專利名稱：用于治療由GSK3-β的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病的取代的芳基酰胺二氮雜并嘧啶酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和/或治療性治 療由GSK3i3的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一種脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在控 制新陳代謝、分化和存活中起重要作用。它一開始被識(shí)別為一種能夠磷酸化并因此抑制糖 原合成酶的酶。后來(lái)，認(rèn)識(shí)到GSK3i3與tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一種磷酸化tau 蛋白(tau protein)的酶，其中的表位還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病和tau蛋白病(taupathy)中 被過(guò)磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性的損失，已經(jīng)假設(shè)這 種抑制會(huì)介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一些作用。此外，通過(guò)連接素(一種與細(xì)胞存活有關(guān)的 蛋白質(zhì))的GSK3i3磷酸化，導(dǎo)致其通過(guò)泛素化依賴蛋白酶體通路而降解。因此，這顯示了抑制GSK3i3活性會(huì)引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性。實(shí)際上，有證據(jù)表明，鋰， GSK3i3的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)誘導(dǎo)存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表達(dá)，在一些模型中增強(qiáng)了神經(jīng)突發(fā)生(neuritogenesis)，也提高了神經(jīng)元存活。最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉樣蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，這種過(guò)磷酸化作用以及β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒效果被氯化鋰和被GSK3 β反義mRNA 所阻斷。這些觀察現(xiàn)象有力地表明，GSK3 β可能是阿爾茨海默病中兩個(gè)主要病理過(guò)程(異 常APP (淀粉樣蛋白前體)加工(processing)和tau蛋白的過(guò)磷酸化)的連接。盡管tau的過(guò)磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定，但是異常GSK3 β活性的病 理學(xué)結(jié)果非常有可能是，不僅僅是因?yàn)閠au蛋白的病理學(xué)磷酸化，如上所述，還因?yàn)檫@種激 酶的過(guò)度活性會(huì)經(jīng)由凋亡因子和抗凋亡因子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用而影響存活。此外，已經(jīng)表明 β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脫氫酶，一種 在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中的關(guān)鍵的酶。這些實(shí)驗(yàn)觀察一起表明，GSK3i3可以應(yīng)用于治療神經(jīng)病理學(xué)結(jié)果(consequence) 以及與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神經(jīng)變性疾病 和其他 GSK3 0 失去控制時(shí)的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004 年 9 月，p. 471-480 ;Journal ofneurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如額顳癡呆 (Fronto temporal dementia)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration)、皮克 病(Pick，s disease)、進(jìn)^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy)) > ^,/Κ 遜病(Wilson，s disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington，s disease) (The Journal ofbiological chemistry Vol.277, No. 37, Issue of September 13, pp.33791—33798, 2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他癡呆包括 血管性癡呆；急性中風(fēng)和其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(cerebrovascular accident)(如 年齡相關(guān)的黃斑變性(age related macular degeneration))；腦損傷和脊髓損傷(brain and spinal cord trauma) ；IIiI^MftlSE (European Journal of Neuroscience, Vol.22, pp. 301-309,2005)；周圍神經(jīng)?。灰暰W(wǎng)膜病變和青光眼。最近的研究還已經(jīng)表明， 抑制GSK3i3引起了胚胎干細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并維持 它們的多能性。這表明GSK3i3的抑制劑能夠應(yīng)用于再生性藥物(regenerative medicine) 中(Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制劑也可應(yīng)用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雙相情感障礙(bipolar disorders)(躁狂抑郁癥(manic-d印ressive illness))。例如，鋰已經(jīng)用作情緒穩(wěn)定劑和 用于雙相情感障礙的主要治療超過(guò)50年。在劑量(l-2mM)觀察鋰的治療作用，此時(shí)其為直 接的GSK3i3抑制劑。盡管不清楚鋰的作用機(jī)制，但是GSK3 β的抑制劑可以用來(lái)模擬鋰的 情緒穩(wěn)定作用。Akt-GSK3i3信號(hào)傳導(dǎo)的改變還已經(jīng)涉及到精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理。此外，抑制GSK3i3可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞 肺癌、甲狀腺癌、T細(xì)胞或B細(xì)胞白血病和一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已經(jīng)顯示了在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中有所提高，且抑制結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依賴的凋亡和拮抗腫瘤的生長(zhǎng)。抑制GSK3i3還增加了在前列腺癌細(xì)胞系中的 TRAIL-誘導(dǎo)的凋亡。GSK3i3在有絲分裂紡錘體的動(dòng)力學(xué)中也起作用，且GSK3 β的抑制劑 防止染色體運(yùn)動(dòng)，并導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和前中期樣的停止(arrest)，這與使用低劑量的紫 杉醇所觀察到的現(xiàn)象類似。GSK3 β抑制劑的其他可能的應(yīng)用包括治療非胰島素依賴性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖癥和脫發(fā)。人GSK3 0的抑制劑也可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)中 發(fā)現(xiàn)的這種酶的同源物，因此，它們可以用來(lái)治療瘧疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近來(lái)，人類遺傳學(xué)和動(dòng)物研究都已經(jīng)指出Wnt/LPR5通路作為骨質(zhì)增加(bone mass accrual)的主要調(diào)節(jié)劑的作用。抑制GSK3i3引起了常規(guī)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的后續(xù)激活。由 于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)不足已經(jīng)涉及骨質(zhì)減少的疾病，GSK3 β抑制劑也可用來(lái)治療骨質(zhì)減少的疾 病、骨相關(guān)的病理、骨質(zhì)疏松。