專(zhuān)利名稱：四氫吲哚酮和四氫吲唑酮衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通式⑴所示四氫吲哚酮和四氫吲唑酮衍生物，其制備方法以及 含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為熱休克蛋白(HSP90)抑制劑 的用途。
背景技術(shù)：
熱休克蛋白(HSPs)是一類(lèi)在對(duì)熱、低氧、氧化應(yīng)激或毒性物質(zhì)(如重金屬或醇 類(lèi))等外部應(yīng)激反應(yīng)時(shí)被增量調(diào)節(jié)的伴侶蛋白，主要作為分子伴侶參與多種蛋白(客戶 蛋白)的合成、折疊、積聚、裝配、運(yùn)輸和降解。到目前為止，HSPs家族根據(jù)它們的 分子量大小，主要可分為以下六大家族，即大分子HSPs(100 IlOkD)，HSP90(83 90kD)，HSP70 (66 78kD)，HSP60，HSP40 以及小分子 HSPs (Alberto IL.Macario et al.，2005)。HSP90家族是含量最多的HSP家族之一，在生理?xiàng)l件下占細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)總量 的1-2%，在應(yīng)激條件下會(huì)增至總量的4 6%。其均勻的分布在細(xì)胞質(zhì)中，主要以二 聚體的形式存在。單獨(dú)的HSP90在蛋白質(zhì)折疊中的活性很低，HSP90與其他具有折疊 活性的分子伴侶(下稱輔助伴侶)協(xié)同發(fā)揮功能，例如HSP70、P60/Hop/StiL Hip、 BagL HSP40/Hdj2/Hsjl、親免素、p23 和 p50 等(Caplan，A.Trends in Cell Biol. 1999， 9， 262-68)。HSP90通過(guò)結(jié)合已獲得三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白，參與客戶蛋白的激活和成熟過(guò)程。 HSP90的客戶蛋白種類(lèi)繁多，包括留體激素受體、螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子、酪氨酸及絲 蘇氨酸蛋白激酶等(例如Raf-I、EGFR、ν-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2等)(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141; Stepanova, L.等，Genes Dev. 1996，10，1491-502; Dai, K.等，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。這些客戶蛋白多是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的 關(guān)鍵蛋白成分，參與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)。因此，通過(guò)抑制HSP90，可以達(dá)到抗腫瘤的目 的，HSP90成為最有希望的抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)之一。HSP90的空間結(jié)構(gòu)主要由三部分組成(I)N末端的ATP結(jié)合區(qū)域，此區(qū)對(duì)蛋白 的ATP酶活性非常重要，N端的ATP結(jié)合位點(diǎn)在HSP90家族中是特異和充分保守的，在 其他分子伴侶中并不存在；(2)中間的鏈接區(qū)域?yàn)榭蛻舻鞍捉Y(jié)合區(qū)；(3)C端是二聚體化 功能區(qū)和第二 ATP結(jié)合位點(diǎn)，它也是輔伴侶分子的結(jié)合位點(diǎn)，它可以和其它輔助伴侶分 子如HSP70、Hip、Hop、p23和p50cdc37等形成復(fù)合物相互作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)HSP90的 活化。HSP90正常的調(diào)節(jié)作用過(guò)程簡(jiǎn)單的來(lái)講，就是ATP和HSP90的N末端空腔結(jié)合， 改變了 HSP90的構(gòu)象，從而允許它和其它輔助伴侶分子復(fù)合物相互作用。首先，客戶蛋 白和輔助伴侶分子HSP70/HSP40復(fù)合物結(jié)合；然后，這種復(fù)合物通過(guò)Hop與HSP90結(jié) 合；最后，當(dāng)ATP和HSP90結(jié)合時(shí)，HSP90的構(gòu)象發(fā)生改變，Hop和HSP70被釋放， ATP水解導(dǎo)致這些輔助伴侶蛋白和客戶蛋白從絡(luò)合物中釋放。HSP90抑制劑能和ATP
7競(jìng)爭(zhēng)ATP的結(jié)合位點(diǎn)，阻滯ATP和HSP90的結(jié)合并阻止絡(luò)合物的產(chǎn)生(Grenert et.al.， 1997，J.Biol.Chem.，272，23834)。X射線結(jié)晶學(xué)研究顯示，天然產(chǎn)物如格爾德霉素(Geldanamycin)或根赤殼菌素 (Radicicol)能競(jìng)爭(zhēng) N 末端的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合(Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.美 國(guó) 1994，91，8324-8328 ； Stebbins, C.等，Cell 1997，89，239-250)，抑制 HSP90 與輔
