含有n-烷基的氘代化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過使用氘源和基于釕(II)的催化劑將胺的N原子的α和/或β位進(jìn)行氘化的方法。
【專利說明】含有N-烷基的氘代化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及向化合物中與氮原子結(jié)合的烷基樣殘基的a和/或P位引入氘的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]對氘標(biāo)記的有機化合物的合成存在快速增長的興趣，這是因為質(zhì)譜的廣泛應(yīng)用，其作為在藥理學(xué)、化學(xué)和環(huán)境研究中的特異性檢測和研究工具。
[0003]例如，氘代有機化合物廣泛用作為在用于研究源自環(huán)境、動物和人類研究的樣品的藥物開發(fā)中的內(nèi)標(biāo)。對于在復(fù)雜基質(zhì)(如血液、尿、膽汁等)中的新藥候選物或者相關(guān)代謝產(chǎn)物的定量LC-MS/MS分析，穩(wěn)定的同位素標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)被認(rèn)為是必要的以避免基質(zhì)效應(yīng)，諸如離子抑制作用或者離子增強作用。MS內(nèi)標(biāo)的類似應(yīng)用在毒素和食品分析以及食物成分的來源的指定中是必須的。
[0004]氘代化合物的另外的重要應(yīng)用是基于氘與其它原子(相比于氫)形成更強的化學(xué)鍵(其因此更難于經(jīng)化學(xué)和代謝斷裂)的性質(zhì)。這就表示在原始代謝氧化位點選擇性摻入氘可減緩藥物的代謝作用且可減少不期望的代謝產(chǎn)物的形成。阻斷主要的代謝途徑的另一個結(jié)果可能是藥物的清除率降低且因此滯留時間更長且效能增強。因此，氘化方法可潛在地導(dǎo)致各種有益效果，包括作用時間更長、安全性分布改善和毒性代謝產(chǎn)物降低水平。
[0005]除了氘代有機分 子之外，氚標(biāo)記的化合物也廣泛地用于新藥候選物的代謝和藥代動力學(xué)的研究。
[0006]與常規(guī)合成(起始于適當(dāng)?shù)目缮藤彽玫降姆€(wěn)定的標(biāo)記前體)相比，H/D(氫/氘)置換(HDE)可為成本和時間有效的替代方法，特別是當(dāng)其需要直接在靶標(biāo)分子或者后期中間體上進(jìn)行置換時。目前已經(jīng)公開了對現(xiàn)存的HDE方法的綜合性評述(Atzrodt et al., Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46, 7744-7765 ；Junk et al., J.Chem.Soc.Rev.1997，26，401-406)。對于HDE的已知方法可分為三種不同類別:l)pH-依賴的(酸性/堿性)；2)異種金屬催化的；和3)同種金屬催化的。釕是各種金屬中的一種，其已經(jīng)用于同種和異種HDE反應(yīng)。
[0007]對于含氮化合物，異種釕催化的HDE有效地用于采用Ru/C在胺-氮的a -位置的脂族伯胺和仲胺的區(qū)域特異性氣化(W02009/005069A1, Wako Pure Chem.1ndustries)。該反應(yīng)在a-位置以高度區(qū)域和化學(xué)選擇性來進(jìn)行，然而在P位的氫不能用于HDE或者僅為不確定地用于HDE。另外的異種HDE方法采用Pd/C作為N-雜芳族化合物(諸如取代的吲哚、吡唳和咪唑)的氣化的催化劑，如在EP1561741A1 (Wako Pure Chem.1ndustries)中所述。
[0008]對于同種釕催化的HDE的現(xiàn)存方法主要采用Ru (PPh3) 3C12作為與D2O (作為氘源)的催化劑。伯醇以及伯胺和仲胺的ct位的選擇性氣化描述于Takahashi et al.Chem.Lett.2005, 34，192-193中。該反應(yīng)需要高達(dá)185°C的高溫且高達(dá)IOatm的高壓。仲醇和叔胺并未成功應(yīng)用。在三己基胺的情況下，僅在a位觀察到少量的HDE。[0009]主要地，含氮化合物的HDE的現(xiàn)存方法通常需要強的反應(yīng)條件、非常長的反應(yīng)時間，且相對于氮的a和3選擇性通常是低的。因此，仍然存在對于開發(fā)有效和選擇性氘化含有氮官能團(tuán)(這些是需要活性藥物的通常結(jié)構(gòu)要素)的化合物的適當(dāng)方法的需要。存在對用于氘化的脂族氨基的a和P位的特別興趣，這是由于它們的代謝反應(yīng)性和選擇性制備具有充足的質(zhì)量差異(相比于未標(biāo)記的類似物)的內(nèi)標(biāo)MS的可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]定義
[0011]術(shù)語(C1-C12)烷基或者(C1-C12)亞烷基應(yīng)當(dāng)理解為烴殘基，其可為線性的，即直鏈或者支化的且分別具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12個碳原子。如果烷基作為另一基團(tuán)的取代基出現(xiàn)，則這也適用，例如烷氧基(0-烷基)、硫基(S-烷基)或者-O(CH2)n-0-基團(tuán)、烷氧基羰基或者芳基烷基。烷基的實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或者己基和支化基團(tuán)諸如異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲-丁基、叔-丁基或者叔-戊基。亞烷基的實例為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等。
