專利名稱：新的2,3,4,5-四氫-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物及其使用方法
新的2，3，4，5_四氫-1H-吡啶并[4，3-B]吲哚化合物及其
使用方法相關(guān)申請的交叉參考該申請要求2008年1月25日提交的U. S.臨時專利申請61/062，430、2008年1 月25日提交的U. S.臨時專利申請61/062,394和2008年1月25日提交的俄羅斯專利申 請2008102993的優(yōu)先權(quán)，其各自的公開內(nèi)容被全部引入本文作為參考。
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背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)諸如組胺、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素介導(dǎo)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 之中以及CNS之外的大量進程。異常的神經(jīng)遞質(zhì)水平與多種疾病和病癥相關(guān)，其包括 但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨癥、吉蘭巴雷綜合征、輕度認知功能損害(mild cognitive impairment)、精神分裂癥、焦慮、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、 糖尿病性神經(jīng)病、纖維肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑郁癥和多種過敏性疾病。調(diào)節(jié)這些 神經(jīng)遞質(zhì)的化合物可以是有用的治療劑。組胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)成真核細胞中 主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。在被認為參與激動劑-拮抗劑結(jié)合位點的那些區(qū)域中的這些受 體的編碼序列在哺乳動物物種中是高度保守的。在大多數(shù)外周組織中及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā) 現(xiàn)了組胺受體。能調(diào)節(jié)組胺受體的化合物可用于治療中，例如用作抗組胺藥。Dimebon是一種已知的抗-組胺藥，還被鑒定為一種神經(jīng)保護劑，可用于治療尤 其是神經(jīng)變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中Dimebon已顯示出抑制 腦細胞(神經(jīng)元)的死亡，這使得它成為這些和其它的神經(jīng)變性疾病的新的潛在的治療 方法。此外，在細胞應(yīng)激情況下Dimebon顯示可高效地改善細胞的線粒體功能。例如，用 細胞毒素離子霉素處理后Dimebon治療可劑量依賴性地改善線粒體功能并增加存活細胞 的數(shù)量。Dimebon還顯示出促進神經(jīng)突向外生長和神經(jīng)發(fā)生、突起(其在形成新的和/或 增強的神經(jīng)元細胞連接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病癥的潛能的證 據(jù)。參見例如，U. S.專利 6，187，785 和 7，071，206 和 PCT 專利申請 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。本文所公開的所有的參考文 獻諸如出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的全部內(nèi)容被引入本文作為參考。盡管Dimebon很有希望作為藥物用于治療神經(jīng)變性疾病和/或其中在治療中可能 牽涉神經(jīng)突向外生長和/或神經(jīng)發(fā)生的疾病，但人們?nèi)匀恍枰糜谥委煷祟惣膊』虿“Y的 新的和可選擇的治療劑。此外，人們?nèi)匀恍枰碌暮涂蛇x擇的抗組胺藥，優(yōu)選沒有副作用 (諸如嗜睡)或副作用減少的抗組胺藥。相比于Dimebon顯示出增強的和/或更期望性質(zhì) (例如，更好的安全和有效性)的化合物可特別用于治療至少是那些Dimebon被認為對其有 益的適應(yīng)癥。而且，通過例如體外和/或體內(nèi)試驗測定顯示出不同于Dimebon的治療特性的化合物可用于另外的疾病和病癥。發(fā)明概述通式(I)的化合物被描述為新的組胺受體調(diào)節(jié)劑。其他的化合物在本文也有詳 述。本發(fā)明提供了包含該化合物的組合物，還提供了包含該化合物的藥盒以及使用和制備 該化合物的方法。還提供了其它的化合物。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在治療神經(jīng)變性疾病中 的用途。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在治療其中在治療中可能牽涉調(diào)節(jié)胺能G蛋白偶聯(lián)受體和 /或神經(jīng)突向外生長的疾病和/或病癥中的用途。本文所公開的化合物可用于本文所公開 的方法中，其包括用于在有需要的個體諸如人中治療、預(yù)防認知障礙、精神病性精神障礙、 神經(jīng)遞質(zhì)_介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元病癥，延緩其發(fā)作和/或延緩其發(fā)展的用途。本發(fā)明包括式(I)化合物
權(quán)利要求
式(E)的化合物或其鹽其中R1是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、全鹵代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的雜環(huán)基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1 C8全鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、?；被被；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺?；被⒒酋；螋驶鶃喭榛檠趸?；R2a和R2b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、硝基或R2a和R2b與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分；R3a和R3b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、硝基或R3a和R3b與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分；X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR4；m和q獨立地是0或1；n是0或1；R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1 C8全鹵代烷基、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、C1 C8全鹵代烷氧基、C1 C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的雜環(huán)基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、?；被被；被驶被?、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺?；被?、磺?；?、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自獨立地是H、羥基、被取代的或未被取代的烷基或與其所連接的碳及孿位的R8(a f)一起形成環(huán)烷基部分；R10a和R10b各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、鹵素、羥基、烷氧基或R10a和R10b與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分；且Q是非環(huán)狀或環(huán)狀?；被?、羰基烷氧基、酰氧基、氨基?；被驶檠趸?、被取代的或未被取代的內(nèi)酰胺或被取代的或未被取代的環(huán)烷基；條件是(i)當(dāng)且僅當(dāng)m、n和q各自是0時Q是被取代的或未被取代的環(huán)烷基或內(nèi)酰胺部分，(ii)僅當(dāng)m、n和q各自是1時Q是環(huán)狀酰基氨基，(iii)當(dāng)Q是羰基烷氧基時，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f不是環(huán)烷基和取代的烷基；(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及(v)所述化合物不是5 環(huán)己基 2，3，4，5 四氫 2 甲基 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚和5 環(huán)戊基 2，3，4，5 四氫 2 [(4 甲基 1H 咪唑 5 基)甲基] 1H 吡啶并[4，3 b]吲哚 1 酮。FPA00001230953800011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物選自化合物1-73。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且當(dāng)存在時，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非環(huán)狀?；被?、氨基?；螋驶檠趸?。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X7、X8和Xki各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且當(dāng)存在時，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非環(huán)狀?；被虬被；?。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且當(dāng)存在時，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是H，Q是式-C(O)NHIT的?；被?，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基或被取 代的或未被取代的雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且當(dāng)存在時，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代 的雜芳基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、烷氧基或被取代的烷氧基。
