專利名稱：一種可降解人工淚小管的研究和開發(fā)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可降解人工淚小管的制備方法，尤其涉及一種通過形成凝膠柱 的途徑快速制成的可降解型人工淚小管的方法，臨床上用其替代傳統(tǒng)的用機(jī)械或者激光 探通手術(shù)治療淚道阻塞的方法。技術(shù)背景
在眼科治療中，由各種不同病因引起的淚道阻塞、急/慢性淚囊炎等病例越來 越多，約占眼科門診病例的3%，因淚道阻塞而引發(fā)的多淚或溢淚給患者的生活與工作 帶來極大便。目前，常用的治療淚道阻塞的方法是機(jī)械或激光探通，然后用藥水反復(fù)沖 洗。但是，難以解決的困難是第一次探通后，原阻塞部位易發(fā)生組織再粘連，導(dǎo)致淚道 再次堵塞或狹窄，往往需要進(jìn)行多次探通手術(shù)，這給眼科醫(yī)生增添了不少麻煩，也給患 者帶來了極大的不便和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，在多次反復(fù)的探通過程中，硬質(zhì)手術(shù)器械的摩 擦嚴(yán)重?fù)p傷了正常淚道內(nèi)壁，對(duì)患者的淚道功能恢復(fù)極為不利。
近年來，隨著人工淚小管的應(yīng)用，在提高療效的同時(shí)大大減輕了多次手術(shù)所帶 來的麻煩與治療費(fèi)用，因此，越來越多的眼科醫(yī)生采用插入人工淚管的方法治療淚道阻 塞和淚囊炎。但是，目前普遍使用的是不可降解的硅膠管或其他醫(yī)用橡膠管。雖然過去 進(jìn)行了大量的技術(shù)改進(jìn)，甚至結(jié)合不同的輔助設(shè)備治療，可當(dāng)傷口治愈后仍然需要進(jìn)行 二次手術(shù)取出小管，這一過程會(huì)使新愈合部位再次因摩擦而受損傷，不僅給患者增加了 極大的痛苦，甚至有“復(fù)發(fā)"的可能，嚴(yán)重影響治療效果。如植入的材料長期不降解， 還容易在淚道內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。
目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道將膠原蛋白、殼聚糖按照一定比例混合后，制成多或者 致密的復(fù)合膜，具有良好的力學(xué)性能和生物相容性。也有相關(guān)的專利報(bào)道將膠原蛋 白、殼聚糖按照一定比例混合后制成可降解的淚點(diǎn)栓塞，用于治療干眼癥。但未見將膠 原蛋白、殼聚糖制備成人工淚小管的相關(guān)報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性良好的可降解型人工淚小管，干態(tài)時(shí)其硬 度和韌性適中，溶脹后柔軟光滑，可用于淚道阻塞部位被探通后支撐淚道內(nèi)壁防止發(fā)生 再粘連或狹窄，治愈后材料最終可生物降解，產(chǎn)物隨淚液流出。
本發(fā)明要解決的技術(shù)難題為
(1)材料的生物相容性，生物可降解性；
(2)淚小管力學(xué)支撐性能，手術(shù)的可操作性
(3)有止血、抑菌、促進(jìn)傷口愈合的效果；
(4)有效支撐阻塞部位，防止滑移；
(5)阻止再粘連或“復(fù)發(fā)”；
(6)傷口愈合后材料可降解，無需二次手術(shù)取出，避免淚道再次受損。
為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種可降解人工淚小管的制備方法。
其方法為