[0012]一個或者多個氫原子可被鹵素特別是氟原子取代，即烷基可被氟化，例如全氟化。氟化烷基的實例為CF3、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3或者S-CF3。
[0013](C1-C6)烯基為例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2_ 丁烯基、3-丁烯基、2_甲基-2-丁烯基、3_甲基-2-丁烯基、5_己烯基或者1，3-戍二烯基。其中Iv碳原子與作為環(huán)的一部分的另外的碳具有雙鍵諸如次甲基(_HC=C(C為環(huán)的一部分，例如環(huán)己烷)的烯基包括在該定義中。
[0014](C2-C6)炔基為含有至少一個三鍵的烷基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或者2-丁炔基。`
[0015](C3-C10)環(huán)烷基為單環(huán)或者二環(huán)烷基，其含有3、4、5、6、7、8、9或者10個環(huán)碳原子，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)辛基，其也可為經(jīng)取代的和/或不飽和的。環(huán)烷基可為飽和的或者部分不飽和的，特別是當(dāng)烷基與芳基縮合時。例如，環(huán)烷基可含有零個、一個或者兩個雙鍵。所述不飽和基團(tuán)的實例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、四氫萘基、a或(6-四氫萘酮_、茚滿基-或者茚滿-1-酮基。環(huán)烷基可進(jìn)一步與一個或者兩個苯基環(huán)稠合，諸如二苯并[a, d]環(huán)庚烯。
[0016]如果環(huán)烷基攜帶取代基或者作為其它殘基的取代基存在，則這也適用，例如環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基可經(jīng)任何碳原子結(jié)合。經(jīng)取代的環(huán)烷基可在相當(dāng)或者不同位置取代。
[0017](C6-C10)芳基是指芳族環(huán)或者環(huán)系，其包含稠合的或者以其它方式連接的兩個芳族碳環(huán)，例如苯基、萘基或者聯(lián)苯基。苯基為優(yōu)選的(C6-Cltl)芳基。
[0018]在單取代的苯基中，所述取代基可位于2-位、3-位或者4-位，其中優(yōu)選3-位和4-位。如果苯基攜帶兩個取代基,則它們可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或者3，5-位。在攜帶三個取代基的苯基中，所述取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或者 3，4，5-位。
[0019]涉及苯基的上述陳述相應(yīng)地適用于衍生自苯基的二價基團(tuán)，即亞苯基，其可為未取代的或者取代的1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或者1，4-亞苯基。上述陳述也相應(yīng)地適用于芳基亞烷基中的芳基亞群。在芳基亞群以及亞烷基亞群中也可為未取代的或者取代的芳基亞烷基的實例為亞芐基、1-苯基亞乙基、2-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、1-甲基-3-苯基-亞丙基。
[0020]術(shù)語(C3-C15)雜環(huán)烷基是指取代的和未取代的非芳族3至7元單環(huán)基團(tuán)、7至11元二環(huán)基團(tuán)和10至15元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子(0、S或者N)。含有雜原子的(C3-C15)雜環(huán)烷基的每個環(huán)可含有一個或者兩個氧或者硫原子和/或一至四個氮原子，條件是在每個環(huán)中的雜原子的總數(shù)為四個或者更少，且另外的條件是所述環(huán)含有至少一個碳原子。例如，C6-雜環(huán)烷基可含有5個碳原子和I個氮原子，如在哌啶基的情況下。構(gòu)成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠合環(huán)可僅含有碳原子且可為飽和的、部分飽和的或者不飽和的(芳族)。 [0021]雜環(huán)烷基包括飽和的、部分不飽和的、混合的芳族/飽和的以及混合的芳族/部分不飽和的環(huán)。所述混合基團(tuán)的實例為2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英或者2，2，6-三甲
基-色滿。
[0022]氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。所述(C3-C15)雜環(huán)烷基可經(jīng)任何可用的氮或者碳原子連接。
