專利名稱：基于吡咯烷的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種式I化合物以及它們在治療和預(yù)防HIV中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
“人類免疫缺陷病毒”又稱“HIV”，是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，是引起逐步破壞免疫系統(tǒng)的 疑難雜癥的病原體。這種疾病被稱為獲得性免疫缺陷綜合癥或AIDS。截止2005年12月， 全世界大約有四千萬艾滋病患者，每年有超過三百萬人死于艾滋病。HIV感染的途徑為通過病毒顆粒非特異性地影響宿主細(xì)胞表面的粘附蛋白后，再 與宿主細(xì)胞表面受體⑶4結(jié)合。HIV-lgpl20包膜糖蛋白與⑶4的結(jié)合導(dǎo)致了 gpl20的結(jié)構(gòu) 發(fā)生改變，從而產(chǎn)生或者暴露出一個同時能作為CCR5受體(一種G蛋白偶聯(lián)受體，也可稱 為C-C家族趨化因子受體5 ；C-CCKR-5 ；CC-CKR-5 ；CCR-5 ；CCR5趨化因子受體；CD195抗原； CHEMRl3 ；HIV-I融合共受體；MIP-I α受體)的共受體的結(jié)合位點，最終導(dǎo)致病毒顆粒和細(xì) 胞融合物的生成。利用CCR5受體發(fā)生作用的HIV菌株被稱為CCR5-tr0pic菌株或R5病毒 株。通過包含酪氨酸殘基的受體位點，gpl20與CCR5受體或者CXCR4受體結(jié)合；此結(jié) 合導(dǎo)致整個gpl20/gp41三聚復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象變化并最終導(dǎo)致gp41融合肽插入宿主細(xì)胞膜 中，引起融合和進(jìn)入。CCR5蛋白中N端的殘基簇參與gpl20的結(jié)合過程，并對R5和R5X4病 毒株的融合和進(jìn)入起著重要的作用。相反，分散在CXCR4細(xì)胞外的氨基酸殘基參與了 gpl20 的錨定和病毒的融合與進(jìn)入，但每個HIV-I病毒株會使用一個略有不同的CXCR4氨基酸殘 基進(jìn)入到目標(biāo)細(xì)胞中去。與CCR5和CXCR4受體結(jié)合的gpl20上的結(jié)合位點含有陰離子基 團(tuán)和酪氨酸殘基。某些突變的CXCR4甚至對R5病毒株的入侵進(jìn)行調(diào)節(jié)。CCR5與CXCR4和 gpl20結(jié)合位點的相似性可通過R5X4病毒株可以同時和兩種共受體作用而得到證實。這些 相似性可以用來解釋gpl20中少數(shù)殘基的變化能夠引起共受體作用的轉(zhuǎn)變。值得注意的 是，CCR5和CXCR4的胞外環(huán)部分也在病毒進(jìn)入過程中扮演了間接的角色，它影響了共受體 蛋白全部的構(gòu)象和(或)寡聚。研究表明，通過阻斷CCR5受體而阻止HIV病毒的進(jìn)入，可以有效阻止病毒的進(jìn)一 步復(fù)制。體內(nèi)CCR5受體缺失的人群被HIV感染的幾率較低。因此，在HIV進(jìn)入時阻斷CCR5 作為HIV共受體的作用將會有效地使人類細(xì)胞免受感染，從而有效地阻斷了 HIV的復(fù)制。HIV病毒內(nèi)含物被釋放到胞漿中，其基因組在胞漿中發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄。通過一系列的 步驟可以復(fù)制出一個雙鏈的前病毒DNA。前病毒DNA通過前起始復(fù)合物的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞 核內(nèi)，前起始復(fù)合物包含整合酶、其他病毒和可能的細(xì)胞蛋白。一旦進(jìn)入細(xì)胞核后，前病毒 DNA就會通過整合酶的作用，整合到宿主細(xì)胞的基因中。整合完成后，病毒基因立刻進(jìn)行復(fù) 制和轉(zhuǎn)錄，從而生成病毒蛋白和新的病毒RNA。這些新生成的病毒蛋白質(zhì)和RNA根據(jù)細(xì)胞的 種類在細(xì)胞表面或者細(xì)胞內(nèi)有膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器上進(jìn)行組裝。組裝好的病毒顆粒從細(xì)胞中釋 放出來，并在病毒蛋白酶的作用下逐步成為有感染性的HIV病毒顆粒。前病毒DNA通過整合酶的作用整合到宿主細(xì)胞的過程需要經(jīng)過三到四個步驟。首先，病毒基因組會被整合到一個穩(wěn)定的核蛋白絡(luò)合物中；接著，DNA兩條核苷酸的3’末端與 游離的3’-0H形成交錯末端；然后，所形成的交錯末端轉(zhuǎn)運(yùn)到到宿主細(xì)胞DNA中；最后在宿 主細(xì)胞DNA中進(jìn)行間隙填補(bǔ)和插入位點修復(fù)。關(guān)于最后一步是否有整合酶的參與，以及是 否通過細(xì)胞修復(fù)酶來起作用，目前仍然還有一些關(guān)于此方面的推測。目前的市場上治療HIV感染的藥物主要是一些抑制劑，它們作用的靶點為逆轉(zhuǎn)錄 酶、蛋白水解酶、整合酶或者進(jìn)入宿主細(xì)胞的位點。藥物治療被認(rèn)為是治療AIDS以及類似 疾病的最好的治療手段，可以采取單一用藥或者聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療。但已有的這些 藥物有著易產(chǎn)生耐藥性以及副作用大的缺點，因此，本領(lǐng)域迫切需要尋找一種新的抑制劑。發(fā)明內(nèi)容概述在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I化合物
權(quán)利要求