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK3i3抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常性天皰瘡。最近的研究表明，GSK3i3抑制劑的治療改善了中性白細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因 此，GSK3i3抑制劑將會(huì)用于治療由腫瘤化療誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞減少癥。之前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性降低了 LTP，一種與記憶鞏固相關(guān)的電生理學(xué)，這 表明這種酶的抑制劑可以具有前認(rèn)知(procognitive)活性。該化合物的前認(rèn)知作用可以 應(yīng)用于治療記憶缺失為特點(diǎn)的阿爾茨海默病、帕金森病、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度(mild) 認(rèn)知損傷、腦損傷、精神分裂癥和其他觀察到這些缺陷的病癥。GSK3 0的抑制劑也可應(yīng)用于治療實(shí)質(zhì)性腎疾病(parenchymal renal diseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予頁(yè) 防或治療肌萎縮(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和 /或治療性治療由異常GSK3i3活性引起的疾病，更特別為神經(jīng)變性疾病。更具體的，本發(fā)明 的目的是提供用作藥物活性成分的新化合物，其中該藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾 病如阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒別出了對(duì)GSK33具有抑制活性的化合物。結(jié)果，他 們發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作預(yù)防性和/或治療性治療上述 疾病的藥物的活性成分。因此，作為本發(fā)明的一個(gè)目的，本發(fā)明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽， 或其溶劑合物或水合物
權(quán)利要求
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物其中Y表示硫原子、氧原子、兩個(gè)氫原子，或表示C1 2烷基與氫原子；Z表示化學(xué)鍵，氧原子，被氫原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的亞甲基C1 6烷基、羥基、C1 6烷氧基、全鹵代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶環(huán)或2、4或5 嘧啶環(huán)，所述環(huán)任選被C1 6烷基、C1 6烷氧基或鹵素原子所取代；R2表示氫原子、C1 6烷基或鹵素原子；R3表示苯環(huán)或萘環(huán)；所述環(huán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基所取代C1 6烷基、鹵素原子、全鹵代的C1 2烷基、鹵代的C1 3烷基、羥基、C1 6烷氧基、全鹵代的C1 2烷氧基、C1 6烷基磺?；?、硝基、氰基、氨基、C1 6單烷基氨基、C2 12二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺?；?、4 15元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被下列所取代C1 6烷基、鹵素原子、全鹵代的C1 2烷基、鹵代的C1 3烷基、羥基、C1 6烷氧基；R4表示氫原子；C1 6烷基；芐基、苯乙基、芐基氧基羰基、C1 4烷氧基羰基、苯基、萘基、5，6，7，8 四氫萘基、苯磺?；⒈郊柞；?、4 15元雜環(huán)基，上述基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素原子、羥基、C1 4烷氧基；全鹵代的C1 2烷基、C1 6烷基、苯基、鹵素原子、鹵代的C1 3烷基、硝基、氰基、氨基、C1 6單烷基氨基或C2 10二烷基氨基；R5表示氫原子或C1 6烷基基團(tuán)；n表示0至3。FPA00001231279400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物，其中 Y表示氧原子或兩個(gè)氫原子；Z表示化學(xué)鍵；Rl表示未經(jīng)取代的4-吡啶環(huán)或未經(jīng)取代的4-嘧啶環(huán)； R2表示氫原子；R3表示任選被1-4個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素原子、全鹵代的Cu烷基、 CV6烷氧基、氨基、批唑基、嘌二唑基，所述喝二唑基和所述吡唑基任選被1至4個(gè)選自CV6 烷基的取代基所取代；R4表示氫原子、Cp6烷基、COCKCh-烷基)基團(tuán)、苯基，這些基團(tuán)任選被1至3個(gè)鹵素所 取代；η表示O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物選自(+/-) -9-(4-氯-2-甲氧基-苯甲?；被?-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -4-氯-2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -4-氯-N-[7- (4-氟-苯基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -4-氯-N- (7-環(huán)丙基甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a， 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -4-氯-N- (7-異丙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -4-氯-N- (7-環(huán)戊基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -2,4- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(-)-4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -9- (4-甲氧基-芐基氨基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a， 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯(+/-) -9- (2，4- 二甲氧基-芐基氨基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a,三氮雜_苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯㈠-4-氯-2-甲氧基_-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶I-基4,5,6,7,8,9-六氫4a，、三氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺⑴-4-氯-2-甲氧基_-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶—1-基4,5,6,7,8,9-六氫4a，:三氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -9-(2，3- 二甲氧基-苯甲?；被?-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -9_(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲?；被?-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8， 9-四氫-4H-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -9- (4-溴-苯甲?；被?-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯(+/-) -9- (4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氫-4H-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -9- (2-甲氧基-苯甲?；被?-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -5-溴-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1,4a, 7-H 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) _2，3- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -9-芐基氨基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯(+/-) _2，3- 二 甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -9-芐基氨基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5H-1，4a，7-三氮雜-苯并環(huán)庚 烯-4-酮(+/-) -9- [4- (1-甲基- IH-吡唑-4-基)-苯甲?