專(zhuān)利名稱(chēng)：選擇性調(diào)節(jié)cb2受體的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)CB2受體的新化合物及其作為藥物的用途。
2.現(xiàn)有技術(shù)WO 2008014199、WO 2008039645論述了 CB2受體以及CB2受體激動(dòng)劑化合物的治療用途。認(rèn)為激動(dòng)劑對(duì)CB2受體的高選擇性活化可提供利用使用雙重CB1/CB2大麻素 受體激動(dòng)劑時(shí)發(fā)現(xiàn)的有益效應(yīng)同時(shí)避免不利效應(yīng)的途徑(參見(jiàn)例如Expert Opinion onInvestigational Drugs (2005)，14 (6)，695-703)。因此，期望提供具有最小化 CBl 活性的CB2激動(dòng)劑。PCT申請(qǐng)PCT/US09/34464公開(kāi)了具有CB2激動(dòng)劑活性的化合物。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上與上文所公開(kāi)的化合物不同，例如在下文所公開(kāi)的式(I)中存在R5。此外，本發(fā)明化合物的CBl活性低于所引用技術(shù)中公開(kāi)的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供與CB2受體結(jié)合并調(diào)節(jié)CB2受體且具有較低CBl受體活性的新化合物。本發(fā)明還提供通過(guò)給予治療量的本發(fā)明化合物治療炎癥的方法及藥物組合物。最后，本發(fā)明提供通過(guò)給予治療量本發(fā)明化合物治療疼痛的方法及藥物組合物。


圖I :使用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器的時(shí)間vs有機(jī)物(B) %的流速圖。圖2 :使用HPLC-MS設(shè)備的時(shí)間vs有機(jī)物⑶％的流速圖。發(fā)明詳述在最廣泛的一般實(shí)施方式I中，本發(fā)明提供下式的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I的化合物，且其中 環(huán)A為
3.如權(quán)利要求2的化合物，且其中 環(huán)A為
4.如權(quán)利要求3的化合物，且其中 環(huán)A為
5.如權(quán)利要求I的化合物，且其中 環(huán)A為
6.如權(quán)利要求3的化合物，且其中 環(huán)A為
7.如權(quán)利要求6的化合物，且其中 環(huán)A為
8.如權(quán)利要求7的化合物，且其中 環(huán)A為
9.如權(quán)利要求8的化合物，且其中R1及R2與其所連接的氮原子一起形成選自嗎啉基、吡咯烷基及哌啶基的環(huán)，其各自任選被I至3個(gè)Cu烷基取代。
10.如權(quán)利要求2的化合物，且其中 R2為環(huán)丙基、環(huán)己基、四氫吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任選獨(dú)立地被I至2個(gè)選自Cu烷基及Ci_2烷基磺?；〈?br> 11.如權(quán)利要求2的化合物，且其中 R2 為 CF3-CH2-CH2-CH2' CH3-CH2-CH2 (CH3)-、環(huán)丙基-CH2-、羥基環(huán)己基、四氫呋喃基-CH2-； 環(huán)A為
12.如權(quán)利要求2的化合物，且其中 R2為輕基環(huán)己基、四氫!卩比喃基、輕基卩比略燒基、或甲橫酸基卩比略燒基； 環(huán)A為
13.式(I)化合物，其中定義環(huán)A、#、! 2、! 3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、環(huán) B 及 η 如權(quán)利要求I中所定義，且其中R7與R6可環(huán)化形成4-6元雜環(huán)。
14.式(II)化合物，
15.化合物，其選自
16.藥物組合物，其包括治療有效量的如權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)的化合物及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。
17.一種治療疼痛的方法，包括給予治療有效量的如權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)的化合物。
18.一種治療選自以下的疾病或病癥的方法肺病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、過(guò)敏性疾病、變態(tài)反應(yīng)、血管疾病、皮膚病、腎病、肝病、胃腸疾病、神經(jīng)變性眼病、耳鼻喉疾病、神經(jīng)疾病、血液疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病、器官與組織移植及移植物-抗-宿主病、重癥休克、急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、胃腸道或子宮痙攣、絞痛、神經(jīng)性疼痛、炎性及感受傷害疼痛、癌癥疼痛、頭痛、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創(chuàng)傷繼發(fā)性多器官損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎及與血液透析、白細(xì)胞清除及粒細(xì)胞輸注相關(guān)的綜合征、結(jié)節(jié)病、牙齦炎及發(fā)熱，包括給予治療有效量的如權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，本發(fā)明化合物與CB2受體結(jié)合且為CB2受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑，并且可用于治療炎癥。這些激動(dòng)劑化合物還可用于治療疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/42GK102803235SQ201080024880
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者A.巴托洛奇, E.R.?；? D.里瑟, 吳立芬, R.津德?tīng)? N.布魯米爾, M.厄曼, E.T.格倫, S.科爾, P.扎瓦茲基 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司