專利名稱：適合腸胃外給藥的包含頭孢烯衍生物的可溶劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌感染的頭孢烯化合物的新劑型。所述劑型穩(wěn)定，表現(xiàn)出 增強(qiáng)的溶解度，并特別適合例如腸胃外給藥。
背景技術(shù)：
美國專利6，417，175公開了對(duì)廣譜革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有優(yōu)異抗菌 活性的膦酰基頭孢烯衍生物。這些化合物具有通式 其中RLR4、Q、X、Y和n在其中定義。一種此類化合物為7 3-[2 (Z)-乙氧基亞 氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4- (1-甲基-4-吡啶 基(pyridini0))-2-噻唑基硫基(thiazolythio) ]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽。美國專利 6，417，175公開了制備該化合物的方法(參見，例如實(shí)施例1、2、5和6)，并概括公開了其中 所述化合物的制劑。美國專利6，906，055公開了下述結(jié)構(gòu)式的化合物 其中X為CH3C00H、CH3CH2C00H或CH3CN，且n為0-5。一種此類化合物(其中X為 CH3C00H且n為1)為一水(6札7幻-7-[[2(2)-乙氧基亞氨基-[5-(膦?；被?-1，2，4-噻 二唑-3-基]乙?；鵠氨基]-3-[[4-(1-甲基-吡啶鐺(pyridinium)-4-基)噻唑-2-基] 硫烷基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛2-烯2-羧酸鹽一乙酸鹽，其也稱為吡 啶鐺，4- [2- [ [ (6R，7R) -2-羧基_7_ [ [2 (Z)-乙氧基亞氨基-[5-(膦?；被?-1，2，4-噻
X .nH,0
抗菌化合物可通過多種途徑給藥，包括通過腸胃外，例如，通過靜脈(IV)推注、IV 輸注和通過肌肉(IM)注射。藥物的吸收取決于其生物可利用性。通過靜脈給藥的藥物直 接進(jìn)入全身循環(huán)，通常認(rèn)為100%生物可利用。但是，通過肌肉給藥的藥物必須跨越一種或 多種生物膜到達(dá)全身循環(huán)。需要所有腸胃外劑型具有相同的生物可利用性(即曲線下相同 (AUC))。但是，IV和IM制劑的藥代動(dòng)力學(xué)譜可能不同，而且肌肉給藥后不易獲得所需的生 物可利用性(即AUC)。例如，當(dāng)通過肌肉給藥時(shí)，灌流(每克組織的血流)顯著影響小分子 的毛細(xì)吸收。因此，吸收部位可影響吸收率。并且，IM給藥后藥物的吸收可能因難溶堿或 酸的鹽而延遲或偏離。另外，IM制劑或劑型必須具有足夠的溶解度以在最小局部疼痛情況 下在小注射容量中能夠傳遞所需的劑量。在用于IM給藥的制劑的開發(fā)中必須成功克服這 些限制。在某些情況下，例如在急診室和護(hù)理站中，當(dāng)輸注不可用時(shí)，IM給藥是必需的。另外，對(duì)于半衰期短的藥物，推注IV給藥通常導(dǎo)致藥物從病人系統(tǒng)中快速清除。 在此類情況下可能需要慢速IV輸注劑型。但是，該劑型在治療過程中必須穩(wěn)定并與IV液 體(例如0.9%氯化鈉溶液或5%糖溶液)相容。因此，還需要開發(fā)具有增強(qiáng)溶解度的劑型， 其用于可能不適合大量輸注溶液給藥的IV給藥，例如對(duì)嬰兒、兒童和老人的IV給藥。因此，本領(lǐng)域仍然需要提供包含頭孢烯化合物的新劑型，其給藥時(shí)，例如通過腸胃 外給藥時(shí)穩(wěn)定，生物可利用，并表現(xiàn)出合適的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。申請(qǐng)人:已開發(fā)出包含頭孢烯化合物例如ceftaroline fosamil的劑型，其具有增
二唑-3-基]乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-3-基]硫 基-4-噻唑基]-1-甲基-，內(nèi)鹽，一乙酸鹽，一水合物(分子式C22H21N808PS4 *(211402 -H20,分 子量 762. 75)。該化合物的 USAN 名稱為 ceftaroline fosamil。INN (WHO Drug Information, Vol. 21，No2，2007)提名的 ceftarolinefosamil 系指 下述化合物4_ [2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-7- [ [2 (Z)-乙氧基亞氨基-[5-(膦?；被?_1，2， 4-噻二唑-3-基]乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜二環(huán)4. 2. 0]辛-2-烯-3-基] 硫基-4-噻唑基]-1-甲基-，內(nèi)鹽。INN名稱ceftarolinefosamil系指折合成無水、無乙 酸鹽形式的 ceftaroline fosamil (分子式 C22H21N808PS4，，分子量 684. 68)。當(dāng)通過腸胃外給藥(例如通過靜脈、肌肉或皮下給藥)時(shí)，前體藥物，例 如7^-[2(Z)-乙氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰 氨基]-3-[4-(1_甲基-4-吡啶基)-2_噻唑基硫基]-3_頭孢烯-4-羧酸鹽和 ceftarolinefosamil (USAN和INN)通過體液轉(zhuǎn)化為活性抗菌成分ceftaroline (分子式 C22H22N805S4，分子量 604. 71)。