[0023]雜環(huán)烷基殘基可為未取代的或者在相同或者不同的位置被相同或者不同的殘基取代一次、兩次、三次或者四次，優(yōu)選一次、兩次或者三次。取代可出現(xiàn)在游離的碳原子或者氮原子。
[0024]單環(huán)基團(tuán)的實例為環(huán)氧乙烷基、吖丙啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基例如I，3-二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基例如I，4-二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、三唑烷基、六氫嘧啶基、哌嗪基、四氫噠嗪基、三嗪基例如1，3，5-三嗪基、1，2，3-三嗪基或者1，2，4-三嗪基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二硫雜環(huán)戊基例如1，3-二硫雜環(huán)戍基、二硫雜環(huán)己基、噻唑烷基、噁唑烷基、氧硫雜環(huán)戍基(oxathiolanyl)例如1，3-氧硫雜環(huán)戊基、嗎啉基或者硫嗎啉基、二氮雜環(huán)庚基例如1，4- 二氮雜環(huán)庚基。
[0025]二環(huán)雜環(huán)烷基的實例包括氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、色滿基或者喹嗪烷基(quinilizidinyl)。三環(huán)雜環(huán)烷基的實例為咕噸基。
[0026]還涵蓋這些化合物的相應(yīng)的酮(C=O)、N-氧化物和S- 二氧化物諸如2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、1-氧化硫嗎啉基、二氧化硫嗎啉基、I, 3- 二氧戍環(huán)和四氫_1，1- 二氧代噻吩基等。
[0027](C5-C15)雜芳基殘基為(C5-C6)單環(huán)、(C8-Cltl) 二環(huán)或者三環(huán)芳族環(huán)基，其在至少一個所述環(huán)中具有至少一個雜原子(0、S或者N)。一個或者多個環(huán)原子為氧原子、硫原子和/或氮原子。雜芳基可含有1、2、3或者4個氮原子、I或者2個氧原子、I或者2個硫原子或者各個雜原子的組合。所述雜芳基殘基可經(jīng)所有位置連接，例如I位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或者8位等。
[0028](C5-C6)單環(huán)雜芳基的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和四唑基。
[0029]二環(huán)(C8-Cltl)雜芳基的實例為苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、嘌呤基、蝶啶基和噻吩并噻唑基。
[0030]三環(huán)雜芳基的實例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉、吖啶基、菲啶基、吩噻嗪基和咕噸基。
[0031]還涵蓋這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物和S- 二氧化物。
[0032]在一個實施方案中，雜芳基殘基為單環(huán)和二環(huán)雜芳基，其形成(C5-Cltl)雜芳基。在一個實施方案中，(C5-Cltl)雜芳基殘基為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噴哚基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基和苯并噁二唑基。
[0033]優(yōu)選的(C5-Cltl)雜芳基殘基為(C5-C6)雜芳基。優(yōu)選的(C5-C6)雜芳基殘基為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
[0034](C5-C10)雜芳基殘基的優(yōu)選的實例為噻吩-2-基或者噻吩-3-基、呋喃-2-基或者呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基或者吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或者咪唑-5-基、批唑-1-基、批唑-3-基、批唑-4-基或者吡唑-5-基、1，2，3-三唑-1-基、I,2，3-三唑-4-基或者1，2，3-三唑-5-基、I, 2，4-三唑-1-基、I, 2，4-三唑-3-基或者1，2，4-三唑-5-基、四唑-1-基或者四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基或者噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基或者異噁唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基或者1，2，3-噁二唑-5-基、I, 2，4-噁二唑-3-基或者1，2，4-噁二唑-5-基、I, 3，4-噁二唑-2-基或者I，3，4-噁二唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或者噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基或者異噻唑-5-基、I, 3，4-噻二唑-2-基或者1，3，4-噻二唑-5-基、I, 