7.式(Vc)的化合物或其鹽
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Q是非環(huán)狀酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中m和q至少一個是1。
10.式(Vf)的化合物或其鹽
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1是甲基，且R4是氯。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R4是甲基，Q是非環(huán)狀?；被?、酰氧基、氨基酰 基或氨基羰基烷氧基。
13.式(F)的化合物或其鹽
14.R1是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取 代的C2-C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全商代烷基、?；ⅤＱ趸?、羰基烷氧 基、被取代的或未被取代的雜環(huán)基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜 芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷 硫基、被取代的或未被取代的氨基、?；被被；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨 基磺?；⒒酋；被?、磺?；螋驶鶃喭榛檠趸籖2a*R2b各自獨立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、 硝基或R2a和R2b與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分；R3IPR3b各自獨立地是H、被取代的或未被取代WC1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、 硝基或R3a和R3b與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分；
15.Rltla和Rltlb各自獨立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、鹵素、羥基、烷氧基或Rltla 和R-與其所連接的碳一起形成環(huán)烷基部分或羰基部分； Χ7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR4 ；R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、商素、C1-C8全商代烷基、被取代的或未被取代的 C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取 代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C1-C8烷氧基、 芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的雜環(huán)基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫 基、被取代的或未被取代的氨基、?；被?、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基 磺?；?、磺?；被?、磺?；Ⅳ驶鶃喭榛檠趸?、烷基磺?；被蝓；?并且Q是被取代的環(huán)烷基或內(nèi)酰胺部分。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R8g是烷基。
17.權(quán)利要求1-16任一項的化合物，其中所述化合物調(diào)節(jié)至少一種下列受體腎上腺 素能受體(例如，α 1D、α 2A和/或α 2Β)、血清素受體(例如，5-ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β、5_ΗΤ6和/或 5-ΗΤ7)、多巴胺受體(例如，D2l)以及組胺受體(例如，H” H2和/或H3)。
18.在個體中治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元
19.權(quán)利要求18的方法，其條件還包括(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及 (ν)所述化合物不是5-環(huán)己基-2，3，4，5-四氫-2-甲基-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-環(huán)戊 基-2，3，4，5-四氫-2-[(4-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-1-酮。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述化合物選自化合物1-73、⑶1和⑶57或其鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物選自化合物1-73或其鹽。
22.權(quán)利要求18的方法，其中X7、X8和Xw各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯，R1是 甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且當(dāng)存在時，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自是 H，Q是非環(huán)狀?；被被；螋驶檠趸?。
23.權(quán)利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲 基，R2\ R2\ R3\ R3\ Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且當(dāng)存在時，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H， Q是非環(huán)狀?；被虬被；?。
24.權(quán)利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲 基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、Rltla 和 Rlob 各自是 H，并且當(dāng)存在時，R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f各自是H，Q是式-C(O)NHR'的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的 或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基或被取 代的或未被取代的雜環(huán)基。
25.權(quán)利要求18的方法，其中X7、X8和Xltl各自是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2\ R2\ R3a、R3b、Rltla和Rlob各自是H，并且當(dāng)存在時，R8\ R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自 是H，Q是式-NHC(0)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代 的雜芳基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、烷氧基或被取代的烷氧基。
26.在個體中治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元 病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(Vc)化合物或其鹽
27.權(quán)利要求26的方法，其中R1是甲基。
28.權(quán)利要求26的方法，其中m和q至少一個是1。
29.在個體中治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)_介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元 病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(Vf)化合物或其鹽
30.權(quán)利要求29的方法，其中R1是甲基，且R4是氯。
31.權(quán)利要求29的方法，其中R1和R4是甲基，Q是非環(huán)狀?；被?、酰氧基、氨基?；虬被驶檠趸?。
32.在個體中治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元 病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(F)化合物或其鹽
33.權(quán)利要求32的方法，其中Q是選自下列結(jié)構(gòu)的部分
34.在個體中治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)_介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元 病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(G)化合物或其鹽其中 Rla是烷基；R4a選自烷基、芳基和取代的芳基； R5是烷基；并且R8g選自烷基、取代的烷基和芳烷基。
35.包含權(quán)利要求1-17任一項的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
36.權(quán)利要求1-17任一項的化合物在制備治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞 質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元病癥的藥物中的用途。
37.藥盒，包括權(quán)利要求1-17任一項的化合物以及治療認知障礙、精神病性精神障礙、 神經(jīng)遞質(zhì)_介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元病癥的使用說明。
全文摘要
本申請涉及可用于在個體中調(diào)節(jié)組胺受體的新的三環(huán)化合物。所述化合物包括新的2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚化合物。還提供了包含所述化合物的藥物組合物，以及在多種治療用途中使用所述化合物的方法，包括治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元病癥。
文檔編號A61K31/4745GK101983059SQ200980110565
公開日2011年3月2日 申請日期2009年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日
發(fā)明者A·A·普羅特, D·T·亨, R·P·賈殷, S·查克拉瓦蒂 申請人:梅迪維新技術(shù)公司