專利名稱：選擇性S1P₁受體激動劑的給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種選擇性SlP1受體激動劑的給藥方案，其以下述方式將選擇性SlP1 受體激動劑施用至個體在初始治療期期間，以誘導(dǎo)心臟脫敏的劑量(該劑量低于目標(biāo)劑 量)及維持心臟脫敏的給藥頻率施用該選擇性SlP1受體激動劑，直至不再發(fā)生急性心率降 低，隨后上調(diào)滴定劑量，至該選擇性SlP1受體激動劑的目標(biāo)劑量。本發(fā)明亦提供一種含有 選擇性SlP1受體激動劑的不同給藥單位以供根據(jù)本發(fā)明施用的試劑盒，其含有供初始治療 期使用的一或多個低于該選擇性SlP1受體激動劑目標(biāo)劑量的劑量強度的單位，及隨后使用 的給藥單位，其含有高達(dá)該選擇性SlP1受體激動劑目標(biāo)劑量的較高劑量強度。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供一種選擇性SlP1受體激動劑的給藥方案，該給藥方案使得個體在初始 治療期期間或停藥后重新起始投藥時，不良反應(yīng)最小化。選擇性SlP1受體激動劑在1-磷酸-神經(jīng)鞘胺醇敏感性人類G蛋白偶聯(lián)受體的 SlPp SlP2, S1P3、SlP4及SlP5家族成員中優(yōu)先活化人類SlP1受體亞型的化合物。SlP受體 激動劑(例如)在口服施用后減少人類或動物周邊血液中的循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)目，因此其具 有多種與錯調(diào)免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病的治療潛力。舉例而言，已發(fā)現(xiàn)非選擇性SlP受體激動 劑FTY720降低多發(fā)性硬化癥患者的臨床復(fù)發(fā)率(Kappos L等人，N Engl J Med. 2006年9 月 14 日，355 (11) 1124-40)。然而，已描述SlP受體激動劑在嚙齒動物模型中降低心率，這是一種由于SlP3受 體在心臟的竇房結(jié)組織中活化所引起的效應(yīng)，其增加IK, A。h內(nèi)向整流電流且減緩竇房節(jié)律 點(Hale JJ 等人，Bioorg Med Chem Lett. 2004，14(13) 3501-5 ；Bunem ann M 等人，J Physiol 1995,489 701-707 ；Guo J 等人，Pflugers Arch 1999,438 642-648 ；Ochi R 等 人，Cardiovasc Res 2006,70:88-96)。此外，非選擇性S IP受體激動劑FTY720降低人類 心率(Koyrakh L等人，Am J Transplant 2005，5 :529_536)，且有文獻(xiàn)提出與非選擇性S IP受體激動劑相比，SlP1選擇性化合物對人類心率具有減弱的效應(yīng)(Himmel HM等人，Mol Pharmacol 2000,58 449-454 ；Peters SL, Alewijnse AE, Curr Opin Pharmacol. 2007, 7(2) 186-92 ；Fujishiro J等人，Transplantation 2006,82(6) 804-12 ；S anna MG等人， J Biol Chem. 2004,279(14) 13839-48)。

發(fā)明內(nèi)容
化合物(1 )-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]_2_([Z]-丙基 亞胺基)-3_鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦稱為“化合物1”;化合物1的制備及其醫(yī) 藥用途描述于已公開的PCT申請WO 2005/054215中)為一種選擇性SlP1受體激動劑，且 重復(fù)每日向人類口服給藥5mg或5mg以上可導(dǎo)致周邊血液淋巴細(xì)胞數(shù)目一致的、持續(xù)的及 劑量依賴性的降低。然而，已驚奇地發(fā)現(xiàn)選擇性SlP1受體激動劑化合物1短暫地降低人類 心率，最大效應(yīng)在施用后1-3小時。在一些個體中，此效應(yīng)伴有心電圖(ECG)中I3R間隔的類似短暫增加，及相關(guān)不規(guī)則心律(所謂文氏節(jié)律(Wenckebach rhythm))。在給藥后時期 內(nèi)亦出現(xiàn)偶發(fā)性疲勞或頭昏。IOmg化合物1對心率及心律及疲勞/頭昏的這些急性效應(yīng)比 20mg輕。