一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，Z選自羰基或 CH(CO2H) ；R1選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，所述基團(tuán)可被一種或一種以上基團(tuán)取代；R2選自 OH， O C1 6烷基、 OC(O) C1 6烷基或NR8R9；R8、R9可以相同或不同，它們選自H，C1 6烷基， O(CO) C1 6烷基，或 S(O)2 R10；R10選自 C1 6烷基或芳基；R3選自H、C1 6烷基、芳基或雜芳基；R4選自H、C1 4烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基；或者R4與R11和連接原子一起形成一個可被選擇性取代的5至7元雜環(huán)；R5、R5’可以相同或不同，它們選自H、CH3、或OH，如果R5與R5’不同為OH，R5與R5’和連接碳原子一起形成羰基；R6為無或者為1 5個的取代基，取代基選自CF3、OCF3、NO2、SO2R12、NC(O)OC1 6烷基、C1 C3烷基、C3 C6環(huán)烷基、C6芳基、雜環(huán)基、雜芳基，C1 C3烷基OH、烷基芳基、OH、OC1 3烷基、鹵素、CN、CO2H、CO2C1 3烷基、CONH2、CONH(C1 3烷基)、CON(C1 C3烷基)2、NH2、NH(C1 3烷基)或N(C1 3烷基)2；R12選自C1 6烯基或NR13R14；R13與R14可以相同或不同，它們選自H、烷基、或環(huán)烷基，或者R13與R14和連接氮原子一起形成一個可5至7員雜環(huán)；R7與R7’可以相同或不同，它們選自H、CH3、或OH，如果R7與R7’不都為OH，R7與R7’和連接碳原子一起形成羰基；A為無或選自 CH2CH2 、 CH2CH2CH2 、或 CH2OCH2 ；Y為無或選自羰基；L為無或選自烯基或烷撐；C選自環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X為無或選自NR11或O；R11為H，或者R4與R11和連接氮原子一起形成一個可被選擇性取代的5至7員雜環(huán)；當(dāng)X為O，L為烷撐，C為芳基時，R6選自SO2R12或OCF3；或者C與R6，和連接原子一起形成FPA00001229537300011.tif,FPA00001229537300021.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1選自CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳 基或雜環(huán)基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R1為C3_8環(huán)烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于,R1為環(huán)戊基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2選自羥基、-O-Ch烷基、-OC(O)-CH烷 基或NR8R9，R8與R9可以相同或不同，它們選自H、CV6烷基、-0 (CO) -C1^6烷基或-S (0) 2_R10 ； Rltl選自-Cp6烷基或芳基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4選自CV6烯基或環(huán)烷基，或其藥學(xué)上可 接受的鹽或前藥。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R4選自烯丙基或環(huán)丙基亞甲基，或其藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2OCH2-，或 其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L選自C"烯基或Cy亞甲基，或其藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，C選自苯并二噁唑，間甲氧基苯基、或至 少被一個取代基所取代的苯基，上述取代基選自SO2Ch6烷基或-OCF3,或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z為羰基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A為Ch烷基； Z為羰基；R1選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基；R2為羥基，R3選自CV6烷基、芳基或雜芳基； R4選自H、Ci_4烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基；或者R4與R11和連接原子一起形 成一個可被選擇性取代的5至7員雜環(huán)； R5與R5'為氫；R6為無或者為1到5個的取代基，取代基選自CF3、OCF3> NO2, SO2R12, NC(O) OC1^6烷基、 C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C3烷基0H、烷基芳基、OH、OC1^3烷基、 鹵素、CN、CO2H, CO2CV3 烷基、CONH2、CONH((^3 烷基)、CON(C1-C3 燒基)2、NH2、NH(C1^3 烷基) 或N (Ch烷基)2 ;R12選自CV6烯基或NR13R14 ；R13與R14可以相同或不同，它們選自H，烷基， 或環(huán)烷基，或者R13與R14和連接氮原子一起形成一個可被選擇性取代的5至7員雜環(huán)； R7與Rr為氫；Y為羰基； L為烯基； C為芳基；上述基團(tuán)可被一個或多個合適的取代基所取代。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X為無或為NR12；如X為NH，C為苯基，L 為無，則R6為無或者為1到5位取代基，取代基選自-CF3、-OCF3> -NO2, -SO2R12, -NC (0) OC1^6 烷基、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)氧基、C6芳基、雜環(huán)、雜芳基、C1-C3烷基0H、烷基芳基、-OH、OC1-C3 烷基、鹵素、氰基、羧基、CO2C1-C3 烷基、CONH2、CONH ((V3 烷基)、CON (C1^ 烷基)2、-NH2、NH ((^3 烷基)> N(C1^3烷基)2 ；或為其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或前藥。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，選自下組4-(甲磺?；?芐基烯丙基(l-(((3S，4R)-l-(環(huán)戊烷羰基)-4_羥基-4-苯基吡咯 烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；苯并[l，2，5-c]惡二唑-5-基-甲基烯丙基(1-(((35，4幻-1-(環(huán)戊烷羰基)-4-羥 基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)-4-羥基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4- (N, N- 二甲基氨磺?；?苯基)乙酰胺；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)-4-羥基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4- (N-甲基氨磺?