第一步在室溫條件下，將脫乙酰度沖0%的殼聚糖溶解于1 2% (w/w)的 乙酸溶液中，12 M小時(shí)，直至完全溶解，配制成2 4% (w/w)的殼聚糖溶液，2 8°C冷藏。
第二步從牛跟腱中用胃蛋白酶消化、醋酸溶液抽提，得到的I型膠原蛋白溶 液，濃度20.5% (w/w)，2 8°C冷藏。在90度的水浴中，將醫(yī)用聚乙烯醇PVA — 124 顆粒溶解在注射用水中，配制成透明的5 10% (w/w)聚乙烯醇溶液。
第三步按照一定的比例將上述3種溶液混合，膠原蛋白溶液與殼聚糖溶液按 照體積比為5 5 8 2的比例攪拌混合。聚乙烯醇溶液占總?cè)芤旱闹亓勘葹?0% 60%。
第四步在攪拌的同時(shí)緩慢滴加2M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)混合液的pH接近中性，穩(wěn)定后繼續(xù)攪拌半小時(shí)。
第五步將第四步種的溶液置于冷藏柜種冷藏18 M小時(shí)脫泡。
第六步將第五步種的溶液吸入20ml的注射器中，套上針頭，往一端封閉的管 狀不銹鋼模具中注入混合溶液。
第七步將模具置于_20°C的冰柜中冷凍10 16小時(shí)，然后取出，置于室溫解 凍10 16小時(shí)，再冷凍10 16小時(shí)，如此循環(huán)5 7次。
第八步用0.5 0.7mm的醫(yī)用穿刺針從彈性凝膠柱中心穿過，豎立。將凝膠 柱浸泡于0.25%的戊二醛溶液中30η ι，然后用注射用水反復(fù)沖洗，最后將之放入到注射 用水中浸泡1小時(shí)。
第九步將第八步中的凝膠柱懸空，于室溫中自然干燥。干燥后將干燥的凝膠 從針上緩慢推出。
第十步用手術(shù)刀垂直切掉小管兩端，可得內(nèi)徑0.5 0.7mm，外徑為0.9 1.5mm，長度>20mm的韌性淚小管。
第十一步將產(chǎn)品裝入聚乙烯自封袋中，封口備用。
本發(fā)明選用生物可降解的膠原蛋白、殼聚糖和醫(yī)用聚乙烯醇通過混合均勻后進(jìn) 行反復(fù)冷凍/解凍形成凝膠柱，然后進(jìn)行固化形成新型的人工淚小管。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
a)制備方法簡單、高效
b)成份分布均勻，力學(xué)性能好，便于操作；
C)材料無毒、無刺激反應(yīng)，生物相容性良好；
d)具有快速止血、抑菌、防粘連、促進(jìn)探通部位傷口愈合；
e)該小管遇淚液后快速吸水形成彈性的光滑凝膠管，操作時(shí)不損傷淚道內(nèi)壁；
f)吸水溶脹后形成柔軟彈性凝膠，可機(jī)械定位且無異物感；
g)材料最終可生物降解，降解產(chǎn)物能隨淚液流出；
h)治愈后無需二次手術(shù)取出。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1
一種可降解人工淚小管的制備方法為
第一步在室溫條件下，將脫乙酰度沖0%的殼聚糖溶解于1 2% (w/w)的乙 酸溶液中，攪拌16小時(shí)一 M小時(shí)，直至完全溶解，配制成2 4% (w/w)殼聚糖溶液， 20C 8°C冷藏；
第二步從牛跟腱中用胃蛋白酶消化、醋酸溶液抽提，得到的I型膠原蛋白溶 液，濃度20.5% (w/w)，2 8°C冷藏。在90度的水浴中，將醫(yī)用聚乙烯醇PVA — 124 顆粒溶解在注射用水中，配制成透明的5 10% (w/w)聚乙烯醇溶液。
第三步稱取80g 膠原溶液和20g 2%殼聚糖溶液，冰浴中攪拌混勻，加入 60g 10%聚乙烯醇溶液，攪拌約1小時(shí)混勻，至混合溶液形成均勻半透明粘稠液；
第四步在攪拌的同時(shí)緩慢滴加2M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.06，繼 續(xù)攪拌半小時(shí)；
