專利名稱：利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾緩釋微囊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法。 美托洛爾是一種選擇性β ！受體阻滯劑，為治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。最早上市的美托洛爾制劑，是酒石酸美托洛爾，其消除半衰期較短，約3 4h，故血漿藥物濃度波動較大，并需每天2 4次服藥。針對這些缺點，市場上出現(xiàn)了幾種酒石酸美托洛爾緩釋制劑，但是由于酒石酸美托洛爾溶解度很大(> 700mg/ml)， 為了獲得更為緩慢而持久釋放美托洛爾，采用了琥珀酸鹽替代酒石酸鹽，使其在37°C時水中的溶解度O70mg/ml)顯著低于后者，從而顯著延緩了溶解速度達(dá)到緩釋的目的。琥珀酸美托洛爾，化學(xué)名稱為1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為微囊系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為直徑1 500 μ m的藥庫型微型膠囊。微囊有保護(hù)物質(zhì)免受外部環(huán)境條件的影響，控制藥物釋放，使微囊技術(shù)在緩控釋制劑方面得到了廣泛應(yīng)用。工藝研究是微囊研究中最重要的內(nèi)容之一，隨著新材料的進(jìn)一步應(yīng)用使得藥物微囊化技術(shù)更加實用。常用的微囊化方法有很多種，現(xiàn)多采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備親水性藥物微球。 從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化-溶劑揮發(fā)法。液中干燥法工藝包括兩個過程溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑揮發(fā)過程(液相和氣相之間)。但溶劑揮發(fā)法存在以下缺點制成的微囊容易團聚；制備過程中有機溶劑用量大；工藝復(fù)雜，操作參數(shù)需要嚴(yán)格控制；對于親水性藥物包封率很低。噴霧干燥法(spray drying)又稱液滴噴霧干燥法，是先將囊心物分散在囊材的溶液中形成混懸液或乳化液，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得到微囊。通過噴霧干燥法制備的微囊形態(tài)圓整，粒徑大小易于控制，且流動性好，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、紡織、農(nóng)藥、電子等行業(yè)，此法早在20世紀(jì)40年代初已應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域， 其主要特點如下①干燥速率高、時間短。②產(chǎn)品具有良好的分散性和溶解性，不經(jīng)過粉碎也可以在溶劑中迅速溶解。③產(chǎn)品純度高。④對設(shè)備的要求比較低，工藝參數(shù)(進(jìn)風(fēng)溫度、 出風(fēng)溫度、霧化速度、加料速度等)比較可控，操作起來非常簡便，其所接觸到的溶劑除了乙醇、丙酮等有機溶劑外，大部分是水，長期使用不會對設(shè)備造成腐蝕，不像其他化學(xué)方法 (如凝聚法、溶劑揮發(fā)法等)在制備過程中要調(diào)PH，加固化劑，加不同溶劑等，因此有利于工
背景技術(shù)：
3業(yè)化大生產(chǎn)，這是噴霧干燥制備微囊相對于其他方法的一大優(yōu)勢。因此，噴霧干燥制備微囊的技術(shù)是一種具有廣泛發(fā)展前景的新型制劑技術(shù)。但采用傳統(tǒng)的噴霧干燥法得到的微囊制劑，不僅有明顯的突釋，而且藥物的釋放時間短。

發(fā)明內(nèi)容
微囊制備存在效率低下、工藝復(fù)雜、包封率低等問題，本發(fā)明的目的在于提供一種噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，獲得的復(fù)乳型緩釋微囊，粒徑在30 300 μ m,突釋量小、緩釋效果顯著。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟如下(1)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于油相中，超聲，形成混懸液。琥珀酸美托洛爾粒徑在100 900 μ m ；琥珀酸美托洛爾與油相的質(zhì)量比為1 1 10;且油相中含有 10%的表面活性劑，表面活性劑用量優(yōu)選為0. 1.0% ； 表面活性劑為HLB值在1 6之間的非離子表面活性劑，可以為Span20，Span40, Span60, Span80, Span85中的一種，優(yōu)選為Span80，因Span80不溶于水，在水中呈分散狀，溶于油及有機溶劑，是HLB值為4. 3的油溶性表面活性劑，在液膜分離體系中是常用制備多重乳狀液膜的乳化劑，具有很強的乳化、分散、潤滑性能，也是良好的穩(wěn)定劑和消泡劑。油相為油酸、注射用花生油、精制大豆油、精制紅花油和液體石蠟中的任意一種；(2)將高分子囊材溶解乙醇水溶液中，再加入抗粘劑、增塑劑、分散劑后攪拌均勻， 過濾，配制成外水相，備用；乙醇水溶液濃度為70 % 100 % ；高分子囊材與抗粘劑、增塑劑、分散劑質(zhì)量比為1 0.1 1.0 0.1 1. 