強(qiáng)的溶解度，適合腸胃外例如IV和IM給藥。所述劑型給藥時(shí)，例如通過肌肉或通過靜脈給 藥時(shí)穩(wěn)定并表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及頭孢烯化合物的新劑型，其中活性劑具有增強(qiáng)的溶解度。所述劑型特 別適合腸胃外(例如靜脈或肌肉)給藥。在一種實(shí)施方案中，描述了劑型，其包含ceftaroline，或其藥學(xué)上可接受的鹽和 /或溶劑化物和/或前體藥物，和增溶劑，其中所述增溶劑在所述劑型的水溶液中的摩爾濃 度大于約0. 1M。在另外的實(shí)施方案中，描述了劑型，其包含ceftaroline，或其藥學(xué)上可接受的鹽 和/或溶劑化物和/或前體藥物，其中活性劑的溶解度大于約40mg/mL。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline的前體藥物，例如ceftaroline fosamil。在另外的實(shí)施方案中，劑型包含約223到約2005mg ceftarolinefosamil，其中所 述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供的ceftaroline體內(nèi)血漿譜包含平均平均AUQ—大于約 10650ng. hr/mL0在另外的實(shí)施方案中，描述了包含約223到約2005mg ceftarolinefosamil的劑 型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 平均AUQ—大于約10650ng. hr/mL,以及平均Cmax小于約39500ng/mL。在另外的實(shí)施方案中，描述了包含約223到約2005mg ceftarolinefosamil的劑 型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 平均AUC。—大于約10650ng. hr/mL,以及平均Cmax小于約39500ng/mL，以及平均Tmax約1小 時(shí)或以上。本發(fā)明還描述了使用所述可溶劑型治療的方法。詳細(xì)說明本發(fā)明涉及頭孢烯化合物的新劑型，其穩(wěn)定，表現(xiàn)出增強(qiáng)的溶解度，并特別適合例 如腸胃外(例如IV、IM)給藥。ceftaroline是一種用于治療廣譜革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的活性抗菌化合 物。但是，ceftaroline的水溶性有限( 2_3mg/mL)，因此，其太低而不能使ceftaroline 直接用于腸胃外制劑。例如，可從100mL容量的IV輸注包給藥的ceftaroline最大劑量僅 為約 200-300mg。ceftaroline 的前體藥物Ceftaroline fosamil 具有更高的水溶性(約 36mg/mL)。 雖然該前體藥物的溶解度比活性部分Ceftaroline大，Ceftarolinefosamil的水溶性還不 足以使Ceftaroline fosamil直接用于IM給藥，其中給藥的容量通常為每個(gè)部位5mL或更 少。例如，可使用5mL溶液通過肌肉給藥的Ceftaroline fosamil最大劑量僅為每個(gè)部位 約 180mg。申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)可制備包含頭孢烯化合物例如Ceftaroline fosamil的高可溶性劑 型。因此所述可溶劑型可用于腸胃外(IV和IM)給藥，并可使用更小的溶液容量給藥更高 劑量的活性成分。所述劑型包含頭孢烯化合物，例如ceftaroline或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物作為活性劑，以及一種增溶劑，其中所述增溶劑的摩爾濃度 使所述活性劑的溶解度升高。例如，與不含所述增溶劑的對(duì)應(yīng)劑型相比，所述活性劑的溶解
度升高。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含ceftaroline或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化 物和/或前體藥物(例如Ceftaroline fosamil)以及一種增溶劑的劑型，其中所述增溶劑 的摩爾濃度大于約0. 1M。在另外的實(shí)施方案中，所述增溶劑的摩爾濃度大于約0. 2M，大于約0. 3M，大于約
