專利名稱：環(huán)狀吲哚-3-甲酰胺、其制備和其作為藥物的用途的制作方法
環(huán)狀吲哚-3-甲酰胺、其制備和其作為藥物的用途本發(fā)明涉及式I的環(huán)狀吲哚-3-甲酰胺，
權(quán)利要求
式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶劑化物，其中A選自O(shè)、S、N((C1 C4) 烷基)和C(Ra)2；Ra選自氫、氟和(C1 C4) 烷基，其中這兩個基團Ra彼此獨立且可相同或不同，或這兩個基團Ra一起為二價(C2 C8) 烷基；R選自氫、氟、(C1 C4) 烷基、羥基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 、苯基 (C1 C4) 烷基 、雜芳基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O CO CuH2u 、R1 NH CO CuH2u 和(C1 C4) 烷基 O ，其中所有基團R彼此獨立且可相同或不同；R1選自氫、(C1 C4) 烷基、羥基 (C1 C4) 烷基 和H2N CO (C1 C4) 烷基 ；R10選自氫、(C1 C6) 烷基 O CO 和(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O CO ；R20選自苯基和雜芳基，其任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、(C1 C4) 烷基、(C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 S(O)m 、羥基和氰基；R30選自(C3 C7) 環(huán)烷基、(C5 C7) 環(huán)烯基、四氫吡喃基、苯基和雜芳基，其中環(huán)烷基和環(huán)烯基任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代氟、(C1 C4) 烷基和羥基，且苯基和雜芳基任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、(C1 C6) 烷基、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v 、羥基 (C1 C6) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C6) 烷基 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O (C1 C6) 烷基 、(C1 C4) 烷基 CO NH (C1 C6) 烷基 、羥基、(C1 C6) 烷基 O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O 、羥基 (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C6) 烷基 O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 CO NH (C1 C6) 烷基 O 、(C1 C6) 烷基 S(O)m 和氰基；R40選自鹵素、(C1 C4) 烷基、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v 、苯基 (C1 C4) 烷基 、雜芳基 (C1 C4) 烷基 、羥基 (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O (C1 C4) 烷基 、苯基 O (C1 C4) 烷基 、雜芳基 O (C1 C4) 烷基 、二((C1 C4) 烷基)N (C1 C4) 烷基 、HO CO (C1 C4) 烷基 、(C1 C4) 烷基 O CO (C1 C4) 烷基 、H2N CO (C1 C4) 烷基 、羥基、(C1 C4) 烷基 O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O 、苯基 (C1 C4) 烷基 O 、雜芳基 (C1 C4) 烷基 O 、羥基 (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O (C1 C4) 烷基 O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v O (C1 C4) 烷基 O 、苯基 O (C1 C4) 烷基 O 、雜芳基 O (C1 C4) 烷基 O 、二((C1 C4) 烷基)N (C1 C4) 烷基 O 、HO CO (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 O CO (C1 C4) 烷基 O 、H2N CO (C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 CO O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v CO O 、(C1 C4) 烷基 NH CO O 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v NH CO O 、(C1 C4) 烷基 S(O)m 、硝基、氨基、(C1 C4) 烷基氨基、二((C1 C4) 烷基)氨基、(C1 C4) 烷基 CO NH 、(C3 C7) 環(huán)烷基 CvH2v CO NH 、(C1 C4) 烷基 S(O)2 NH 、HO CO 、(C1 C4) 烷基 O CO 、H2N CO 、((C1 C4) 烷基) NH CO 、二((C1 C4) 烷基)N CO 、氰基、HO S(O)2 、H2N S(O)2 、((C1 C4) 烷基) NH S(O)2 和二((C1 C4) 烷基)N S(O)2 ，其中所有取代基R40彼此獨立且可相同或不同；雜芳基為芳族單環(huán)、5 元或6 元雜環(huán)基，其包含1、2或3個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)氮原子之一可攜帶氫原子或(C1 C4) 烷基，且其中該雜芳基通過環(huán)碳原子鍵合；m選自0、1和2，其中所有數(shù)值m彼此獨立且可相同或不同；n選自0、1、2、3和4；p和q，其彼此獨立且可相同或不同，選自2和3；u選自0、1和2，其中所有數(shù)值u彼此獨立且可相同或不同；v選自0、1和2，其中所有數(shù)值v彼此獨立且可相同或不同；其中所有烷基彼此獨立地任選被1個或多個氟原子取代；其中所有環(huán)烷基彼此獨立地任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代氟和(C1 C4) 烷基，除非另有所述；其中R和R40中存在的所有苯基和雜芳基彼此獨立地任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、(C1 C4) 烷基、(C1 C4) 烷基 O 、(C1 C4) 烷基 S(O)2 和氰基。FPA00001230987800011.tif
2.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu) 形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶劑化物，其中P為2 且q選自2和3。
3.權(quán)利要求1和2的1個或多個所述的式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或 任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們的任一種的生理可接受 的溶劑化物，其中R4tl選自鹵素、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、羥基-(C1-C4)-烷 基-、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C4)-烷基-、羥基、(C1-C4)-烷基-ο-、羥基-(C1-C4)-烷基-ο-、 (C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、苯基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、二((C1-C4)-烷基) N- (C1-C4)-烷基-O-、HO-CO- (C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-0-C0- (C1-C4)-烷基 _0_、 (C1-C4)-烷基-C0-0-、(C1-C4)-烷基-NH-C0-0-、(C1-C4)-烷基-S (0) m-、H0_C0-、(C1-C4)-烷 基-0-C0-、H2N-CO-和氰基，其中所有取代基R4°彼此獨立且可相同或不同。