第五步將第四步種的溶液置于冷藏柜種冷藏M小時(shí)脫泡。
第六步將第五步種的溶液吸入20ml的注射器中，套上針頭，往一端封閉的管 狀不銹鋼模具中注入混合溶液。
第七步將模具置于_20°C的冰柜中冷凍16小時(shí)，然后取出，置于室溫解凍10 小時(shí)，再冷凍16小時(shí)，如此循環(huán)7次。
第八步用0.5_的醫(yī)用穿刺針從彈性凝膠柱中心穿過，豎立。將凝膠柱浸泡 于0.25%的戊二醛溶液中30η ι，然后用注射用水反復(fù)沖洗，最后將之放入到注射用水中 浸泡1小時(shí)。
第九步將第八步中的凝膠柱懸空，于室溫中自然干燥。干燥后將干燥的凝膠 從針上緩慢推出。
第十步用手術(shù)刀垂直切掉小管兩端，可得內(nèi)徑0.5mm，外徑為0.9mm，長度 >20mm的韌性淚小管。
第十一步將第十步中修剪好的淚小管裝入聚乙烯自封袋中，封口備用。
實(shí)施例2
稱取70g 膠原溶液和30g 2%殼聚糖溶液，冰浴中攪拌混勻。加60gl0%聚 乙烯醇溶液，繼續(xù)攪拌混勻，至混合溶液形成均勻半透明粘稠液，邊攪拌邊緩慢滴加少 許2M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.08，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，低溫下靜置一晚。用 注射器汲取均勻混合液，套上針頭，將溶液注入模具中，然后于200度/室溫下反復(fù)冷凍 /解凍7次，取出成柱狀的彈性復(fù)合凝膠，在復(fù)合凝膠柱中間插入硬質(zhì)圓桿造孔，將凝膠 柱浸泡于0.25%的戊二醛溶液中30η ι，然后用注射用水反復(fù)沖洗，最后將之放入到注射 用水中浸泡1小時(shí)，室溫自然風(fēng)干，脫模，修剪兩頭，封裝，其余與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3
稱取60g 1 %膠原溶液和40g 2%殼聚糖溶液，冰浴中攪拌混勻。加60gl0%聚 乙烯醇溶液，繼續(xù)攪拌混勻，至混合溶液形成均勻半透明粘稠液，邊攪拌邊緩慢滴加少 許2M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為6.95，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，低溫下靜置一晚。用注射器汲取均勻混合液，套上針頭，將溶液注入模具中，然后于200度/室溫下反復(fù)冷凍 /解凍7次，取出成柱狀的彈性復(fù)合凝膠，在復(fù)合凝膠柱中間插入硬質(zhì)圓桿造孔，將凝膠 柱浸泡于0.25%的戊二醛溶液中30η ι，然后用注射用水反復(fù)沖洗，最后將之放入到注射 用水中浸泡1小時(shí)，室溫自然風(fēng)干，脫模，修剪兩頭，封裝，其余與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4
稱取50g 膠原溶液和50g 2%殼聚糖溶液，冰浴中攪拌混勻，加入60g 10% 聚乙烯醇溶液，繼續(xù)攪拌混勻，至混合溶液形成均勻粘稠液。邊攪拌邊緩慢滴加2M的 NaOH溶液，滴加至有少許白色絮狀物出現(xiàn)時(shí)停止，攪拌后溶解，繼續(xù)攪拌約3小時(shí)，然 后逐漸降低攪拌速度，溶液中的氣泡緩慢排出，用注射器汲取混合液，套上針頭，將溶 液注入塑模中，然后于一 20。C/20°C反復(fù)冷凍/解凍7次。取出彈性復(fù)合凝膠，用穿 刺針通過凝膠中心，放入注射用水中清洗30分鐘，豎立，室溫風(fēng)干，脫模，修剪小管兩 端，封裝，其余與實(shí)施例1相同。