0.4M，大于約0. 5M，大于約0. 6M，大于約0. 7M，大于約0. 8M，大于約0. 9M，大于約1. 0M,大于 約1. 1M，大于約1. 2M，大于約1. 3M，大于約1. 4M，大于約1. 5M，大于約1. 75M，大于約2. 0M, 大于約2. 3M或大于約2. 5M。在另外的實(shí)施方案中，所述增溶劑的摩爾濃度約為0. 5M，約為0. 6M，約為0. 7M，約 為0. 8M,約為0. 9M,約為1. 0M,約為1. 1M,約為1. 2M,約為1. 3M,約為1. 4M,約為1. 5M,約為
1.6M，約為1. 7M，約為1. 8M，約為1. 9M，約為2. 0M，約為2. 3M或約為2. 5M。例如，所述增溶 劑的摩爾濃度約為0. 5M，約為1. 0M,約為1. 5M，約為2. OM或約為2. 3M。合適的增溶劑包括，但不限于，酸，例如羧酸、氨基酸。例如，所述增溶劑可選自飽 和羧酸、不飽和羧酸、脂肪酸、酮酸、芳香羧酸、二羧酸、三羧酸、α-醇酸、氨基酸、以及上述 各項(xiàng)的組合?？墒褂玫奶囟ㄔ鋈軇┌ǎ幌抻?，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛 酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、 水楊酸、醛糖二酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、檸檬酸、乳酸、丙氨酸、精 氨酸、天門冬酰胺、天門冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴 氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、以及上述各項(xiàng) 的組合(包括其鹽和/或其單獨(dú)立體異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體混合物)。在某些實(shí)施方案中，所述增溶劑選自乙酸、其鹽、及其組合(例如乙酸/乙酸鈉)， 檸檬酸、其鹽、及其組合(例如檸檬酸/檸檬酸鈉)，DL精氨酸、L-精氨酸和組氨酸。在一 種實(shí)施方案中，所述增溶劑為DL-精氨酸。在一種實(shí)施方案中，所述增溶劑為L-精氨酸。在 一種實(shí)施方案中，所述增溶劑為乙酸/乙酸鈉。在一種實(shí)施方案中，所述增溶劑為檸檬酸/ 檸檬酸鈉。在另外的實(shí)施方案中，所述活性劑在所述劑型中的溶解度大于約40mg/mL，例如大 于約50mg/mL，大于約75mg/mL，大于約100mg/mL，大于約125mg/mL，大于約150mg/mL，大于 約175mg/mL，大于約200mg/mL或大于約250mg/mL，例如在25°C水中測量。在另外的實(shí)施方案中，所述活性劑在所述劑型中的溶解度從約100到約250mg/ mL,從約150到約250mg/mL，從約180到約200mg/mL或從約200到約250mg/mL，例如在25°C 水中測量。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline的前體藥物，例如ceftaroline fosamil。合適的劑型的示例在表1-4中提供。表1 包含L-精氨酸的劑型 * 2. 3M L-精氨酸廣2. OM L-精氨酸；…1. OM L-精氨酸a 約 668mg ceftaroline fosamil (USAN)劑量相當(dāng)于約 530mgceftaroline 劑量表2 包含DL-精氨酸的劑型 * 2. 3M DL-精氨酸；* * 2. OM DL-精氨酸；…1. OM DL-精氨酸a ^ 668mg ceftaroline fosamil (USAN)劑量相當(dāng)于約 530mgceftaroline 劑量表3 包含乙酸/乙酸鈉的劑型 * 2. OM乙酸/乙酸鹽；* * 1. OM乙酸/乙酸鹽a ^ 668mg ceftaroline fosamil (USAN)劑量相當(dāng)于約 530mgceftaroline 劑量表4 包含檸檬酸/檸檬酸鈉的劑型 * 2. OM檸檬酸/檸檬酸鹽；〃 1. OM檸檬酸/檸檬酸鹽a 約 668mg ceftaroline fosamil (USAN)劑量相當(dāng)于約 530mgceftaroline 劑量所述劑型可制備，例如通過在無菌條件下在攪拌器中混合所述活性劑的前體藥物 (例如ceftaroline fosamil)和所述增溶劑(例如DL精氨酸、L-精氨酸、檸檬酸/檸檬酸 鈉、乙酸/乙酸鈉)直至獲得均一混合物。然后可用合適數(shù)量的所述無菌混合物填充預(yù)滅 菌的藥瓶。然后預(yù)定數(shù)量的無菌混合物可在給藥前與溶劑混合，例如水、鹽水、約5-10%的 糖(例如葡萄糖、右旋糖)溶液、以及上述各項(xiàng)的組合。另外，所述溶液在進(jìn)一步處理前可 冷凍和解凍。