專利名稱：用于治療丙型肝炎的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及新穎的式I化合物包括它們的鹽，所述化合物具有抗丙型肝炎病 毒(HCV)的活性且可用于治療感染HCV的那些患者。本發(fā)明還涉及使用這些化合物的組合 物和使用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬 人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā) 展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣 泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病 毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬 性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。 已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在 世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對 基因型對發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)， 其編碼由大約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在 多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV 來說，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶 的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒 蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，且介導(dǎo)NS3 下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白 酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù) 合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯 示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚 合酶,在HCV 的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with RibonucIeotides"(BressanelIi ；S. et al. ,Journal of Virology2002,3482-3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
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目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn) 生持續(xù)的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明， 作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn) 性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療 HCV感染的更有效化合物而言，存在明顯和迫切的需要。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如所述化合物是新穎的并可有效抗丙型肝炎。此外，例如 就所述化合物的作用機(jī)理、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解度、安全性分布或生物利用度 中的一項(xiàng)或多項(xiàng)而言，所述化合物提供用于藥物用途的優(yōu)點(diǎn)。HCV NS5B抑制劑已經(jīng)在美國專利7，473，688和7，399，758中披露。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涵蓋式I化合物(包括可藥用鹽)和使用這些化合物的組合物及使用這些 化合物的治療方法。本發(fā)明一個(gè)方面為式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
式I化合物或其可藥用鹽其中R1為CO2R5或CONR6R7；R2為取代有1個(gè)Ar1的哌啶基團(tuán)；R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基；R4為環(huán)烷基；R5為氫或烷基；R6為氫、烷基、烷基SO2、環(huán)烷基SO2、鹵代烷基SO2、(R8)(R9)NSO2或(R10)SO2；R7為氫或烷基；R8為氫或烷基；R9為氫或烷基；R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；Ar1為吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、羥吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基，且Ar1取代有0 2個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0 2個(gè)；及X不存在或者X為鍵或亞甲基。FPA00001229922500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1為CONR6R7；R2為取代有1個(gè)Ar1的哌啶 基團(tuán)；R3為烷氧基；R4為環(huán)烷基；R6為烷基SO2或(R8) (R9)NSO2 ；R7為氫；R8為烷基；R9為烷 基；Ar1為吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基^丨哚基、苯并呋喃基、苯并 異噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基，且Ar1取代有0-2個(gè)取代基，所述取代 基選自鹵素、烷基、氨基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所述苯基取代有鹵素或烷氧基取 代基中的0-2個(gè)；且X為鍵或亞甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1為CONR6R7；R2為取代有1個(gè)Ar1的哌啶 基團(tuán)；R3為甲氧基；R4為環(huán)己基；R6為異丙基SO2或(二甲基氨基)SO2 ；R7為氫；Ar1為(呋 喃基)吡唑基、(乙基羧基)噁唑基、噻唑基、(甲基)三唑基、(二甲基)三唑基、(甲基) 噁二唑基、(乙基)噁二唑基、(丙基)噁二唑基、(異丙基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、 (氨基)噻二唑基、吲哚基、苯并呋喃基、氟苯并異噁唑基、(甲基)苯并咪唑基、(苯基)吡 唑基、(氯苯基)吡唑基、(甲氧基苯基)吡唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基；且X為鍵或亞甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為CONR6R7；R6為烷基SO2、環(huán)烷基S02、鹵代烷基S02、 (R8) (R9)NSO2Sg (R1。) SO2^R7 為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為環(huán)己基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為(R8)(R9)NSO2或(R10)SO20
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并 異噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基或苯并噁唑基、且Ar1取代有0-2個(gè)取代基，所述取代 基選自鹵素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、呋喃基和苯基，其中所 述苯基取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0-2個(gè)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X為亞甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X為鍵。
12.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下立體化學(xué)
13.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自
14.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其還包含至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物， 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV 復(fù)制子抑制劑。
16.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求
17.權(quán)利要求16的方法，其還包括給藥至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物， 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCVNS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV復(fù) 制子抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)化合物及其鹽和使用所述化合物的組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療感染HCV的那些患者。
文檔編號A61P31/12GK101977914SQ200980110369
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者楊革新, 約翰·F·卡多, 韓迎 申請人:百時(shí)美施貴寶公司