表一此發(fā)明制備的新型人工淚小管與目前使用的硅膠管性能對(duì)比表。
權(quán)利要求
一種可降解人工淚小管的研究和開發(fā)，其特征在于，該產(chǎn)品是可生物降解的，在 體內(nèi)可以被慢慢吸收，并且該產(chǎn)品以殼聚糖為基質(zhì)復(fù)合膠原蛋白等材料通過復(fù)合固化而 成，形成的淚小管可替代傳統(tǒng)的用機(jī)械或者激光探通手術(shù)治療淚道阻塞的方法。其方法 為
1.在室溫條件下，將脫乙酰度沖0%的殼聚糖溶解于1 2%(w/w)的乙酸溶液中， 12 24小時(shí)，直至完全溶解，配制成2 4% (w/w)的殼聚糖溶液，2 8°C冷藏。
2.從牛跟腱中用胃蛋白酶消化、醋酸溶液抽提，得到的I型膠原蛋白溶液，濃度 >0.5% (w/w)，2 8°C冷藏。在90度的水浴中，將醫(yī)用聚乙烯醇PVA — 124顆粒溶解 在注射用水中，配制成透明的5 10% (w/w)聚乙烯醇溶液。
3.按照一定的比例將上述3種溶液混合，膠原蛋白溶液與殼聚糖溶液按照體積比為 5 5 8 2的比例攪拌混合。聚乙烯醇溶液占總?cè)芤旱闹亓勘葹?0% 60%。
4.在攪拌的同時(shí)緩慢滴加2M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)混合液的pH接近中性，穩(wěn)定后繼 續(xù)攪拌半小時(shí)。
5.將權(quán)利要求4中的溶液置于冷藏柜種冷藏18 24小時(shí)脫泡。
6.將權(quán)利要求5中的溶液吸入20ml的注射器中，套上針頭，往一端封閉的管狀不銹 鋼模具中注入混合溶液。
7.將模具置于-20°C的冰柜中冷凍10 16小時(shí)，然后取出，置于室溫解凍10 16 小時(shí)，再冷凍10 16小時(shí)，如此循環(huán)5 7次。
8.用0.5 0.7mm的醫(yī)用穿刺針從彈性凝膠柱中心穿過，豎立。將凝膠柱浸泡于 0.25%的戊二醛溶液中30min，然后用注射用水反復(fù)沖洗，最后將之放入到注射用水中浸 泡1小時(shí)。
9.將權(quán)利要求8中的凝膠柱懸空，于室溫中自然干燥。干燥后將干燥的凝膠從針上 緩慢推出。
10.用手術(shù)刀垂直切掉小管兩端，可得內(nèi)徑0.5 0.7mm，外徑為0.9 1.5mm，長度 >20mm的韌性淚小管。
11.將產(chǎn)品裝入聚乙烯自封袋中，封口備用。
全文摘要
本發(fā)明為一種可降解型人工淚小管的研究和開發(fā)。本發(fā)明的人工淚小管的主要成分是可降解的生物材料I型膠原蛋白、殼聚糖和醫(yī)用聚乙烯醇，3種溶液通過一定的配比混合后，先調(diào)節(jié)pH到中性，注入模具后，將之不停的冷凍和解凍5～7次，最后進(jìn)行干燥制得淚小管。本發(fā)明制得的淚小管的內(nèi)徑為0.5～0.7mm，外徑為0.9～1.5mm，長度大于等于20mm的淚小管，內(nèi)外表面平整，具有良好的韌性和彈性，便于臨床操作。接觸水后，快速吸水溶脹，可以起到機(jī)械定位，防止淚小管滑移的作用。并且傷口愈合后，該產(chǎn)品會(huì)自動(dòng)降解，降解產(chǎn)物自動(dòng)通過淚液排出，無需進(jìn)行第二次的實(shí)驗(yàn)，提高了醫(yī)治效果。
文檔編號(hào)A61L29/12GK102018994SQ20091019576
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者王文斌, 蔣麗霞, 陳翔 申請(qǐng)人:上海其勝生物制劑有限公司