助伴侶分子如p23的締合。其結(jié)果是，含有客戶蛋白和HSP90的伴侶復(fù)合物的組成被改 變，最終客戶蛋白從復(fù)合物中釋放出來(lái)，主要在泛肽(ubiquitin)-蛋白酶體系統(tǒng)中降解。 因此，HSP90抑制劑誘導(dǎo)的上述客戶蛋白的損失導(dǎo)致某中調(diào)節(jié)途徑的選擇性中斷，并導(dǎo) 致經(jīng)如此處理的細(xì)胞在細(xì)胞周期的特定階段發(fā)生生長(zhǎng)停止(Muise-Heimericks，R.C.等， J.Biol.Chem. 1998，273，29864-72)以及凋亡，禾Π / 或分化(Vasilevskaya，A 等，Cancer Res., 1999，59，3935-40)，從而能治療或預(yù)防多種類(lèi)型癌癥與增生性疾病。除了抗癌和抗腫瘤活性外，HSP90抑制劑還有望在其它用途中，包括用做抗炎 藥、抗傳染性疾病的藥物、用于治療自身免疫性的藥物、用于中風(fēng)、局部缺血、多發(fā)性 腦髓硬化癥、心臟病、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥的藥物和可用于促進(jìn)神經(jīng)再生的藥物 (Rosen 等，W00209696 ； Degranco 等，W09951223 ； Gold, US6210974B1 ； DeFranco 等，US6174875)。另外，HSP90抑制劑還可用來(lái)治療纖維化病癥，其包括但不限于硬皮 病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖 維化等(Strehlow，W0200202123)。(請(qǐng)注意如果本案日后進(jìn)入美國(guó)，則需提供上述 期刊文章復(fù)印件給美國(guó)專(zhuān)利局。美國(guó)專(zhuān)利局要求本案申請(qǐng)文件中引用的文件和日后國(guó)際 檢索報(bào)告中引用的文件都需要在進(jìn)入國(guó)家階段時(shí)提供復(fù)印件)自上世紀(jì)90年代開(kāi)始，相繼發(fā)現(xiàn)了許多HSP90抑制劑，其中苯醌安沙霉素類(lèi)抗 生素(一類(lèi)抑制HSP90的天然產(chǎn)物)已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)具有治療活性。但是苯醌安 沙霉素類(lèi)衍生物缺點(diǎn)較多，如口服生物可利用度和溶解度較低，毒性較大和合成比較困 難，因此迫切需要開(kāi)發(fā)一類(lèi)新的活性高，毒性低的小分子HSP90抑制劑。到目前為止，已公開(kāi)報(bào)道的小分子HSP90抑制劑包括嘌呤類(lèi)衍生物(專(zhuān)利 W02002036075, W02005028434和W02007092496等)，中心環(huán)為吡唑，三唑或噁唑環(huán) 的衍生物(專(zhuān)利 W02004050087，W02004056782, W02004072051, W02004096212, W02006039977, W02006055760和US20070155809等)，四氫吲哚酮和四氫吲唑酮衍生 物(專(zhuān)利 W02006091963，W02007101156, W02008024970 和 W02008130879 等)。其 中，Serenex公司的HSP90抑制劑SNX-2112及其前藥SNX-5422顯示了良好的HSP90抑 制活性，并已于2007年進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)階段。鑒于現(xiàn)階段仍無(wú)HSP90小分子抑制劑上市使用，本發(fā)明的目的就是提供一種具 有HSP90抑制活性并且可以用于治療癌癥或類(lèi)似疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式⑴所示的新的 四氫吲哚酮和四氫吲唑酮類(lèi)衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋 體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥，
權(quán)利要求
1.通式⑴所示的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，立體異構(gòu)體或前藥
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，立體異構(gòu)體或前藥，其中 包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體或前藥其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，立體異構(gòu)體或前藥， 其中所述的化合物包括
4.通式(IB)所示的化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式⑴化合物其中
5. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式⑴化合物的方法，該方法包括以下步驟的中間體
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中η是1。
7.—種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)權(quán)利要求 7所述的藥物組合物在制備抗癌、抗炎、抗傳染性疾病，抗自身免疫性疾病或抗病毒的藥 物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)權(quán)利要 求7所述的藥物組合物在制備HSP90抑制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫吲哚酮和四氫吲唑酮類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種由通式(I)所示的四氫吲哚酮和四氫吲唑酮衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，立體異構(gòu)體或前藥，其制備方法及其含有該衍生物的藥物組合物，以及作為治療劑特別是作為熱休克蛋白(HSP90)抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102020640SQ20091019601
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者別平彥, 周穎, 巨明剛, 張蕾, 李宜秀, 鄧炳初, 鐘崢嶸 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司