專(zhuān)利名稱(chēng)：治療肺癌的吡鉑和氨柔比星的制作方法
治療肺癌的吡鉑和氨柔比星相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年2月8日提交的美國(guó)No.61/027,387、2008年2月8日提交的 美國(guó)No.61/027,382、2008年2月8日提交的美國(guó)No.61/027,360的優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)內(nèi)容通 過(guò)引用并入本文。本申請(qǐng)還要求2006年11月6日提交的美國(guó)No.60/857,066、2006年11 月8日提交的美國(guó)No.60/857,725、2006年12月28日提交的美國(guó)No.60/877,495、2007年 2月9日提交的美國(guó)No.60/889,191、2007年3月24日提交的美國(guó)No.60/931,589、2007 年10月30日提交的美國(guó)No.60/983,852、2007年11月5日提交的美國(guó)No.ll/982,841的 優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。
背景技術(shù)：
小細(xì)胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的約14%。2004年，在美國(guó)約有26,000例新 病例，歐洲約有51,000例新病例(Jemal，2004)。未經(jīng)治療的SCLC患者的中位存活時(shí) 間是兩到四個(gè)月(Clark，1998 ； Glisson, 2003 ； Davies, 2004)。聯(lián)合化療目前被認(rèn)為 是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。大多數(shù)一般的治療方案包括順鉬或卡鉬和依托泊苷。不幸的 是，盡管對(duì)一線化療的響應(yīng)率達(dá)40-90%，但是長(zhǎng)期存活則不常見(jiàn)，因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)對(duì)化療 的抗性和復(fù)發(fā)(Sundstrom，2005 ； Jackman，2005)。疾病復(fù)發(fā)后的總預(yù)期平均存活時(shí)間 是兩到四個(gè)月(Huisman，1999)。診斷時(shí)，大約30%的SCLC患者的腫瘤局限在同側(cè)胸腔、縱膈和鎖骨上 淋巴結(jié)，被稱(chēng)為局限期。最初，70-90%的這些患者對(duì)化療有響應(yīng)，但是復(fù)發(fā)率高 (75-90% )0局限期患者的中位存活時(shí)間是14-20個(gè)月，兩年存活率是40%。即使外加 針對(duì)胸部和頭部的放射治療，僅有6-15%的患者存活超過(guò)五年。廣泛期患者的預(yù)后甚至 更差。盡管對(duì)初始化療的響應(yīng)率保持在相對(duì)高的水平，即40-70%，但是9-11個(gè)月的中 位存活時(shí)間短于局限期患者，并且長(zhǎng)期存活是極少的。即便是多藥物強(qiáng)化治療，也只有 不到5%的廣泛期患者存活超過(guò)二年。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種非均質(zhì)組織的聚集體。最常見(jiàn)的組織是表皮或鱗 狀癌、腺癌和大細(xì)胞癌。這些組織通常歸為一類(lèi)，因?yàn)槠湓\斷、分期、預(yù)后和治療是相 似的。可進(jìn)行切除術(shù)的患者可通過(guò)手術(shù)或手術(shù)加輔助化療來(lái)治愈。可對(duì)多數(shù)不可進(jìn)行切 除術(shù)的患者實(shí)施放射治療進(jìn)行局部控制，但是只有少數(shù)患者可以治愈。局部晚期、不可 進(jìn)行切除術(shù)的患者通過(guò)放射治療聯(lián)合化療可獲得長(zhǎng)期存活。晚期轉(zhuǎn)移性患者可通過(guò)化療 延長(zhǎng)存活和減輕癥狀。診斷時(shí)，NSCLC患者被分為三類(lèi)，反映疾病的程度和治療方法。第一類(lèi)患者的 腫瘤可通過(guò)手術(shù)切除。對(duì)手術(shù)具有藥物禁忌的可進(jìn)行切除術(shù)的患者是治愈性放射治療的 候選者。第二 類(lèi)包括局部(T3-T4)和/或區(qū)域性(N2-N3)晚期肺癌患者。最后一類(lèi)包 括在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)具有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移(Ml)的患者。這一類(lèi)可以用放射治療或化療來(lái)治療以減 輕原發(fā)性腫瘤的癥狀?；阢f的化療與短期癥狀減輕和存活優(yōu)勢(shì)有關(guān)。目前，沒(méi)有單一 的化療方案可被推薦為常規(guī)應(yīng)用。
順鉬(順二氯二氨基鉬)是第一個(gè)有機(jī)鉬抗癌藥物，已被引入約30年，現(xiàn)在仍 廣泛用于人患者中各種實(shí)體瘤的治療，并且具有抗不同類(lèi)型腫瘤的多種活性。但是，順 鉬也表現(xiàn)出許多不期望的副作用，如腎臟損害(腎毒性)、惡心和嘔吐。為尋找比順鉬副 作用小的有機(jī)鉬化合物，發(fā)現(xiàn)了卡鉬(順-二氨-1，1-環(huán)丁烷基二羥酸鉬(II))，但是該 化合物也表現(xiàn)出腎毒性和骨髓毒性，并且已知導(dǎo)致與累積劑量相關(guān)的毒性，引起骨髓恢 復(fù)緩慢。最近，又發(fā)現(xiàn)了奧沙利鉬(草酸合(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)鉬(II))，相 對(duì)于卡鉬，盡管該化合物的腎毒性降低，但是其具有顯著的神經(jīng)毒性。正在研究的其它 含鉬藥物包括賽特鉬和洛鉬。