所有這些效應(yīng)均隨著重復(fù)給藥而減弱。因此，每日口服給藥5mg至20mg2至4天 后，與給藥前值相比，施用化合物1后不再觀察到急性心率降低。類似地，重復(fù)每日口服給 藥5mg至20mg化合物1，相對于給藥前值，未觀察到ECG的I3R間隔的短暫增加，亦未報導(dǎo) 疲勞或頭昏。盡管對心率、房室傳導(dǎo)或疲勞及頭昏的急性效應(yīng)并非嚴(yán)重不良，但卻并非所需 要的，且最小化這些效應(yīng)的方法將有利于最大化化合物1及其它選擇性SlP1受體激動劑的 耐受性及安全性，及最小化給藥起始早期或藥物中斷后重新起始藥物治療時相關(guān)的監(jiān)控需 要。因此，本發(fā)明的主題提供一種選擇性SlP1受體激動劑(諸如且尤其為化合物1) 的給藥方案，其最小化所述不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重性。本發(fā)明的給藥方案提供將選擇性 SlP1受體激動劑以一定方式施用個體，使得在初始治療期期間以誘導(dǎo)心臟脫敏的劑量(其 中該劑量低于目標(biāo)劑量)且以維持心臟脫敏的給藥頻率來施用選擇性SlP1受體激動劑，直 至不再發(fā)生急性心率降低，隨后劑量上調(diào)滴定至選擇性SlP1受體激動劑的目標(biāo)劑量。本發(fā) 明的給藥方案具有以下優(yōu)點在低于目標(biāo)劑量的劑量下可誘導(dǎo)及維持心臟脫敏，當(dāng)與不使 用該給藥方案而給與目標(biāo)劑量相比時出現(xiàn)較少的明顯急性心率降低。因此，本發(fā)明的給藥 方案通過最小化給藥選擇性SlP1受體激動劑最初數(shù)日期間或停藥后重新起始給藥時個體/ 患者的不良反應(yīng)而產(chǎn)生經(jīng)改良的耐受性。初始治療期期間給藥方案(亦即，劑量量值及給藥頻率)的選擇可根據(jù)經(jīng)驗通過 比較所給初始劑量間急性心率降低的量值來達(dá)成。給藥頻率應(yīng)適宜于患者，其應(yīng)長于急性 心率降低的持續(xù)時間，且其應(yīng)短于心臟自脫敏恢復(fù)所需的時間。因此，根據(jù)經(jīng)驗選擇的給藥 頻率將反映數(shù)個獨立過程的相對速率常數(shù)體內(nèi)SlP1受體激動劑濃度超過與脫敏相關(guān)的濃 度臨限值的速率常數(shù)；心臟脫敏的速率常數(shù)；及自心臟脫敏恢復(fù)的速率常數(shù)。后兩種速率 常數(shù)(對于心臟脫敏及自脫敏恢復(fù))為產(chǎn)生這些現(xiàn)象的基本生物過程的內(nèi)在特性。第一種 速率常數(shù)(對于超過濃度臨限值)可由SlP1受體激動劑的藥物動力學(xué)，亦即由藥物吸收、 分布、代謝及排泄的速率來決定。鑒于上述三種速率常數(shù)，合適給藥間隔的持續(xù)時間將具有 劑量依賴性。舉例而言，化合物1在通過口服途徑以20-mg每日一次的劑量給與時，在第1天導(dǎo) 致急性心率降低，且在24小時后施用第二次20-mg劑量時，未觀察到急性心率降低。在此 24小時給藥間隔內(nèi)已維持脫敏。然而，當(dāng)?shù)谝淮谓o藥后7天施用第二次20-mg劑量時，其導(dǎo) 致具有與第1天類似的量值的急性心率降低。在20-mg劑量的此7天給藥間隔內(nèi)未維持脫 敏。此實例說明合適的給藥間隔是維持心臟脫敏所必需的。i)具體而言，本發(fā)明涉及一種用作藥物的選擇性SlP1受體激動劑，由此將該選擇 性SlP1受體激動劑以一定方式施用至個體(尤其人類個體)使得在初始治療期期間以誘 導(dǎo)心臟脫敏的劑量(其中該劑量低于目標(biāo)劑量)且以維持心臟脫敏的給藥頻率來施用選擇 性SIP1受體激動劑，直至不再發(fā)生急性心率降低，隨后劑量上調(diào)滴定至選擇性SlP1受體激 動劑的目標(biāo)劑量。i i)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式i)的用作藥物的選擇性SlP1 受體激動劑，由此低于目標(biāo)劑量的初始劑量在比目標(biāo)劑量低2至5倍的間。
