專利名稱：新型晶體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及佐芬普利鈣的兩種新型晶體形式，用于制備其的方法及其在藥物組合 物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式⑴的佐芬普利鈣，化學(xué)命名為(4S)-l-[(2S)-3_(苯甲酰硫代)-2_甲基 丙?；鵠-4-(苯硫代)-L-脯氨酸鈣鹽，是一種具有長效作用的非肽口服活性的巰基ACE抑 制劑，而目前在市場上銷售用于治療高血壓。
權(quán)利要求
佐芬普利鈣形式E，其特征在于XRPD譜圖包括至少4個以下的2θ峰4.2、4.8、9.6、17.5、18.0、19.3、19.9、20.6和24.4±0.2°2θ。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的佐芬普利鈣形式Ε，其特征在于差示掃描量熱儀(DSC)在約 255 °C處具有吸熱峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的佐芬普利鈣形式E，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣形式E，用于治療或預(yù)防其中抑制 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是有益的病癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的佐芬普利鈣形式E，其中所述病癥選自高血壓、心臟代償失 調(diào)、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
6.佐芬普利鈣形式F，其特征在于XRPD譜圖含有至少4個以下的2θ峰4. 6、6. 0、8. 3、 10. 2,14. 5,16. 5,17. 1,18. 2,19. 9、21· 4 和 23. 5士0· 2° 2 θ。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的佐芬普利鈣形式F，其特征在于差示掃描量熱儀(DSC)在約 200°C處具有吸熱峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的佐芬普利鈣形式F，含有低于10%、低于5%、低于1%、 低于0.5%、或低于0. 的其它多晶型或無定形形式的佐芬普利鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣形式F，用于治療或預(yù)防病癥其中 抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是有益的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的佐芬普利鈣形式F，其中所述病癥選自高血壓、心臟代償失 調(diào)、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
11.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣形式E的方法，包括 以下步驟(a)將佐芬普利的鹽溶解于與水易混溶的有機(jī)溶劑中；(b)將步驟(a)中獲得的所述溶液與鈣鹽的水溶液混合；并且(c)分離所述佐芬普利鈣形式E；條件是步驟(a)中的所述佐芬普利鹽不是胺鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是醇、醚、環(huán)醚、酮 或酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述醇是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C1 C6醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或 它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是環(huán)醚。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述環(huán)醚選自四氫呋喃和二噁烷或它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述酰胺選自N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它們的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求11至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟(a)中的佐芬普利鹽是^^ I^l "πτ . O
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述金屬鹽是鉀、鈉、鋰、鈣、鎂或鋁鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述金屬鹽是鉀鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求11至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中的所述鈣鹽選自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述鈣鹽是氯化鈣。1
25.根據(jù)權(quán)利要求11至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(a)和(b)在達(dá)到60°C的 溫度下進(jìn)行。
26.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣形式F的方法，包 括以下步驟(a)將佐芬普利的胺鹽溶解于與水易混溶的有機(jī)溶劑中；(b)將步驟(a)中獲得的所述溶液與鈣鹽的水溶液混合； 并且(c)分離所述佐芬普利鈣形式F。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述佐芬普利的胺鹽選自二環(huán)己胺鹽、環(huán)己胺 鹽、芐胺鹽、N-甲基芐胺鹽或α -甲基芐胺鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述胺鹽是二環(huán)己胺鹽。1
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是 醇、醚、環(huán)醚、酮或酰胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是醇。1
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述醇是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C1 C6醇。1
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或 它們的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是環(huán)醚。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述環(huán)醚選自四氫呋喃和二噁烷或它們的混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述與水易混溶的有機(jī)溶劑是酰胺。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述酰胺選自Ν，Ν-二甲基甲酰胺、甲酰胺和N， N- 二甲基乙酰胺或它們的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求26至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中的所述鈣鹽選自氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述鈣鹽是氯化鈣。
39.根據(jù)權(quán)利要求26至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(a)和(b)在達(dá)到60°C的 溫度下進(jìn)行。
40.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防病癥其中抑制血管緊張素轉(zhuǎn) 換酶(ACE)是有益的。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述病癥選自高血壓、心臟代償失調(diào)、心肌梗塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的佐芬普利鈣在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防病癥的藥 物中的應(yīng)用，在所述病癥中抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是有益的。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述病癥選自高血壓、心臟代償失調(diào)、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
45.一種治療或預(yù)防病癥的方法，在所述病癥中抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是有益 的，所述方法包括給予對其有需要的患者治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一 項(xiàng)所述的佐芬普利鈣。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述病癥選自高血壓、心臟代償失調(diào)、心肌梗 塞、急性心肌梗塞、心力衰竭或慢性心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明涉及佐芬普利鈣的兩種新型晶體形式，并涉及制備其的方法及其在藥物組合物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/12GK101981004SQ200980109865
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月27日
發(fā)明者普里耶什·維亞卡爾, 維納亞克·戈雷, 阿肖克·佩赫爾 申請人:基因里克斯(英國)有限公司