除了其不期望的副作用之外，這些有機(jī)鉬化合物不能有效 對(duì)抗所有類(lèi)型的腫瘤，更值得注意的是，腫瘤可以變異而對(duì)這些化合物產(chǎn)生抗性或耐藥 性，產(chǎn)生不能再利用這些化合物進(jìn)行控制的腫瘤。目前，沒(méi)有經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療難以治療的或抗性 SCLC患者的二線治療。這些患者的預(yù)后極差。這類(lèi)患者對(duì)任何單藥治療的響應(yīng)率均 <10% (Davies, 2004 ； Murray, 2003 ； Sundstrom, 2005 ； NCCN，2008)。美國(guó)國(guó)家綜 合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2008年指南表明可使用異環(huán)磷
酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他濱或拓?fù)涮婵档膯我恢委煛Ｈ欢?，這些藥物既沒(méi)有顯 著的響應(yīng)率，也沒(méi)有存活益處，并且在這些人群中的使用常伴隨著與藥物有關(guān)的毒性。 這與公開(kāi)的文獻(xiàn)高度一致目前沒(méi)有對(duì)難以治療的或抗性患者提供顯著益處的治療。因此，顯然仍未滿足對(duì)肺癌的改進(jìn)化療的需求。也需要能對(duì)難以治療的、抗性 和91-180天進(jìn)展性肺癌提供改進(jìn)治療的聯(lián)合治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及包括使用吡鉬和氨柔比星的治療肺癌患者的方法、吡鉬和氨柔比星 在肺癌治療中的用途以及包含吡鉬和氨柔比星的藥物組合物。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗癌量的氨柔比星。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比 星治療患有肺癌的人中的肺癌的用途。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和氨柔比星進(jìn)行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌， 所述肺癌是初始治療難以治療的，或者對(duì)初始治療有響應(yīng)，但是從初始治療最后一天起 180天內(nèi)所述肺癌有進(jìn)展；(b)從利用吡鉬和氨柔比星進(jìn)行治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群 由其肺癌從初始治療最后一天起91-180天內(nèi)有進(jìn)展的患者組成；(c)向所選進(jìn)行治療的所述患者施用吡鉬和氨柔比星；以及(d)任選地，在步驟(C)的同時(shí)向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，使得所述患者的壽命延長(zhǎng)超過(guò)未接受步驟(C)的患者。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含吡鉬 和氨柔比星以及可藥用水性載體的藥 物組合物，其被配制成靜脈內(nèi)施用給人。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療肺癌的方法，包括對(duì)患有肺癌的人患者進(jìn)行放射治療，然后向所述患者施用有效抗癌量的吡鉬和任選的氨柔比星。
具體實(shí)施例方式說(shuō)明書(shū)中所述的“一個(gè)實(shí)施方案”或“實(shí)施方案”表示所述實(shí)施方案可包含特 定的特征、結(jié)構(gòu)或特性，但是不一定每一個(gè)實(shí)施方案都包括所述特定的特征、結(jié)構(gòu)或特 性。此外，這些短語(yǔ) 不一定涉及同一個(gè)實(shí)施方案。進(jìn)一步地，當(dāng)結(jié)合實(shí)施方案描述特定 的特征、結(jié)構(gòu)或特性時(shí)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其落入本領(lǐng)域技術(shù)人員能結(jié)合不論是否明確描述過(guò)的 其它實(shí)施方案來(lái)實(shí)現(xiàn)該特征、結(jié)構(gòu)或特性的知識(shí)范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“多個(gè)實(shí)施 方案”是指一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案，但不一定是全部實(shí)施方案。除非另有指明，否則本申請(qǐng)中所提到的單詞和短語(yǔ)具有本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員理 解的一般含義。這樣的一般含義可通過(guò)參考其在本領(lǐng)域的使用和通過(guò)參考通用和科技詞 典而獲得，例如，Webster’ s Third New International Dictionary (韋氏第3版新國(guó)際英語(yǔ)足 本詞典)，Merriam-Webster Inc., Springfield, ΜΑ, 1993，American Heritage Dictionary of the English Language (美國(guó)傳統(tǒng)英語(yǔ)詞典),Houghton Mifflin, Boston MA, 1981 和 Hawlev’ s Condensed Chemical Dictionary (霍利簡(jiǎn)明化學(xué)辭典),第 14版，Wiley Europe, 2002。術(shù)語(yǔ)“治療”定義為為了對(duì)抗疾病、病癥或病況的目的而管理和護(hù)理患者，包 括施用本發(fā)明化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作，或者減輕癥狀或并發(fā)癥，或者消除疾 病、病癥或病況?！