0 0. 1 1. 0 ；抗粘劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5 3. 0% ；增塑劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5 3. 0% ；分散劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1. 0 5. 0% ；高分子囊材為選自甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、聚乳酸中的一種，優(yōu)選為乙基纖維素，其粘度為3 20cps中的一種或兩種以上的混合物，因乙基纖維素是流動性粉末，熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性均好，很少有粘著感或發(fā)澀，能生成堅韌薄膜，在低溫時仍能保持撓曲性，無毒，有極強的抗生物性能，代謝惰性。因其水不溶性，用作囊材制備緩釋微囊，控制藥物持續(xù)釋放，避免易溶性藥物琥珀酸美托洛爾過早發(fā)生突釋現(xiàn)象；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、二氧化鈦、十六醇中的一種，優(yōu)選為微粉硅膠，因微粉硅膠是二氧化硅的極細(xì)粉，因堆密度小，質(zhì)地很疏松，使用后主要填充在顆粒之間，隔絕顆粒間的相互嵌合，但并不填平顆粒表面坑凹，可達(dá)到降低顆粒間摩擦力、 改善提高流動性目的；所述的增塑劑為甘油、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種；優(yōu)選為甘油，因甘油是常用的水溶性增塑劑，亦可以與醇溶性聚合物如乙基纖維素混合。在噴霧干燥過程中的較高溫度下，性質(zhì)穩(wěn)定、不揮發(fā)。具有優(yōu)良的相容性、低遷移性以及無毒、無味、無臭、無色等特點，與聚合物的相容性好，增塑效率高；所述的分散劑為聚異丁烯、丁基橡膠、聚乙烯中的一種，優(yōu)選為聚異丁烯，因聚異丁烯作為非囊材的附加劑，可提高微囊化效果，明顯減少粘連、改善成囊，且可不降低包封率，微囊的緩釋作用明顯。同時也可作為多余囊材的穩(wěn)定劑，防止囊壁增厚，有利于形成包囊完好的薄壁單核微囊；(3)將步驟(1)形成的混懸液加入到步驟( 形成的乙醇溶液中進(jìn)行均質(zhì)乳化，形成琥珀酸美托洛爾s/0/w型復(fù)乳噴霧液；琥珀酸美托洛爾與高分子囊材的質(zhì)量比為1 1 30 ；乳化條件如下溫度為50 75°C，高壓均質(zhì)轉(zhuǎn)速10000 18000rpm，乳化時間5 15min，壓力為 30 50MPa ；(4)將步驟( 制備的復(fù)乳噴霧液于噴霧干燥儀中噴霧干燥。噴霧干燥工藝參數(shù)如下進(jìn)樣流速為10 20ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度為60 180°C，出風(fēng)溫度為30 150°C，霧化壓力為0. 3 0. 8Mpa,收集微囊后，在50 80°C以下減壓干燥，過60 100目篩。本發(fā)明結(jié)合普通噴霧干燥與復(fù)乳技術(shù)，實現(xiàn)對主藥的二次包封，先將琥珀酸美托洛爾均勻分散于疏水性的隔離油相中，形成一次包封物，可明顯減少琥珀酸美托洛爾的突釋；再將一次包封物加入到溶有高分子囊材的溶液中，通過噴霧干燥，實現(xiàn)高分子囊材溶液對琥珀酸美托洛爾的二次包封。該方法對傳統(tǒng)的噴霧干燥法進(jìn)行了改良，實現(xiàn)了微囊的二次包封，保留了溶劑揮發(fā)法復(fù)乳系統(tǒng)控制突釋的優(yōu)勢，克服了其弊病，獲得的琥珀酸美托洛爾微囊，具有以下優(yōu)點(1)微囊形態(tài)圓整，表面光滑，流動性好，粒徑在30 300 μ m之間，粒度分布均勻；(2)琥珀酸美托洛爾在疏水油相-高分子載體雙重保護(hù)下，有效控制了突釋現(xiàn)象， 同時克服了溶劑揮發(fā)法需要大體積的油類物質(zhì)及大量揮發(fā)性溶劑洗滌的弊病，減少了有機溶劑殘留；(3)琥珀酸美托洛爾緩釋微囊包封率均在85%以上；工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實施例1制備的琥珀酸美托洛爾微囊的粒徑分布圖；圖2為實施例1制備的琥珀酸美托洛爾微囊的體外釋放曲線。
具體實施例方式以下是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但以下實施例并不以任何形式限制本發(fā)明。同種功能的試劑，均購于同一廠家，如實施例1中僅說明油相油酸購自湖南爾康，實施例2-8所采用的其他油相，如注射用花生油、精制大豆油、精制紅花油和液體石蠟均購于湖南爾康。實施例1利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，處方如下90wt%乙醇(南京化學(xué)試劑)IOOml琥珀酸美托洛爾(無錫阿斯利康)3g油酸(湖南爾康)5gSpan80 (國藥化學(xué)試劑)0.3g微粉硅膠(安徽山河)0.6g甘油(南京化學(xué)試劑)Ig聚異丁烯(杭州順達(dá))3g乙基纖維素(上海卡拉康，5cps)5g制備工藝如下(1)原料的一次包封(油相)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于含SpanSO的油酸中，超聲600s，配成油相。