；?苯基)乙酰胺；N-烯丙基-N- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)-4-羥基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-2- (4-氨磺?；交?乙酰胺；1-烯丙基-1- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)-4-羥基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基) 哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)脲；4- ((3-烯丙基-3- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)~4~羥基-4-苯基吡咯烷_3_基) 甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N, N- 二甲基苯磺酰胺；4- ((3-烯丙基-3- (1- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)~4~羥基-4-苯基吡咯烷_3_基) 甲基)哌啶-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；3-(l-(((3S，4R)-l-(環(huán)戊烷羰基)-4_羥基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌 啶-4-基)-1_(4-三氟甲基)芐基)-3，4-二氫嘧啶-2(1!1)-酮；外-1-烯丙基-l_(8-(((3S，4R)-l-(環(huán)戊烷羰基)-4-(3_氟苯基)-4_羥基吡咯 烷-3-基)甲基)-8_氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-三氟甲基)芐基)脲；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R)-1-(環(huán)戊烷羰基)~4~ (3~氟苯基)~4~羥基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰 胺；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R)-1-(4，4- 二氟環(huán)己酮)-4- (3-氟苯基)-4-羥基 吡咯烷-3-基)_甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯 磺酰胺；外-4- ((3-烯丙基-3- (8- (((3S，4R) -4- (3-氟苯基)-4-羥基-1- (1H-吡咯-2-羰基) 吡咯烷-3-基)甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺 酰胺；外-1-烯丙基-l-(8-(((3S，4R)-l-(環(huán)戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羥基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-氟苯基)脲；外-1-烯丙基-l-(8-(((3S，4R)-l-(環(huán)戊烷羰基)-4-(3-氟苯基)-4-羥基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-1-烯丙基-1-(8- (((3S，4R)-1-(4，4- 二氟環(huán)己酮)-4- (3-氟苯基)-4-羥基吡唑 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-I-烯丙基-I- (8- (((3S，4R) -4- (3-氟苯基)-4-羥基-1- (1H-吡咯-2-羰基)吡 唑烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R) -1-(環(huán)丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羥基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N，N-二甲基苯磺酰 胺；外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R) -1-(環(huán)丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羥基吡咯 烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺；外-4-((3-丙烯基-3-(8-(((3S，4R)-l-(4，4-二氟環(huán)己酮)-4-(3_ 氟苯基)-4_ 羥 基吡咯烷-3-基)甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)苯磺酰胺，或 外-4- ((3-丙烯基-3- (8- (((3S，4R)-1-(環(huán)丙酮)-4- (3-氟苯基)-4-羥基吡咯烷-3-基) 甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛醛-3-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺。
15. 一種用于制備式(I)的化合物的式(II)中間體，其特征在于
16.一種藥物組合物，其特征在于，它含有式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
17.—種權(quán)利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制備治療或預(yù)防HIV感染的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或前藥；它們可用于抑制HIV病毒復(fù)制。
文檔編號A61K31/46GK101990536SQ200980110077
公開日2011年3月23日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月21日
發(fā)明者喬納森·阿倫·維克多·科茨, 埃里克·戴爾·瓊斯, 大衛(wèi)·伊恩·羅茲, 李本, 約翰·約瑟夫·戴德曼, 謝欣, 迪安·卡梅倫·貝利斯, 陳仁海, 陳力, 馬大為 申請人:上海靶點藥物有限公司;艾維薩有限公司