物
32.權(quán)利要求31的方法，其中步驟viiib)的堿是無(wú)機(jī)堿，其選自磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸二鉀、碳酸二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或其任意組合。
33.權(quán)利要求31或32任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的溶劑包括水。
34.權(quán)利要求33的方法，其中步驟viiib)的溶劑還包括醇，其選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合。
35.權(quán)利要求31- 34任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約70°C—約120°C的溫度下進(jìn)行。
36.權(quán)利要求35的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約80°C—約100°C的溫度下進(jìn)行。
37.式4的化合物的制備方法:
38.權(quán)利要求37的方法，其中步驟ia)的有機(jī)溶劑是醇。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合。
40.權(quán)利要求37- 39任一項(xiàng)的方法，其中步驟ia)的堿是無(wú)機(jī)堿。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是NaOH、K0H或其任意組合。
43.權(quán)利要求37— 42任一項(xiàng)的方法，其中步驟ia)的反應(yīng)在約50°C—約110°C溫度下進(jìn)行。
44.權(quán)利要求43的方法，其中步驟ia)的反應(yīng)在約60°C—約95°C的溫度下進(jìn)行。
45.權(quán)利要求44的方法，其中步驟ia)的反應(yīng)在約70°C—約80°C的溫度下進(jìn)行。
46.權(quán)利要求37— 45任一項(xiàng)的方法，其中步驟ii)的脫保護(hù)在堿的存在下進(jìn)行。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述堿是無(wú)機(jī)堿。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是KOH、NaOH或其任意組合。
50.權(quán)利要求37- 49任一項(xiàng)的方法，還包括下列步驟:viiib)使式11的化合物與式15的化合物的酸鹽在溶劑和堿的存在下反應(yīng)，生成式2的化合物:
51.權(quán)利要求50的方法，其中步驟viiib)的堿是無(wú)機(jī)堿，其選自磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸二鉀、碳酸二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或其任意組合。
52.權(quán)利要求50或51任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的溶劑包括水。
53.權(quán)利要求52的方法，其中步驟viiib)的溶劑還包括醇，其選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合。
54.權(quán)利要求50- 53任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約70°C—約120°C的溫度下進(jìn)行。
55.權(quán)利要求54的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約80°C—約100°C的溫度下進(jìn)行。
56.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
57.權(quán)利要求56的方法，其中步驟iva)中的有機(jī)溶劑是非質(zhì)子溶劑。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是二甲基甲酰胺。
59.權(quán)利要求56- 58任一項(xiàng)的方法，其中步驟iva)中的反應(yīng)在約_5°C至約30°C的溫度下進(jìn)行。
60.權(quán)利要求59的方法，其中步驟iva)的反應(yīng)在約0°C—約10°C的溫度下進(jìn)行。
61.權(quán)利要求56— 60任一項(xiàng)的方法，其中步驟va)的反應(yīng)在氫化鈉的存在下進(jìn)行。
62.權(quán)利要求56— 61任一項(xiàng)的方法，其中步驟va)的反應(yīng)在約0°C —約30°C的溫度下進(jìn)行。
63.權(quán)利要求62的方法，其中步驟va)的反應(yīng)在約5°C—約25°C的溫度下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求63的方法，其中步驟va)的反應(yīng)在約10°C—約20°C的溫度下進(jìn)行。
65.權(quán)利要求56- 64任一項(xiàng)的方法，其中步驟vi)的強(qiáng)鋰堿是正丁基鋰。
66.權(quán)利要求56— 65任一項(xiàng)的方法，其中步驟vi)的反應(yīng)在約_100°C至約_70°C的溫度下進(jìn)行。
67.權(quán)利要求66的方法，其中步驟vi)的反應(yīng)在約_90°C至約_80°C的溫度下進(jìn)行。
68.權(quán)利要求56— 67任一項(xiàng)的方法，其中步驟vii)的有機(jī)溶劑是鹵代烴。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述鹵代烴是二氯甲烷或二氯乙烷。
70.權(quán)利要求56- 69任一項(xiàng)的方法，其中步驟vii)的酯化反應(yīng)在約0°C—約60°C的溫度下進(jìn)行。
71.權(quán)利要求70的方法，其中步驟vii)的酯化反應(yīng)在約10°C—約40°C的溫度下進(jìn)行。
72.權(quán)利要求71的方法，其中步驟vii)的酯化反應(yīng)在約20°C—約30°C的溫度下進(jìn)行。
73.式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
74.權(quán)利要求73的方法，其中步驟ivb)的反應(yīng)在氫化鈉的存在下進(jìn)行。