2，4-噻二唑-3-基或者1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基或者1，2，3-噻二唑-5-基、吡啶_2_基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或者嘧啶-6-基、噠嗪-3-基或者噠嗪-4-基J引哚-1-基J引哚-2-基、噴哚-3-基J引哚-4-基J引哚-5-基、吲哚-6-基或者吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基或者苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或者吲唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或者喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基或者異喹啉-8-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基或者喹唑啉-8-基、噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基或者噌啉-8-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或者喹喔啉-8-基、酞嗪-1-基、酞嗪-4-基、酞嗪-5-基、酞嗪-6-基、酞嗪-7-基或者酞嗪-8-基。
[0035]還公開了代表性的N-氧化物，例如1-氧基吡啶-2-基、1-氧基吡啶-3-基或者1-氧基批淀~4~基。
[0036]雜芳基殘基可為未取代的或者被相同或者不同的殘基取代一次、兩次、三次或者四次，優(yōu)選一次、兩次或者三次。
[0037]鹵素是指氟、氯、溴或者碘。
【具體實施方式】
[0038]目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在環(huán)戊二烯基-釕-絡(luò)合物內(nèi)，所謂的Shvo-催化劑，即(1-羥基-四苯基環(huán)戊二烯基-(四苯基-2，4-環(huán)戊二烯-1-酮)-氫四羰基二釕(II)(參見下圖1中的式I)或者其衍生物，可成功地用于在有機化合物的N-原子的a和/或@位的H/D置換的方法中。
[0039]已經(jīng)描述了所述Shvo催化劑且已經(jīng)用于各種用途(Conley et al.Chem.Rev.2010, 110, 2294_2312and Karvembu et al.Coord.Chem.Rev.2005, 249, 911-918)。
[0040]所述催化劑可以其二聚物⑴、脫氫(Ia)和氫化(Ib)單體形式(圖1)描述，這些均包括在所述催化劑的范圍內(nèi)。針對所述催化劑的命名和定名目的，使用了顯示于I中的結(jié)構(gòu)。
[0041]
【權(quán)利要求】
1.制備含有至少一個式N-C-C的結(jié)構(gòu)要素的氘代化合物(II)的方法，所述式N-C-C不為芳族環(huán)系的一部分，且其中在所述結(jié)構(gòu)要素的a位的碳原子和/或所述結(jié)構(gòu)要素的3位的碳原子的氘的量為至少1%， 所述方法的特征在于使得化合物(I)與氘源在式(2)的催化劑的存在下反應(yīng)，所述化合物(I)包含含有至少一個結(jié)構(gòu)要素N-C-C的殘基，其中至少一個H原子處于所述結(jié)構(gòu)要素的每個碳原子中，且所述N-C-C要素不為芳族環(huán)系的一部分， 所述式(2)為1-UH-四-Z-環(huán)戊二烯基-(四-Z-2，4-環(huán)戊二烯-1-U) -11-氫-四-L- 二釕(II) (2)，其中
UH 為 OH、NHR5 或者 SH ； U為O、NR5或者S ； R5為(C1-C6)烷基、苯基或者-CH2-苯基； Z彼此獨立為(C1-C6)烷基或者苯基，其中每個苯基任選被(C1-C6)烷基或者苯基取代，其中苯基任選被鹵素取代一次或者多次，且L 為 CO、CN 或者 COD。
2.權(quán)利要求1的方法，其中化合物⑴中的所述結(jié)構(gòu)要素為N-C⑶Z(^H)n，其中m為I或者2且n為1、2或者3。
3.權(quán)利要求1或者2的方法，其中化合物(I)中的所述結(jié)構(gòu)要素為N-CH2-CH2。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中化合物(I)中的含有所述結(jié)構(gòu)要素的殘基為-N(C2_12)亞烷基、-NH(C2-C12)烷基、-N(XC1-C12)烷基)((C2-C12)烷基)、-(C2-C12)亞燒基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)亞烷基-N((C1-C12)烷基)((C2-C12)烷基))或者(C3-C15)雜環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中化合物(I)為式(I)的化合物: R1-L1-V-L2-W-L3-X-L4-Y (I) 其中: R1為
H、
0H、
C (0) - (C1-C6)烷基、
C(O) -V、
C(O) OR8、 OC(O)-(C1-C6)烷基、
OC(0)NR7R8、
OC(0)-V、
C (O)NR7R8、
S1-R7,
OSiR7, nr7-c(o)-(c1-c6)烷基、 NR7-C(O)O(CrC6)烷基、