爸委煛痹诒景l(fā)明上下文中的意思是與病況或疾病相關(guān)的癥狀的減輕，或者對(duì) 那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化的抑制，或者對(duì)所述疾病或病況的防止和預(yù)防。因此，治 療癌癥或轉(zhuǎn)移性疾病包括減慢、停止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，和/或控制、減輕或阻止疾病 的癥狀。類(lèi)似地，本文所用的本發(fā)明化合物的“有效量”或“治療有效量”是指全部 或部分地減輕與病況或病癥相關(guān)的癥狀，或者停止或減慢那些癥狀進(jìn)一步進(jìn)展、惡化， 或者防止或預(yù)防病況或病癥的化合物的量。特別地，“治療有效量”指通過(guò)抑制惡性生 長(zhǎng)活性或轉(zhuǎn)移性來(lái)有效(在劑量和所需時(shí)間上)獲得預(yù)期治療結(jié)果的量。治療有效量也 是指本發(fā)明化合物的治療有益作用超過(guò)其任何毒性或有害作用的量。例如，在治療癌癥 的情形下，吡鉬或氨柔比星的治療有效量是指在癌癥(如肺癌)的治療中足以具有有益作 用的量。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗癌量的氨柔比星。所述肺癌可以是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。 或者，所述肺癌可以是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。吡鉬和氨柔比星可以一劑或多劑施用，并且任選地同時(shí)向患者提供最佳支持治 療(BSC)方案。吡鉬的施用可以是口服、靜脈內(nèi)或其組合，氨柔比星的施用可以是口 月艮、靜脈內(nèi)或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，吡鉬的施用是口服。可以在兩到四周治療周期的第一天施用吡鉬，一天一次，其中至少進(jìn)行兩個(gè)治 療周期?？墒┯眉s5mg/m2至約150mg/m2劑量的吡鉬?？梢栽趦傻剿闹苤委熤芷诘牡?一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期?？墒┯眉s5mg/m2至 約45mg/m2日劑量的氨柔比星。此外，吡鉬、氨柔比星或者兩者一起可以初始治療劑量(或氨柔比星的劑量)施用，然后在間隔約七天后再施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療周期是21天的治療周期。所述治療周期可根據(jù)患 者對(duì)治療的響應(yīng)而增加或減少例如一周或兩周。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，從21天治療 周期的第一天起每日施用吡鉬持續(xù)一天，在這個(gè)21天治療周期的前三天每日施用氨柔比
星ο吡鉬和氨柔比星聯(lián)合治療可作為一線治療，其中肺癌先前未用放射或其它任何 化療劑治療過(guò)?；蛘撸?dāng)患者是難以治療的、抗性的或者在停止一線化療和/或放射治 療后91-180天內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展的患者時(shí)，可使用所述治療。所述治療可作為廣泛期SCLC的一線治療。所述治療也可作為局限期SCLC的 一線治療，其中所述治療與放射治療聯(lián)合施用?；蛘?，所述治療可作為初始化療難以治 療的或者一線含鉬治療完成六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。同樣，所述治療也可作為廣泛期NSCLC的一線治療。所述治療也可作為局限期 NSCLC的一線治療，并且所述治療與放射治療聯(lián)合施用?；蛘撸鲋委熆勺鳛槌跏蓟?療難以治療的或者用一線含鉬治療完成六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期NSCLC的二線 治療。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述患者首次進(jìn)行放射治療，和/或進(jìn)行放射治療聯(lián)合施 用吡鉬以及任選地氨柔比星。例如，可對(duì)患者進(jìn)行放射治療使癌癥敏化，用吡鉬或吡鉬 和氨柔比星聯(lián)合進(jìn)行更有效的治療。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案進(jìn)一步提供治療肺癌的方法，包括使用放射治療然后向 患者施用有效抗癌量的吡鉬以及任選地氨柔比星來(lái)治療人肺癌患者。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比星 來(lái)治療患有肺癌的人的肺癌。此外，本發(fā)明提供治療人中肺癌的方法，包括向患有難以治療的、抗性的或 停止一線化療后(即最后劑量之后)91-180天內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展的肺癌患者施用吡鉬，可 以至少兩劑、間隔約三到六周進(jìn)行施用，任選地同時(shí)向患者提供最佳支持治療(BSC)方 案。該治療還可包括施用氨柔比星，可以一日三劑施用連續(xù)三天，至少兩次，間隔約三 到六周。對(duì)使用其它含鉬(Pt)劑的一線含鉬化療無(wú)響應(yīng)或有進(jìn)展的肺癌患者被認(rèn)為是 “難以治療的”。起初對(duì)包含其它含鉬劑的初始或“一線”化療有響應(yīng)，然后在90天 (三個(gè)月)內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展(PD)的患者被認(rèn)為是“抗性的”。對(duì)初始治療有響應(yīng)但在停 止使用其它鉬劑的一線治療后約91-180天(三到六個(gè)月)內(nèi)復(fù)發(fā)或其腫瘤有進(jìn)展的患者 被認(rèn)為患有“91-180天進(jìn)展”的肺癌。