專利名稱：用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的制作方法
用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯
并[G]喹唑啉衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物的應(yīng)用。更特別是其涉及用于治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和急性骨髓性白血病(AML)的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。已經(jīng)開發(fā)出顯示涉及它們的既抑制胸苷酸合成酶(TS)的能力并且也涉及它們對 抗多種細胞系的抗癌活性的良好活性水平的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物。WO 94/11354 Al (British Technology Group Limited)公開了下式三環(huán)化合物
權(quán)利要求
一種含L Glu γ D G1u二肽基團的式(I)環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1 4烷基、C1 4羥基烷基、C1 4氟代烷基或甲氧基 C1 4 烷基；R2是氫、C1 4烷基、C3 4鏈烯基、C3 4鏈炔基、C2 4羥基烷基、C2 4鹵代烷基或C1 4氰基烷基；和Ar是可任選帶有一個或兩個取代基的亞苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基選自鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1 4烷基和C1 4烷氧基；化合物(I)任選為藥學(xué)上可接受的鹽或酯的形式；所述化合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病。FPA00001230933700011.tif
2.權(quán)利要求1中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是Cy烷基或Cy羥基烷基。
3.權(quán)利要求2中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R1是甲基或羥基甲基。
4.任一項前述權(quán)利要求中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán) 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-羥基 乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-氰基乙基。
5.權(quán)利要求4中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中R2是甲基或丙-2-炔基。
6.任一項前述權(quán)利要求中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán) 戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中Ar是可任選帶有一個或兩個取代基的1，4_亞苯基，所述 取代基選自氯代和特別是氟代；噻吩_2，5- 二基、噻唑-2，5- 二基或吡啶-2，5- 二基。
7.權(quán)利要求6中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亞苯基、具有2-氟代取代基的1，4-亞苯基，或吡啶2， 5- 二基。
8.權(quán)利要求7中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中Ar是1，4-亞苯基或2-氟代-1，4-亞苯基。
9.權(quán)利要求1中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯并 [g]喹唑啉衍生物，其中的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物包括N-{N-{4-[N-(2-甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-6H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲?；鶀 -L- γ -谷氨酰基} -D-谷氨酸；或N-{N-{4-[N-(2-羥基甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-6H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑 啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲?；鶀 -L- γ -谷氨?；鶀 -D-谷氨酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
10.權(quán)利要求9中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的環(huán)戊二烯 并[g]喹唑啉衍生物，其中的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物作為其6S異構(gòu)體存在。
11.任一項前述權(quán)利要求中要求的、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的 環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物，其中的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物與藥學(xué)上可接受的稀 釋劑或載體一起給予。
12.—種在需要這種治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病的方法， 該方法包括給予所述患者有效量的任一項前述權(quán)利要求中要求的環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉 衍生物。
全文摘要
一種含L-Glu-γ-D-Glu二肽基團的式(I)環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉衍生物其中R1是氨基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氟代烷基或甲氧基-C1-4-烷基；R2是氫、C1-4烷基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C2-4羥基烷基、C2-4鹵代烷基或C1-4氰基烷基；和Ar是可任選帶有一個或兩個取代基的亞苯基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或嘧啶二基，所述取代基選自鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基?；衔?I)任選呈現(xiàn)藥學(xué)上可接受的鹽或酯的形式；可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或急性骨髓性白血病。
文檔編號A61K38/05GK101977620SQ200980110610
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者A·杰克曼, G·詹森 申請人:英國技術(shù)集團國際有限公司