NR7-C (0) -V、C(O)2R8,NR7-C (0) -NR7R8、NR7R8、SR8、S (0) - (C1-C6)烷基、S(O) -v、S (O)2NR7R8、NR7-SO2- (C1-C6)烷基、NR7-SO2- (C1-C6)亞烷基-V、NR7-S02-V、S(O)2-(C1-C6)烷基、S (O)2-OR8 或者OS(O)2-R8 ；R7為H、(C1-C12)烷基或者苯基；R8 為 H、(C1-C12)烷基；L1為:`化學(xué)鍵、(C1-C12)亞烷基、(C1-C6)亞烯基或者(C2-C6)亞炔基；L2> L3或者L4彼此獨立為基團(tuán)R2-R3-R4，其中:R2和R4彼此獨立選自:化學(xué)鍵、O、C(O),C(O) CO、C(O) NR7、NR7C (0)、N(C (0) R7)、C (0)0、OC(O),NR7、S、S(O),S(0)2、S(O)2-O'OS (O)2,S(O)2NR7 或者NR7S(O)2 ；R3為: 化學(xué)鍵、 (C1-C12)亞烷基、 (C1-C6)亞烯基或者 (C2-C6)亞炔基； 條件是如果R3為化學(xué)鍵，則R2或者R4為化學(xué)鍵； V、W、X和 Y 為: 化學(xué)鍵、 (C3-C8)環(huán)烷基、 (C5-C15)雜芳基、 (C6-C10)芳基或者 (C3-C15)雜環(huán)烷基， 其中所述(C6-Clt l)芳基、(C5-C14)雜芳基、(C3-C15)雜環(huán)烷基或者(C3-C8)環(huán)烷基任選被彼此獨立選自R9的基團(tuán)取代一次、兩次、三次或者四次； 且其中Y也可為H， R9為: 鹵素、 氧代、
0H、
NO2、
CN、
SO2-N=CH-N[(C1-C6)烷基]2、
SF5'
CF3'
C(NH) (NH2)'
PO3 (R7)卜3、
R1'
L1-RK
O-L1-R1'
V、 Ll-V或者
O-L1-V ; 且R9的V取代基可不被V取代基進(jìn)一步取代； 其中在任何烷基或者亞烷基殘基中，一個或者多個碳原子任選被0取代，條件是兩個氧不彼此直接連接，且其中任何烷基或者亞烷基任選被一個、兩個或者三個彼此獨立選自以下的殘基取代: 鹵素、氰基、羥基、O(C1-C6)烷基、S(C1-C6)烷基、苯基、0-苯基、芐基、OC(O) (C1-C6)烷基、C(O) (C1-C6)烷基、C (0)0 (C1-C6)烷基或者 C(0)0H。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1為NR7Rgo
7.權(quán)利要求5或者6的方法，其中R7和R8為(C1-C12)烷基。
8.權(quán)利要求5-7中任一項的方法，其中L1為化學(xué)鍵或者(C1-C6)亞烷基。
9.權(quán)利要求5-8中任一項的方法，其中R1-L1為(C1-C12)烷基。
10.權(quán)利要求5-9中任一項的方法，其中V、W、X或者Y中的一個或者多個含有所述結(jié)構(gòu)要素N-C-C。
11.權(quán)利要求10的方法，其中V、W、X或者Y中的一個或者多個為(C3-C15)雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求10或者11的方法，其中V、W、X或者Y中的一個或者多個彼此獨立選自:
13.權(quán)利要求5-12中任一項的方法，其中R2為化學(xué)鍵、O、CO、C(O) O、NH、N(C(O)R7)、C (0) NH 或者 NHC (0)。
14.權(quán)利要求5-12中任一項的方法，其中R3為化學(xué)鍵、(C1-C6)亞烯基或者(C1-C6)亞烷基，其彼此獨立地任選被0H、鹵素、C(0)0(C1-C6)烷基、OC(O) (C1-C6)烷基或者任選取代的苯基取代一次、兩次或者三次。
15.權(quán)利要求5-12中任一項的方法，其中R4為化學(xué)鍵、O、C(O)> C(O)O, OC(O) > S(O)2,NH, NHC (0)或者 C(0)NH。
16.權(quán)利要求5-15中任一項的方法，其中
Rl 為 H、OH 或者 NR7R8 ； LI為化學(xué)鍵或者(C1-C6)亞烷基； V為化學(xué)鍵、(C6-C10)芳基優(yōu)選苯基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C15)雜芳基或者(C3-C15)雜環(huán)烷基，優(yōu)選
17.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述催化劑為1-羥基-四苯基環(huán)戊二烯基-(四苯基-2，4-環(huán)戊二烯-1-酮)-氫四羰基二釕(II)。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的方法，其中所述催化劑以l_50mol%的量使用。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中在N-C-C結(jié)構(gòu)要素中的每個碳原子的氘的量為至少10%。
20.根據(jù)權(quán)利要求1 -19中任一項的方法制備的氘代化合物。
【文檔編號】C07B59/00GK103702961SQ201280036588
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月23日
【發(fā)明者】J.阿茲羅特, V.德道, W.霍拉, M.貝勒, L.紐伯特, D.米凱利克 申請人:賽諾菲