本發(fā)明方法可控制肺癌并且可延長(zhǎng)這些患者的壽 命?！翱刂啤倍x為響應(yīng)(完全或部分，“PR”)于或穩(wěn)定疾病，即無(wú)進(jìn)展。肺癌可 以是小細(xì)胞肺癌(SCLC)或非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在本發(fā)明方法的多個(gè)實(shí)施 方案中，患者之前未接受過(guò)轉(zhuǎn)移性疾病的治療，或者 患者之前未接受過(guò)局部或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療(例如化療)。例如，所述患者可能已 經(jīng)通過(guò)手術(shù)切除或減少了原發(fā)腫瘤的體積，然后用本發(fā)明的吡鉬、5-FU、甲酰四氫葉酸 方案之一(例如FOLPI)進(jìn)行治療，以防止或延緩癌癥的進(jìn)展，包括防止或延緩轉(zhuǎn)移的發(fā) 生?；颊呖稍谠l(fā)腫瘤治療時(shí)在本發(fā)明的吡鉬治療之前至少六個(gè)月接受過(guò)早期化療。
在多個(gè)實(shí)施方案中，可以治愈為目的施用吡鉬，而不僅僅是追求抑制疾病而不 減輕疾病。為使患者獲得治愈，可將吡鉬的劑量增加至導(dǎo)致疾病停止的劑量。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和 氨柔比星進(jìn)行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治療難以治 療的，或者對(duì)初始治療有響應(yīng)但是從初始治療最后一天起180天內(nèi)所述肺癌有進(jìn)展；(b) 從利用吡鉬和氨柔比星進(jìn)行治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群由其肺癌從 初始治療最后一天起91-180天內(nèi)有進(jìn)展的患者組成；(c)向所選進(jìn)行治療的所述患者施 用吡鉬和氨柔比星；以及(d)任選地，在步驟(C)的同時(shí)向所述患者提供最佳支持治療 (BSC)方案，使得所述患者的壽命延長(zhǎng)超過(guò)未接受步驟(C)的患者。在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，當(dāng)所述治療與放射治療聯(lián)合時(shí)，吡鉬可以是施用 給所選進(jìn)行治療的患者的僅有的化療抗癌劑，可以預(yù)先施用吡鉬，和/或同時(shí)施用吡 鉬。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將吡鉬聯(lián)合有效量的至少一種非鉬抗癌劑施用給所述患者。吡鉬也可以與BSC同時(shí)治療聯(lián)合施用用于本文所述的SCLC和/或NSCLC。優(yōu) 選地，本發(fā)明方法延長(zhǎng)患者壽命，也能夠使肺癌得到控制。肺癌在一線化療后約91-180天內(nèi)(3-6個(gè)月)有進(jìn)展的患者此前通常作為敏感性 腫瘤進(jìn)行了治療，但是，本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，這些腫瘤通常對(duì)一線治療(例如包含有 機(jī)鉬化合物如順鉬或卡鉬)無(wú)響應(yīng)，因此不應(yīng)再次用一線治療進(jìn)行治療，而是應(yīng)使用適 于已對(duì)這些一線有機(jī)鉬化合物產(chǎn)生抗性的腫瘤的有機(jī)鉬化合物進(jìn)行治療。本發(fā)明人已經(jīng) 認(rèn)識(shí)到，肺癌在停止一線治療后91-180天內(nèi)有進(jìn)展的患者以及患有難以治療的且在180 天內(nèi)有進(jìn)展的肺癌患者、或者對(duì)初始治療有響應(yīng)而在停止初始治療180天內(nèi)肺癌進(jìn)展的 患者(統(tǒng)稱(chēng)為“180天內(nèi)有進(jìn)展”)均可有利地通過(guò)吡鉬和氨柔比星進(jìn)行治療，以提高它 們的總存活(壽命)，而不論治療中任何客觀腫瘤響應(yīng)如何。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者選自使用另一種含鉬藥物(例如順鉬或卡鉬)的初 始治療(“一線治療”)后有進(jìn)展的患有肺癌的患者，因?yàn)樗霭┌Y對(duì)初始治療有響應(yīng)， 然后在180天內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，包括那些對(duì)初始治療有響應(yīng)，然后肺癌在一線治療停止后約 91-180天內(nèi)有進(jìn)展的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者選自之前使用另一種含鉬藥 物(例如順鉬或卡鉬)的初始治療(“一線治療”)難以治療的患有肺癌的患者。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每劑施用約60mg/m2-150mg/m2吡鉬，或在另一 個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選每劑施用約150mg/m2的吡鉬。此外，每劑施用約5mg/m2-45mg/m2 的氨柔比星，或在另一個(gè)實(shí)施方案中，每劑施用約10、15、20、25、35、40或45mg/m2 的氨柔比星?？赏ㄟ^(guò)口服或胃腸外施用，或者通過(guò)口服和胃腸外途徑聯(lián)合施用。在一個(gè) 實(shí)施方案中，可通過(guò)靜脈內(nèi)輸注吡鉬水溶液來(lái)施用吡鉬劑量。輸注一劑的時(shí)間通常為約 一到兩小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)靜脈內(nèi)輸注氨柔比星水溶液來(lái)施用氨柔比星劑量。