iii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式i)的用作藥物的選擇性SlP1 受體激動劑，由此低于目標(biāo)劑量的初始劑量在比目標(biāo)劑量低5至16倍的問。iv)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式i)至iii)中任一項的用作藥物 的選擇性SlP1受體激動劑，由此在治療的最初2至4天期間向個體施用低于目標(biāo)劑量的劑量。ν)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式i)至iv)中任一項的用作藥物的 選擇性SlP1受體激動劑，由此以每日一次或兩次的給藥頻率施用低于目標(biāo)劑量的劑量。vi)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式i)至ν)中任一項的用作藥物 的選擇性SlP1受體激動劑，其中該選擇性SlP1受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2，3- 二羥 基_丙氧基)_苯[Z]亞甲基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。vii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及選擇性SlP1受體激動劑于制造藥物的用途， 由此將該藥物如實施方式i)至ν)中任一項中所規(guī)定施用個體。viii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式vii)的用途，其中選擇性 SlP1受體激動劑為(R) -5- [3-氯-4- (2，3- 二羥基-丙氧基)_苯[Z]亞甲基]-2- ([Z]-丙 基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。ix)本發(fā)明亦涉及一種含有選擇性SlP1受體激動劑的不同藥物單位以供根據(jù)實施 方式i)施用的試劑盒，由此在初始治療期提供一或多個低于該選擇性SlP1受體激動劑的 目標(biāo)劑量的劑量強度的單位，且隨后提供至多該選擇性SlP1受體激動劑的目標(biāo)劑量的較高 劑量強度的藥物單位。χ)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式ix)的試劑盒，其中選擇性SlP1 受體激動劑為(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞 胺基)-3-鄰_甲苯基_噻唑烷-4-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。xi)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式ix)或χ)的試劑盒，由此隨后提 供比初始劑量強度高2至5倍的劑量強度的藥物單位。xii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式ix)或X)的試劑盒，由此隨后 提供比初始劑量強度高5至16倍的劑量強度的藥物單位。xiii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式ix)至xii)中任一項的試劑 盒，由此在治療的最初2至4天提供低于目標(biāo)劑量的劑量強度單位。xiv)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式ix)至xiii)中任一項的試劑 盒，由此以每日一次或兩次的給藥頻率施用低于目標(biāo)劑量的劑量強度單位。xv)本發(fā)明另外亦涉及一種施用選擇性SlP1受體激動劑的方法，由此將選擇性 SlP1受體激動劑如實施方式i)至V)中任一項中所規(guī)定施用個體。xvi)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)實施方式xv)的方法，其中選擇性SlP1 受體激動劑為(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞 胺基)-3-鄰_甲苯基_噻唑烷-4-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
具體實施例方式在本發(fā)明中，上文及下文中所用的一般術(shù)語優(yōu)選具有以下含義