；被鵠-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5， 6，8，9-四氫-4H-1，4a，7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -5-溴-2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -5-氯-2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1， 4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺/_)-g-人2，·4-二甲氧基-苯甲?；被?-4_-氧代-2-吡啶—1-基-5，6"3，9_四氫-4H-1,4a,'7-三三氮雜_苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯/_)-9--(5-氯-2-甲氧基_苯甲酰基氨基)_4-氧代-2--吡啶-‘4-基-5，6"四氫-4H-1,4a,'7-三三氮雜_苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯/_)-9--(4-氟-2-甲氧基_苯甲酰基氨基)_4-氧代-2--吡啶-‘4-基-5，6"四氫-4H-1,4a,'7-三三氮雜_苯并環(huán)庚烯-7-羧酸乙酯/_)-9--[(4.-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-甲基_氨基]-4_氧代--2-吡啶-4-■基--5，[6，8，9-四氫-4H-1，4a，7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_7_羧酸乙酯(+/-) -2-甲氧基-4- (5-甲基-[1，2，4]噴二 唑-3-基)-N- (4-氧代 _2_ 嘧啶-4-基-4， 5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-苯甲酰胺(+/-)-2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]喵二唑-3-基)-N-(7-甲基_4_氧代-2-嘧 啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1,4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯_9_基)-苯甲酰胺(+/-) -4-氟-2-甲氧基-N- (7-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a, 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-苯甲酰胺(+/-) -N- (7-異丙基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -4-氯-N- (7-環(huán)丙基甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a， 7-三氮雜-苯并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(+/-) -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(+/-) -N- (7-異丙基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(+/-) -N- (7-環(huán)丙基甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_2，5- 二甲氧基-苯甲酰胺(+/-) _2，5- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -4-氟-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯并 環(huán)庚烯-9-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺(+/-) -5-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三 氮雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)_苯甲酰胺(+/-) -4-氟-N- (7-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮 雜_苯并環(huán)庚烯-9-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺(+/-) -N- (7-芐基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，5，6，7，8，9-六氫-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-9-基)-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺。
4.式(III)、(V)、(XI)和(XII)表示的嘧啶酮衍生物，其中
5.藥物，其含有以下物質(zhì)作為活性成分，所述物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物。
6.GSK3 β抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶 劑合物或其水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療異常GSK3β活性引起的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療神經(jīng)變性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性癡呆；急性中風(fēng)，創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；周圍神經(jīng) ??；視網(wǎng)膜病變或青光眼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療非胰島素依賴性糖尿 ??；肥胖癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實(shí)質(zhì)性腎疾病或肌萎縮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述癌癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T細(xì) 胞或B細(xì)胞白血病或病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療瘧疾。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療骨病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療尋常性天皰瘡。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中 性白細(xì)胞減少癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于治療性治療以認(rèn)知缺陷和記憶缺失為特征的疾病。
17.合成權(quán)利要求1-3中定義的通式(I)化合物的方法，該方法使用權(quán)利要求4中限定 的中間體。
全文摘要
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物其中Y表示硫原子、氧原子、兩個(gè)氫原子，或表示C1-2烷基與氫原子；Z表示化學(xué)鍵，氧原子，被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的亞甲基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、全鹵代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶環(huán)或2、4或5-嘧啶環(huán)，所述環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子所取代；R2表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R3表示苯環(huán)或萘環(huán)，該環(huán)任選被取代；R4表示氫原子、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、COO(C1-6-烷基)基團(tuán)，這些基團(tuán)任選被取代；R5表示氫原子或C1-6烷基基團(tuán)；n表示0至3；及其用于治療由GSK3β的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病的治療用途。
文檔編號(hào)A61K31/519GK101981032SQ200980110724
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日
發(fā)明者奧德·法約爾, 朱利恩·韋切, 莫拉德·薩迪, 菲利普·亞切, 阿利斯太爾·洛克黑德 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特;田邊三菱制藥株式會(huì)社