輸注一劑的時(shí)間 通常為約五分鐘到約兩小時(shí)。含吡鉬 和氨柔比星的溶液可以聯(lián)合施用、分別施用或者依次施用。因此，本發(fā) 明也提供了包含吡鉬和氨柔比星以及可藥用水性載體的藥物組合物，其配制成靜脈內(nèi)施 用給人。所述溶液可以是預(yù)先用合適的鹽調(diào)整為等滲的生理鹽溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí) 施方案中，水性輸液中含有約0.5mg/ml的吡鉬，還含有至少一種可藥用的滲透壓調(diào)節(jié)齊U，例如NaCl、MgCl2> CaCl2> KCl等。也可使用類(lèi)似的氨柔比星水溶液。為得到優(yōu) 選的劑量，優(yōu)選每劑(例如每次靜脈內(nèi)輸注)施用約200-300mg吡鉬。氨柔比星的劑量 可包括每劑(例如每次靜脈內(nèi)輸注或注射)施用約40-60mg氨柔比星。在治療癌癥的過(guò)程中，在約21天(三個(gè)星期)的間隔中，可以施用2-10劑吡 鉬，通常施用2-4劑。如果例如需要調(diào)整治療方案以降低副作用，則可采用多達(dá)六個(gè)星 期(例如3-4個(gè)星期)的間隔。在治療癌癥的過(guò)程中，在約21天(三個(gè)星期)的間隔 中，可施用2-10劑(三劑，連續(xù)三天以上)氨柔比星，通常施用2-4劑。如果例如需要 調(diào)整治療方案以降低副作用，則可采用多達(dá)六個(gè)星期(例如3-4個(gè)星期)的間隔。如上 所使用的術(shù)語(yǔ)“患有肺癌”，要么是91-180天進(jìn)展性、抗性肺癌，要么是難以治療的肺 癌，也旨在包括患有組合型SCLC/非小細(xì)胞肺癌的患者。吡鉬和氨柔比星可以任何順序 使用，也可以同時(shí)(一起或重疊)施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，向經(jīng)測(cè)定其嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為至少 1.5X109/L、血小板計(jì)數(shù)為至少100X 109/L的肺癌患者施用第一劑吡鉬，約150mg/m2。 若通過(guò)靜脈內(nèi)施用吡鉬，則優(yōu)選施用1-2小時(shí)。在第一劑后約21天，向所述患者施用第 二劑吡鉬，約150mg/m2，如果血液學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定，則可繼續(xù)以該水平施用。氨柔比星 的劑量可采用類(lèi)似的方案。用于肺癌的最佳支持治療(BSC)包括許多姑息治療，其還可具有對(duì)抗肺癌的有 限治療效果，但是并不認(rèn)為是治愈性的。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，BSC包括 一次或多次(優(yōu)選全部)輻射以控制轉(zhuǎn)移癌的癥狀，施用止痛劑以控制疼痛，控制便秘， 治療呼吸困難和貧血(例如通過(guò)輸血)以維持血紅蛋白水平(即沖g/L)。針對(duì)肺癌的 BSC的其它特征在下面闡述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，吡鉬和/或氨柔比星可與最 佳支持治療方案聯(lián)合使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，吡鉬和/或氨柔比星可以是施用給患 者的僅有的化療抗癌劑。由于肺癌主要是男性疾病，所以所述患者可能是男性患者。本發(fā)明方法還包括向患者施用有效止吐量的5-HT3受體拮抗劑和地塞米松，例 如在步驟(C)之前。本發(fā)明還提供了包括施用適于靜脈內(nèi)施用吡鉬和氨柔比星的劑型的方法，所述 劑型包含(a)水；(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑如NaCl，其量為有效使溶液等滲；(c)約0.5mg/ mL的溶解吡鉬，和(d)約0.5mg/mL的溶解氨柔比星，其中施用上述劑型以有效治療抗 性、難以治療的或進(jìn)展性肺癌。可分別、依次或同時(shí)(包括一起)施用包含吡鉬水溶液 和氨柔比星水溶液的獨(dú)立的單位劑型。此外，本發(fā)明提供單獨(dú)吡鉬用于治療肺癌(例如NSCLC)的用途，尤其包括難以 治療的和三線和更多水平的治療。吡鉬也可聯(lián)合放射治療用于治療上面所描述的任何一 種類(lèi)型肺癌。所述肺癌可以是SCLC或NSCLC。這些方法還包括施用本文所述的氨柔比星。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比星 用于治療患有肺癌的人中肺癌的用途。所述肺癌可以是小細(xì)胞肺癌(SCLC)，也可以是非 小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在多個(gè)實(shí)施方案中，吡鉬和氨柔比星可以一劑或多劑施用，其中任選地同時(shí)向 患者提供最佳支持治療(BSC)方案。
在多個(gè)實(shí)施方案中，吡鉬可以在適于經(jīng)口服途徑或靜脈內(nèi)途徑施用的劑型中， 氨柔比星可以在適于經(jīng)口服途徑或靜脈內(nèi)途徑施用的劑型中。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以在兩到四周治療周期的第一天施用吡鉬，一天一次， 進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以在兩到四周治療周期的第一天起施用氨柔比星一至三 天，一天一次，進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述治療周期可以是21天的治療周期。在多個(gè)實(shí)施方案中，可施用約5mg/m2至約150mg/m2劑量的吡鉬。在多個(gè)實(shí)施方案中，可施用約5mg/m2至約45mg/m2日劑量的氨柔比星。在多個(gè)實(shí)施方案中，吡鉬、氨柔比星或者二者可以初始治療劑量施用，然后在 間隔約七天后施用。