如本文中所用的術(shù)語“心臟脫敏”指在施用藥物后不出現(xiàn)急性心率降低。如本文中所用的術(shù)語“急性心率降低”指心率自(例如)10次/分(bp m)或10次 /分以上的給藥前值降低，其在施用藥物后數(shù)小時(例如，1-3小時)內(nèi)最大，且隨后心率返 回給藥前值。如本文中所用的術(shù)語“目標(biāo)劑量”指達(dá)成目標(biāo)周邊血液淋巴細(xì)胞計數(shù)(例如，每微 升400-800個淋巴細(xì)胞)的選擇性SlP1受體激動劑的劑量。給定SlP1受體激動劑的目標(biāo) 劑量可視所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重性而變化。劑量上調(diào)滴定至目標(biāo)劑量可以一或數(shù)個劑量增量來達(dá)成。舉例而言，化合物1 的合適給藥方案可為口服5mg(每日一次歷時3天，初始治療期)，隨后上調(diào)滴定至口服 IOmg (每日一次歷時3天)，隨后上調(diào)滴定至口服20mg (目標(biāo)劑量)，每日一次不限期地給 與?；衔?的合適給藥方案的另一實例可為口服5mg (每日一次歷時3天，初始治療期)， 隨后上調(diào)滴定至口服20mg(目標(biāo)劑量)，每日一次不限期地給與。本發(fā)明的選擇性SlP1受體激動劑為在SlPi、SlP2、SlP3、SlP4及SlP5家族成員中優(yōu) 先活化人類SlP1受體亞型的化合物，尤其為在合適測定中具有超過其它家族成員至少5倍 的SlP1受體活化功效的化合物。用于測定SlP受體激動劑活性的該種合適測定是本領(lǐng)域 所已知的。具體而言，化合物的SlP1受體激動劑活性可使用如(例如)W0 2007/080542中 針對人類SlP1受體所述的GTP y S測定來測試。可使用相同測定通過分別使用表現(xiàn)重組人 類S1P2、S1P3、SlP4及SlP5受體的CHO細(xì)胞來測定化合物關(guān)于其它SlP家族成員的激動劑 活性。本發(fā)明的優(yōu)選選擇性SlP1受體激動劑，其制備及醫(yī)學(xué)用途披露于已公開的PCT申 it WO 2005/054215、W02005/123677、WO 2006/010544、WO 2006/100635、W02006/100633、 WO 2006/100631, WO 2006/137019, W02007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542、 W02008/02937UW0 2008/029370、WO 2008/029306、W02008/035239、WO 2008/114157 及 WO 2009/024905 中。選擇性SlP1受體激動劑及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用作(例如)用于經(jīng)腸或腸 胃外施用的醫(yī)藥組合物形式的藥物，且適用于預(yù)防及/或治療與活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病 或病癥。術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”指無毒、無機或有機酸及/或堿加成鹽?？蓞⒖肌癝alt selection for basic drugs", Int.J. Pharm. (1986)，33，201-217。醫(yī)藥組合物的制造可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式(例如參見 Remington, The Science and Practiceof Pharmacy,第 21 版(2005),第 5 部分,“Pharmaceu ticalManufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins 出版])通過將選擇性 SlP1 受體激動 劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可選地組合其它治療上有價值的物質(zhì)與合適的無毒惰性醫(yī)藥 學(xué)上可接受的固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑一起制成蓋倫(galenical) 給藥形式來實現(xiàn)?？墒褂眠x擇性SlP1受體激動劑治療及/或預(yù)防的該種與活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾 病或病癥描述于(例如)W02005/054215中。可使用選擇性SlP1受體激動劑治療及/或預(yù)防的優(yōu)選疾病或病癥選自由下列各 疾病或病癥組成的群移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植所引起的移植物抗宿主疾??