(2)配置噴霧液(外水相)將乙基纖維素溶解于乙醇溶液中，再加入微粉硅膠、甘油和聚異丁烯攪拌均勻，過濾，得外水相。(3)噴霧液的均質(zhì)乳化將油相加入到外水相中進(jìn)行均質(zhì)乳化，均質(zhì)溫度50°C，高壓均質(zhì)轉(zhuǎn)速14000rpm， 時間6min，得S/0/W型復(fù)乳噴霧液。(4)噴霧干燥將上述復(fù)乳噴霧液噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度110°C，出風(fēng)溫度70°C，加料速度IOml/ min，噴霧壓力0. 5MPa，收集微囊后，在60°C減壓干燥池，然后過80目篩即得產(chǎn)品。所得微囊的形態(tài)圓整，表面光滑、流動性好，粒徑分別均勻，平均粒徑82. 32 μ m，載藥量為23. 57%，包封率為91. 62%。附中華人民共和國藥典QOlO年版)中微囊載藥量和包封率公式
微囊中所含藥物量1ΛΛ。/ —謎的總重X 100%
包封率=__謝浦讓量__ x 100% 系統(tǒng)中包封與未包封的總藥量 _系統(tǒng)中包封與未包封的總藥量一液體介質(zhì)中未包封的藥量 “系統(tǒng)中包封與未包封的總藥量X °實施例2釋放度實驗參考美國藥典USP32中琥珀酸美托洛爾緩釋片檢測方法，采用轉(zhuǎn)籃法，以蒸餾水 900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在0. 5、1、2、4、6、8、10、12、15、24小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，分別取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法，在274nm波長處分別測定吸光度。計算各時間點的累計釋藥釋放百分率，釋放曲線見圖2所示，突釋量小于15%，其釋放可持續(xù)Mh，體外釋藥性能符合緩釋制劑特征。實施例3利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，處方如下
95樹％乙醇IOOml玻珀酸美托洛爾3g花生油3gSpan800.3g微粉硅膠0.6g甘油Ig聚異丁烯3g乙基纖維素(5cps)3g乙基纖維素(IOcps)3g制備工藝如下(1)原料的一次包封(油相)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于含SpanSO的花生油中，超聲600s，配成油相。(2)配置噴霧液(外水相)將乙基纖維素(5cps)和乙基纖維素(lOcps)溶解于乙醇溶液中，再加入微粉硅膠、甘油和聚異丁烯攪拌均勻，過濾，得外水相。(3)噴霧液的均質(zhì)乳化將油相加入到外水相中進(jìn)行均質(zhì)乳化，均質(zhì)溫度55°C，高壓均質(zhì)轉(zhuǎn)速12000rpm， 時間9min，得S/0/W型復(fù)乳噴霧液。(4)噴霧干燥將上述復(fù)乳噴霧液噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度105°C，出風(fēng)溫度60°C，加料速度15ml/ min,噴霧壓力0. 4MPa,收集微囊后，在50°C減壓干燥池，然后過80目篩即得產(chǎn)品。所得微囊的形態(tài)圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻，平均粒徑78. 53 μ m，載藥量為19. 52%，包封率為95. 68%，突釋量小于17%，其釋放可持續(xù)Mh，體外釋藥性能符合緩釋制劑特征。該實施例以及后面其他實施例所涉及到的粒徑、載藥量、包封率、體外釋放的檢測同實施例1。實施例4
利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，處方如下
90wt%乙醇IOOml琥珀酸美托洛爾3g大豆油5gSpan800.3g微粉硅膠0.5g甘油Ig聚異丁烯3g乙基纖維素(IOcps)5g制備工藝如下(1)原料的一次包封(油相)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于含SpanSO的大豆油中，超聲600s，配成油相。(2)配置噴霧液(外水相)將乙基纖維素(lOcps)溶解于乙醇溶液中，再加入微粉硅膠、甘油和聚異丁烯攪拌均勻，過濾，得外水相。(3)噴霧液的均質(zhì)乳化將油相加入到外水相中進(jìn)行均質(zhì)乳化，均質(zhì)溫度50°C，高壓均質(zhì)轉(zhuǎn)速12000rpm， 時間6min，得S/0/W型復(fù)乳噴霧液。(4)噴霧干燥將上述復(fù)乳噴霧液噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度110°C，出風(fēng)溫度65°C，加料速度IOml/ min，噴霧壓力0. 4MPa。收集微囊后，在60°C減壓干燥池，然后過80目篩即得產(chǎn)品。所得微囊的形態(tài)圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻，平均粒徑79. 26 μ m,載藥量為20. 28 %， 包封率為87. 27%，突釋量小于13%，其釋放可持續(xù)Mh，在體外釋藥性能符合緩釋制劑特征。實施例5-8所采用的原料、用量以及制備工藝如表1所示，除了表1所記載內(nèi)容之外，其余均同實施例1。表 權(quán)利要求