在多個(gè)實(shí)施方案中，可以在21天治療周期的第一天起施用吡鉬一天，可以在該 21天治療周期的前三天每日施用氨柔比星。在多個(gè)實(shí)施方案中，“治療”可包括可用作一線治療的治療，其中所述肺癌之前未用任何一種其它化療劑治療過(guò)。在多個(gè)實(shí)施方案中，“治療”可包括用作二線治療或三線治療的治療，所述患者是難以治療的、抗性的或在停止一線化療后91-180天內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展的患者。例如，所述治療可以是廣泛期SCLC的一線治療，或者可以是局限期SCLC的一 線治療，所述治療與放射治療聯(lián)合施用?；蛘撸鲋委熆梢允浅跏蓟熾y以治療的或者一線含鉬治療完成后六個(gè)月內(nèi) 有進(jìn)展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療?；蛘?，所述治療可以是廣泛期NSCLC的一線治療，或者可以是局限期NSCLC
的一線治療，所述治療可與放射治療聯(lián)合施用?；蛘?，所述治療可以是初始化療難以治療的或者一線含鉬治療完成后六個(gè)月內(nèi) 有進(jìn)展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述患者可以之前用放射療法治療過(guò)。卩比鉬或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)鉬(II)(也稱(chēng)為NX 473、 ZD0473、AMD 473或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)鉬(II))是一種可有效對(duì)抗 鉬抗性(如順鉬抗性)細(xì)胞系的新鉬劑，旨在用于人中實(shí)體瘤的治療(Raynaud，1997； Holford, 1998 (both) ； Rogers, 2002)。同其他鉬類(lèi)似物一樣，吡鉬通過(guò)在DNA中形成 干擾DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的引起細(xì)胞死亡的共價(jià)交聯(lián)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。名稱(chēng)“吡鉬”指本產(chǎn)品的美國(guó)采用名稱(chēng)(USAN)、英國(guó)批準(zhǔn)名稱(chēng)(BAN)和國(guó) 際非專(zhuān)利名稱(chēng)(INN)。吡鉬的分子式SC6HltlN2C12Pt,分子量為376.14。吡鉬的結(jié)構(gòu)式
為
權(quán)利要求
1.用于治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗 癌量的氨柔比星。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用一劑或多劑所述吡鉬和所述氨柔比 星，并任選地同時(shí)向患者提供最佳支持治療(BSC)方案。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬的施用是口服、靜脈內(nèi)或其組 合，所述氨柔比星的施用是口服、靜脈內(nèi)或其組合。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬的施用是口服。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中在兩到四周治療周期中的第一天施用所述 吡鉬，一天一次，并且進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中以約5mg/m2至約150mg/m2的劑量施用吡鉬。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中在兩到四周治療周期的第一天起施用所述 氨柔比星一至三天，一天一次，并且進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中以約5mg/m2至約45mg/m2的日劑量施用氨柔比
11.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬、所述氨柔比星或兩者以初始 治療劑量施用，然后在約七天間隔之后施用。
12.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述治療周期是21天的治療周期。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述吡鉬從21天治療周期的第一天起每日施用， 持續(xù)一天，所述氨柔比星在所述21天治療周期的前三天每日施用。
14.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療用作一線治療，其中所述肺癌 之前未用任何其它化療劑進(jìn)行治療。
15.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者是難以治療的、抗性的或在停 止一線化療后的91-180天內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是廣泛期SCLC的一線治療。
17.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是局限期SCLC的一線治療，并且所述治 療與放射治療聯(lián)合施用。
18.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。
19.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是廣泛期NSCLC的一線治療。
20.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是局限期NSCLC的一線治療，并且所述 治療與放射治療聯(lián)合施用。