75.權(quán)利要求73或74任一項(xiàng)的方法，其中步驟vi)的強(qiáng)鋰堿是正丁基鋰。
76.權(quán)利要求73— 75任一項(xiàng)的方法，其中步驟vi)的反應(yīng)在約-100°C至約_70°C的溫度下進(jìn)行。
77.權(quán)利要求76的方法，其中步驟vi)的反應(yīng)在約_90°C至約_80°C的溫度下進(jìn)行。
78.權(quán)利要求73— 77任一項(xiàng)的方法，其中步驟vii)的有機(jī)溶劑是鹵代烴。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述鹵代烴是二氯甲烷或二氯乙烷。
80.權(quán)利要求73- 79任一項(xiàng)的方法，其中步驟vii)中的酯化反應(yīng)在約0°C—約60°C的溫度下進(jìn)行。
81.權(quán)利要求80的方法，其中步驟vii)中中的酯化反應(yīng)在約10°C—約40°C的溫度下進(jìn)行。
82.權(quán)利要求81的方法，其中步驟vii)中的酯化反應(yīng)在約20°C—約30°C的溫度下進(jìn)行。
83.式2的化合物的制備方法:
84.權(quán)利要求83的方法，還包括下列步驟:ixa)使式12的化合物和式13的化合物在無(wú)機(jī)酸的存在下脫保護(hù)，生成式2的化合物和式14的化合物的混合物:
85.式2的化合物的制備方法:
86.權(quán)利要求85的方法，其中步驟viiib)的堿是無(wú)機(jī)堿，其選自磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸二鉀、碳酸二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或其任意組合。
87.權(quán)利要求85或86任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的溶劑包括水。
88.權(quán)利要求87的方法，其中步驟viiib)的溶劑還包括醇，其選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意組合。
89.權(quán)利要求85- 88任一項(xiàng)的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約70°C—約120°C的溫度下進(jìn)行。
90.權(quán)利要求89的方法，其中步驟viiib)的反應(yīng)在約80°C—約100°C的溫度下進(jìn)行。
91.權(quán)利要求16的方法，其中HNR6R7是2，2，2-三氟乙胺。
92.權(quán)利要求27或28任一項(xiàng)的方法，其中式5的化合物選自
93.權(quán)利要求27的方法，其中式6的化合物選自
94.權(quán)利要求28的方法，其中式9的化合物選自
95.權(quán)利要求29的方法，其中式10的化合物選自
96.權(quán)利要求30的方法，其中式14的化合物選自
97.權(quán)利要求31的方法，其中式11的化合物選自
98.權(quán)利要求1一 37任一項(xiàng)的方法，其中: 式I的化合物是:
99.式Ia的(R)-2-(2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)_2_甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
100.權(quán)利要求99的方法，還包括下列步驟:使
101.式lb的2-(2- (5-氯-1H-批咯并[2，3-b]批P定-3-基)-5-氟啼P定~4~基氨基)-2_甲基-N_(2，2，2- 二氟乙基)丙酸胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
102.權(quán)利要求101的方法，還包括下列步驟:使
103.(R)-2-(2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固體形式，命名為形式E。
104.權(quán)利要求103的固體形式E，其特征在于在X-射線粉末衍射圖案中對(duì)應(yīng)于以.7.1±0.2,8.2±0.2,23.9±0.2 和 24.8±0.2 度測(cè)定的 2- Θ 值的一個(gè)或多個(gè)峰。
105.(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固體形式，命名為形式B。
106.權(quán)利要求105的固體形式B，其特征在于在X-射線粉末衍射圖案中對(duì)應(yīng)于以.9.2±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2 和 32.0±0.2 度測(cè)定的 2-Θ 值的一個(gè)或多個(gè)峰。
107.權(quán)利要求106的固體形式B，其特征還在于在X-射線粉末衍射圖案中對(duì)應(yīng)于以.21.4±0.2,30.1±0.2,29.9±0.2 和 26.1±0.2 度測(cè)定的 2- Θ 值的一個(gè)或多個(gè)峰。
108.(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固體形式，命名為形式B。
109.(R)-2-(2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)_2_甲基-N-(2，2，2-二氟乙基)丁酰胺(Ia)的固體形式，命名為形式A。
110.權(quán)利要求109的固體形式A，其特征在于在X-射線粉末衍射圖案中對(duì)應(yīng)于以23.7±0.2,11.3±0.2,19.3±0.2 和 15.4±0.2 度測(cè)定的 2- Θ 值的一個(gè)或多個(gè)峰。
111.權(quán)利要求110的固體形式A，其特征還在于在X-射線粉末衍射圖案中對(duì)應(yīng)于以`28.9±0.2和21.5±0.2度測(cè)定的2- Θ值的一個(gè)或多個(gè)峰。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103702998SQ201280036682
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月5日
【發(fā)明者】G·J·坦奧利, 鄭榮春, D·馬格齊亞克, A·洛克爾, B·J·克林, V·尤爾奇克, B·多敏古滋奧姆 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司