；自體免疫綜合癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化 癥、炎癥性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn' s disease)及潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、牛皮癬 性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto' s thyroiditis))、葡萄膜視網(wǎng)膜 炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結(jié)膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿??；感染后自體免疫疾病，包括風(fēng) 濕熱及感染后絲球體腎炎；實體癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。可使用選擇性SlP1受體激動劑治療及/或預(yù)防的尤其優(yōu)選的疾病或病癥選自由 下列各疾病或病癥組成的群選自腎、肝、心臟及肺的移植器官的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植所 引起的移植物抗宿主疾?。贿x自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、 克羅恩氏病及喬本氏甲狀腺炎的自體免疫綜合癥；及異位性皮炎?？墒褂眠x擇性SlP1受體 激動劑治療及/或預(yù)防的非常優(yōu)選的疾病或病癥選自多發(fā)性硬化癥及牛皮癬。此外，選擇性SlP1受體激動劑亦適用于與一或數(shù)種免疫調(diào)節(jié)劑組合來預(yù)防及/或 治療本文中所述的疾病及病癥。根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式，該種藥劑選自由下列各藥 劑組成的群免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、非類固醇消炎藥、細(xì)胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、 細(xì)胞激素、細(xì)胞激素抑制劑、細(xì)胞激素受體拮抗劑及重組細(xì)胞激素受體。至今為止，化合物1已在3項一期研究中施用至人類。總計已有85名個體接受至 多75mg單劑量及至多40mg多劑量歷時至多15天的化合物1治療。在單一遞增劑量(SAD)研究(AC-058-101)中，將化合物1 口服施用6個組中的6 名健康男性個體(年齡21-47歲)。以隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計將lmg、3mg、8mg、20mg、 50mg及75mg的劑量給與循序組中的8名個體(6名接受活性藥物且2名接受安慰劑)。20mg 劑量在空腹及飽食狀態(tài)下各給與一次，以評定對化合物1的藥物動力學(xué)的任何食物效應(yīng)。 記錄ECG，測定臨床實驗參數(shù)、生命體征、肺功能、神經(jīng)學(xué)評分(在75-mg劑量組中)、化合物 1的血漿含量及周邊淋巴細(xì)胞計數(shù)(總數(shù)及子集)。所有48名隨機個體均可評估且無個體 退出或停止研究。藥物動力學(xué)(PK)及藥效學(xué)(PD)分析中包括所有經(jīng)化合物1治療的個體 (η = 36)。在多個遞增劑量(MAD)研究(AC-058-102)的A部分中，以隨機、雙盲、安慰劑對照 設(shè)計將化合物1以5mg、10mg及20mg的劑量每日一次口服施用健康男性及女性個體(年 齡22-58歲，性別比率1 1)歷時7天。在各劑量水平上，每組10名個體隨機接受化合物 1(8)或安慰劑(2)。在A部分中，所有30名隨機個體均完成研究且在PK分析中包括24名 經(jīng)化合物1治療的個體。在MAD研究的B部分中，執(zhí)行上調(diào)滴定方案以降低化合物1對竇房結(jié)自律性及房 室(AV)傳導(dǎo)的首劑效應(yīng)?；衔?的治療以每日一次IOmg開始?xì)v時4天，隨后每日一次 20mg歷時4天，及每日一次40mg歷時7天。將17名個體(9名女性及8名男性，年齡18-43 歲)隨機化。13名個體接受活性治療且4名個體接受匹配安慰劑。17名個體中總計15名 按預(yù)定完成研究?；钚灾委熤械膬擅麄€體因不良事件停止給藥，一例為中度牙齒感染及口 腔水腫，且另一例為周邊血涂片中的中度粒細(xì)胞左移(其已處于基線處)。在化合物1的P K分析中包括11名完成研究的經(jīng)40-mg化合物1治療的個體。表1展示40-mg劑量組(AC-058-102，B部分)中各滴定步驟后(IOmg為第1天， 20mg為第5天及40mg為第9天)給藥后2. 5小時相對于給藥前的平均心率(HR)降低與不 使用上調(diào)滴定時第1天(AC-058-102的A部分IOmg及20mg及AC-058-101的50mg)的HR降低的比較。表1使用與不使用上調(diào)滴定時給藥后2. 5小時平均HR降低的比較