21.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。
22.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者首先用放射療法進(jìn)行治療。
23.有效抗癌劑量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌劑量的氨柔比星用于治療患有肺癌的人中肺癌 的用途。
24.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述肺癌是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。
25.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
26.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的用途，其中所述吡鉬和所述氨柔比星以一劑或多劑施 用，其中任選地同時(shí)向所述人提供最佳支持治療(BSC)方案。
27.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述吡鉬在適于通過(guò)口服途徑或靜脈內(nèi)途徑施用的 劑型中，所述氨柔比星在適于通過(guò)口服途徑或靜脈內(nèi)途徑施用的劑型中。
28.權(quán)利要求27所述的用途，其中所述吡鉬的劑型適于通過(guò)口服途徑施用。
29.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述吡鉬是在兩到四周治療周期的第一天施用，一 天一次，并且進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。
30.權(quán)利要求23所述的用途，其中以約5mg/m2至約150mg/m2的劑量施用吡鉬。
31.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述氨柔比星是在兩到四周治療周期的第一天起施 用一至三天，一天一次，并且進(jìn)行至少兩個(gè)治療周期。
32.權(quán)利要求23所述的用途，其中以約5mg/m2至約45mg/m2的日劑量施用氨柔比星ο
33.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述吡鉬、所述氨柔比星或二者以初始治療劑量施 用，然后在約七天間隔之后施用。
34.權(quán)利要求29或31所述的用途，其中所述治療周期是21天的治療周期。
35.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述吡鉬在21天治療周期的第一天起每日施用， 持續(xù)一天，且所述氨柔比星在所述21天治療周期的前三天每日施用。
36.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述治療包括用作一線治療的治療，其中所述肺癌 之前未用任何其它化療劑治療。
37.權(quán)利要求23所述的用途，其中所述治療包括用作難以治療的、抗性的或在停止一 線化療后180天內(nèi)復(fù)發(fā)/有進(jìn)展的患者的二線或三線治療的治療。
38.權(quán)利要求36所述的用途，其中所述治療是廣泛期SCLC的一線治療。
39.權(quán)利要求36所述的用途，其中所述治療是局限期SCLC的一線治療，且所述治療 與放射治療聯(lián)合施用。
40.權(quán)利要求37所述的用途，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。
41.權(quán)利要求36所述的用途，其中所述治療是廣泛期NSCLC的一線治療。
42.權(quán)利要求36所述的用途，其中所述治療是局限期NSCLC的一線治療，且所述治 療與放射治療聯(lián)合施用。
43.權(quán)利要求37所述的用途，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。
44.權(quán)利要求36或37所述的用途，其中所述患者之前已用放射療法進(jìn)行治療。
45.治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和氨柔比星進(jìn)行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌，所述 肺癌是初始治療難以治療的，或者對(duì)初始治療有響應(yīng)，但是從初始治療最后一天起180 天內(nèi)所述肺癌有進(jìn)展；(b)向所選進(jìn)行治療的患者施用吡鉬和氨柔比星；以及(c)任選地，在步驟(c)的同時(shí)向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，使得所述患者的壽命延長(zhǎng)超過(guò)未接受步驟(b)的患者。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其進(jìn)一步包括在步驟(b)之前，從接受吡鉬和氨柔比 星治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群由患有從初始治療最后一天起91-180 天內(nèi)有進(jìn)展的肺癌的患者組成。
47.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述吡鉬和氨柔比星是施用給所述選擇進(jìn)行治療的 患者的僅有的化療性抗癌劑。
48.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述吡鉬以間隔約21-42天的劑量施用，其中至少 施用第一劑和第二劑，并且所述氨柔比星以間隔約21-42的劑量施用，其中至少施用第 一劑和第二劑。
49.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內(nèi)有進(jìn)展。