4.權(quán)利要求1至3的1個或多個所述的式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或任 何比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶 劑化物，其中A 選自 0、SfPC(Ra)2 ；Ra選自氫、氟和甲基，其中這兩個基團Ra彼此獨立且可相同或不同，或這兩個基團Ra — 起為二價(C2-C5)-烷基；R 選自氧、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯 基 _ (C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和 R1-NH-CO-CuH2u-,其中所有基團 R 彼此獨 立且可相同或不同；R1 選自(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基-和 H2N-CO- (C1-C4)-烷基-； R1。選自氫、(C1-C6)-烷基-0-C0-和(C3-C7)-環(huán)烷基-CvH2v-O-CO-； R20選自苯基和雜芳基，其任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵 素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-s(o)m-、羥基和氰基；R3tl選自(C3-C7)-環(huán)燒基、(C5-C7)-環(huán)烯基、四氫吡喃基、苯基和雜芳基，其中環(huán)烷基和 環(huán)烯基任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代氟、(C1-C4)-烷基和羥基， 且苯基和雜芳基任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、(C1-C6)-燒 基、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C6)-烷基-、羥基、(C1-C6)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-ο- (C1-C6)-烷 基-ο-、(C1-C6)-烷基-S (0) m-和氰基；R40選自鹵素、(c「c4)-烷基、羥基-(C「C4)-烷基-、(C「C4)-烷基-0- (C1-C4)-烷基-、 羥基、(C1-C4)-烷基-0-、羥基-(C1-C4)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-ο-、苯 基-O- (C1-C4)-烷基-O-、二( (C1-C4)-烷基)N- (C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C0-0-、 (C1-C4)-烷基-NH-C0-0-、HO-CO-, (C1-C4)-烷基-0-C0-和 H2N-CO-,其中所有取代基 R4q 彼 此獨立且可相同或不同；雜芳基選自噻吩基和吡啶基；m選自0、1和2，其中所有數(shù)值m彼此獨立且可相同或不同； η選自0、1禾口 2 ； P禾口 q為2 ；u選自0、1和2，其中所有數(shù)值u彼此獨立且可相同或不同； ν選自0、1和2 ；其中所有烷基彼此獨立地任選被1個或多個氟原子取代；其中該環(huán)烷基任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代氟和 (C1-C4)-烷基，除非另有所述；其中R和R4°中存在的所有苯基，彼此獨立地，任選被1個或多個相同或不同的選自以 下的取代基取代鹵素、(C「C4)-烷基、(C「C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-S (O)2-和氰基。
5.權(quán)利要求4所述的式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異 構(gòu)形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶劑化物，其中基團 R的1個、2個或3個，彼此獨立且可相同或不同，選自氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷 基-、(C1-C4)-烷基-0- (C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-CO-CuH2u-和 R1-NH-CO-CuH2u-,且所有其它基團R為氫。
6.權(quán)利要求5所述的式I的化合物，為其任一種立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異 構(gòu)形式的混合物，或其生理可接受的鹽，或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶劑化物，其中R2° 為任選被1個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代的苯基鹵素、(C1-C4)-烷基、 (C1-C4)-烷基-ο-、(C1-C4)-烷基-S (o)m-、羥基和氰基。
7.制備權(quán)利要求1-6的1個或多個所述的式I的化合物或其鹽或其溶劑化物的方法， 包括將式XIV的化合物與式X的化合物反應(yīng)以得到式XIII的化合物，
8.權(quán)利要求1至6的1個或多個所述的式I的化合物或其生理可接受的鹽或它們?nèi)我?種的生理可接受的溶劑化物，其用作藥物。
9.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至6的1個或多個所述的式I的化合物或 其生理可接受的鹽或它們?nèi)我环N的生理可接受的溶劑化物以及藥物可接受的載 >體。
10.權(quán)利要求1至6的1個或多個所述的式I的化合物或其生理可接受的鹽或它們?nèi)?一種的生理可接受的溶劑化物在制備用于治療高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心機 能不全、心臟肥大、心臟纖維化、血管肥厚、左心室功能紊亂、再狹窄、腎纖維化、腎缺血，、腎 衰竭、腎機能不全、腎病、視網(wǎng)膜病、缺血性或阻塞性外周循環(huán)疾病、青光眼或終末器官損傷 的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的環(huán)狀吲哚-3-甲酰胺，其中A、R、R10、R20、R30、R40、n、p和q具有權(quán)利要求中所表明的意義，其為有價值的藥物活性化合物。具體地，它們抑制酶腎素且調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素體系的活性，且可用于治療疾病如高血壓，例如。本發(fā)明進一步涉及制備式I的化合物的方法、它們的用途和包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P13/00GK101981006SQ200980110542
公開日2011年2月23日 申請日期2009年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日
發(fā)明者亨寧·斯坦哈根, 加里·麥科特, 博多·沙伊珀, 漢斯·U·斯蒂爾茲, 漢斯·馬特 申請人:賽諾菲-安萬特