權(quán)利要求
一種作為藥物的選擇性S1P1受體激動劑，該選擇性S1P1受體激動劑以下述方式施用至個體在初始治療期期間，以誘導(dǎo)心臟脫敏的劑量(該劑量低于目標(biāo)劑量)及維持心臟脫敏的給藥頻率施用該選擇性S1P1受體激動劑，直至不再發(fā)生急性心率降低，隨后上調(diào)滴定劑量，至該選擇性S1P1受體激動劑的目標(biāo)劑量。
2.如權(quán)利要求1的作為藥物的選擇性SlP1受體激動劑，其中該低于目標(biāo)劑量的初始劑 量比目標(biāo)劑量低2至5倍。
3.如權(quán)利要求1的作為藥物的選擇性SlP1受體激動劑，其中該低于目標(biāo)劑量的初始劑 量比目標(biāo)劑量低5至16倍。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的作為藥物的選擇性SlP1受體激動劑，其中在治療的最 初2至4天期間，向該個體施用低于目標(biāo)劑量的劑量。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的作為藥物的選擇性SlP1受體激動劑，其中以每日一次 或兩次的給藥頻率施用低于目標(biāo)劑量的劑量。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項的作為藥物的選擇性SlP1受體激動劑，其中該選擇性 SlP1受體激動劑為(R) -5- [3-氯-4- (2，3- 二羥基-丙氧基)_苯[Z]亞甲基]-2- ([Z]-丙 基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種選擇性SlP1受體激動劑在制造藥物中的用途，其中該藥物用于依如權(quán)利要求1 至5中任一項中所界定的方式施用個體。
8.如權(quán)利要求7的用途，其中該選擇性SlP1受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二 羥基_丙氧基)_苯[Z]亞甲基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種含有選擇性SlP1受體激動劑的不同給藥單位以供依如權(quán)利要求1所界定的方 式施用的試劑盒，其含有供初始治療期使用的一或多個低于該選擇性SlP1受體激動劑目標(biāo) 劑量的劑量強度的單位，及后續(xù)使用的給藥單位，其含高達(dá)該選擇性SlP1受體激動劑目標(biāo) 劑量的較高劑量強度。
10.如權(quán)利要求9的試劑盒，其中該選擇性SlP1受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2， 3- 二羥基-丙氧基)_苯[Z]亞甲基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求9或10的試劑盒，其含有較初始劑量強度高2至5倍的劑量強度的后 續(xù)給藥單位。
12.如權(quán)利要求9或10的試劑盒，其含有較初始劑量強度高5至16倍的劑量強度的后續(xù)給藥單位。
13.如權(quán)利要求9至12中任一項的試劑盒，其含有供治療的最初2至4天使用的低于 目標(biāo)劑量的劑量強度單位。
14.如權(quán)利要求9至13中任一項的試劑盒，其中低于目標(biāo)劑量的劑量強度單位的給藥 頻率為每日一次或兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種選擇性S1P1受體激動劑的給藥方案，其以下述方式將選擇性S1P1受體激動劑施用至個體在初始治療期期間，以誘導(dǎo)心臟脫敏的劑量(該劑量低于目標(biāo)劑量)及維持心臟脫敏的給藥頻率施用該選擇性S1P1受體激動劑，直至不再發(fā)生急性心率降低，隨后上調(diào)滴定劑量，至該選擇性S1P1受體激動劑的目標(biāo)劑量。
文檔編號A61K31/00GK101980704SQ200980110114
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月17日
發(fā)明者奧利弗·內(nèi)勒, 帕特里克·布羅薩德, 比特·施泰納, 賈斯帕·帝格曼斯, 邁克爾·舍茨 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司