50.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內(nèi)有進(jìn)展。
51.權(quán)利要求48所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內(nèi)有進(jìn)展。
52.權(quán)利要求45所述的方法，其中向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，并且 所述患者的壽命延長(zhǎng)超過(guò)僅接受BSC的患者。
53.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述BSC包括放射。
54.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治療呼吸困難或施用止痛劑。
55.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治療貧血使血紅蛋白維持在至少9g/dL。
56.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中每劑施用約60mg/m2至180mg/m2的 吡鉬，并且每劑施用約5mg/m2至約45mg/m2的氨柔比星。
57.權(quán)利要求56所述的方法，其中以至少約150mg/m2的初始劑量施用吡鉬。
58.權(quán)利要求56所述的方法，其中以至少約20mg/m2的初始劑量施用氨柔比星。
59.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬劑量是經(jīng)約1至2小時(shí)通過(guò) 靜脈內(nèi)輸注吡鉬水溶液施用的，所述氨柔比星劑量是經(jīng)約5分鐘至約2小時(shí)通過(guò)靜脈內(nèi)輸 注吡鉬水溶液施用的。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述劑量間隔約21天。
61.權(quán)利要求56所述的方法，其中每劑施用約200-300mg吡鉬。
62.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至多10劑的吡鉬。
63.權(quán)利要求56所述的方法，其中施用約2-4劑吡鉬。
64.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)所述患者的初始治療包括鉬藥物治 療，但不包括吡鉬。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述鉬藥物治療包括施用順鉬或卡鉬。
66.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(C)之前向所述患者施用有效 止吐量的5-HT3受體拮抗劑和地塞米松。
67.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬是通過(guò)胃腸外施用的。
68.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中以比之前劑量降低約30-60mg/m2的劑量施用隨后的吡鉬劑量。
69.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者是男性患者。
70.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，包括施用在含有等滲溶液的劑型中的吡 鉬，所述溶液包含(a)水；(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑；和(C)約0.5mg/mL的溶解吡鉬。
71.權(quán)利要求70所述的方法，其中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括NaCl。
72.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)的方法，包括施用在含有等滲溶液的劑型中的氨柔比 星，所述溶液包含(a)水；(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑；(C)約0.5mg/mL的溶解氨柔比星；和(d)任選地乳糖、L-半胱氨酸鹽酸鹽、pH調(diào)節(jié)劑或其組合。
73.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吡鉬和氨柔比星一起施用或依次 施用。
74.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有SCLC。
75.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有非小細(xì)胞肺癌。
76.權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有復(fù)合型SCLC/非小細(xì)胞肺癌。
77.—種藥物組合物，包含吡鉬和氨柔比星以及可藥用水性載體，其被配制成用于靜 脈內(nèi)施用給人。
78.—種治療肺癌的方法，包括對(duì)人肺癌患者進(jìn)行放射治療，隨后向患者施用有效抗 癌量的吡鉬。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療肺癌的方法，包括施用吡鉑和氨柔比星或者包括使用放射治療和吡鉑。本發(fā)明提供吡鉑聯(lián)合氨柔比星用于治療肺癌的用途。所述肺癌可以是SCLC或者NSCLC。所述癌癥可以是對(duì)治療有抗性的或難以治療的或者在停止一線有機(jī)鉑化療后進(jìn)展的。所述治療可包括施用吡鉑和氨柔比星，任選地聯(lián)合使用最佳支持治療方案?？墒┯枚鄤┧幬锘蛘咚幬锝M合。
文檔編號(hào)A61K31/70GK102014624SQ200980110139
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者大衛(wèi)·A·卡林, 羅納德·A·馬特爾 申請(qǐng)人:帕納德制藥公司