1.利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟如下(1)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于油相中，超聲，形成混懸液，琥珀酸美托洛爾與油相的質(zhì)量比為1 1 10，且油相中含有 10%的表面活性劑；(2)將高分子囊材溶解乙醇水溶液中，再加入抗粘劑、增塑劑、分散劑后攪拌均勻， 過濾，配制成外水相，備用；高分子囊材與抗粘劑、增塑劑、分散劑質(zhì)量比為1 0. 1 1. 0 0. 1 1. 0 0. 1 1. 0 ；(3)將步驟(1)形成的混懸液加入到步驟( 形成的乙醇溶液中進(jìn)行均質(zhì)乳化，形成琥珀酸美托洛爾S/0/W型復(fù)乳噴霧液，琥珀酸美托洛爾與高分子囊材的質(zhì)量比為1 1 30 ；(4)將步驟( 制備的復(fù)乳噴霧液于噴霧干燥儀中噴霧干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟(1)中所述的油相為油酸、注射用花生油、精制大豆油、精制紅花油和液體石蠟中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟(1)的表面活性劑為HLB值在1 6之間的非離子表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟O)中高分子囊材為選自甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、 聚乳酸中的一種；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、二氧化鈦、十六醇中的一種；所述的增塑劑為甘油、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種；所述的分散劑為聚異丁烯、丁基橡膠、聚乙烯中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟⑶中乳化條件為溫度為50 75°C，高壓均質(zhì)轉(zhuǎn)速10000 18000rpm，乳化時間 5 15min，壓力為30 50MPa。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟(4)中噴霧干燥工藝參數(shù)如下進(jìn)樣流速為10 20ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度為60 180°C， 出風(fēng)溫度為30 150°C，霧化壓力為0. 3 0. 8Mpa，收集微囊后，在50 80°C以下減壓干燥，過60 100目篩。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于琥珀酸美托洛爾粒徑在100 900 μ m。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟(1)中的乙醇水溶液濃度為70% 100%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于步驟O)中表面活性劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1.0%;抗粘劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5 3. 0% ；增塑劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5 3. 0% ；分散劑在噴霧液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0 5.0%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾微囊的方法，其特征在于所述表面活性劑為Span20，Span40，Span60，Span80，Span85中的一種，優(yōu)選為Span80 ； 高分子囊材優(yōu)選為乙基纖維素，其粘度為3 20cps中的一種或兩種以上的混合物；抗粘劑優(yōu)選為微粉硅膠；增塑劑優(yōu)選為甘油；分散劑優(yōu)選為聚異丁烯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利用噴霧干燥法制備琥珀酸美托洛爾緩釋微囊的方法，(1)將琥珀酸美托洛爾均勻分散于油相中，超聲，形成混懸液，油相中含有1％～10％的表面活性劑；(2)將高分子囊材溶解于乙醇水溶液中，再加入抗粘劑、增塑劑、分散劑后攪拌均勻，過濾，配制成外水相，備用；(3)將步驟(1)形成的混懸液加入到步驟(2)形成的乙醇溶液中均質(zhì)乳化，形成琥珀酸美托洛爾S/O/W型復(fù)乳噴霧液、噴霧干燥。本發(fā)明制得的琥珀酸美托洛爾緩釋微囊形態(tài)圓整，表面光潔，流動性好，粒徑在30～300μm；包封率高，可保證藥效更加持久，能有效控制突釋，緩釋效果顯著，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號B01J13/04GK102552196SQ201110428638
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者何盛江, 宋力, 平其能 申請人:中國藥科大學(xué)