所述增溶劑可以固體或溶液形式使用。當(dāng)以固體形式使用時(shí)，所述增溶劑和所述 活性成分的前體藥物(例如ceftaroline fosamil)可如上所述混合，然后在腸胃外給藥前 加入溶劑。當(dāng)以溶液形式使用時(shí)，所述活性成分的前體藥物(例如ceftaroline fosamil) 可在腸胃外給藥前與所述增溶劑的溶液混合。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約177到約2005mg ceftaroline，或其藥 學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物，例如約177mg到約1337mg ceftaroline, 或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物，例如約353到約891mg ceftaroline，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物，又例如約353mg到 約668mg ceftaroline,或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約223到約2005mg ceftarolinefosamil, 例如約 223mg 到約 1337mg ceftaroline fosamil,例如約 446 到約 891mg ceftaroline fosamil,又例如約 446mg 至Ij 約 668mg ceftarolinefosamil。例如 ceftaroline fosamil (USAN)(分子式 C22H21N8O8PS4 · C2H4O2 · H2O,分子量 762. 75)。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方 案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含 約557mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosami 1。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約891mgceftaroline fosami 1。在一實(shí)施方案中， 所述劑型包含約1114mg ceftarolinefosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約1337mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約 2005mg ceftaroline fosamil。 例如 ceftaroline fosamil (USAN)(分子式 C22H21N8O8PS4 · C2H4O2 · H2O,分子量 762. 75)。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約200mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方 案中，所述劑型包含約400mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約500mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約600mg ceftaroline fosami 1。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約800mgceftaroline fosami 1。在一實(shí)施方案中， 所述劑型包含約IOOOmg ceftarolinefosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約1200mg ceftaroline fosamil。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約 1800mg ceftaroline fosamil。 例如ceftaroline fosamil (INN)(折合成無水、無乙酸形式，分子式C22H21N8O8PS4,分子量 684. 68)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約177到約1589mg ceftaroline，例如約 177mg 到約 1060mg ceftaroline,例如約 353 到約 706mgceftaroline，又例如約 353mg 至Ij 約618mg ceftaroline，又例如約353mg到約530mg ceftaroline。在其它實(shí)施方案中， fffl^MM^l^^} 177mgceftaroline, 353mg ceftaroline, 442mg ceftar oline, 530mgceftaroline,約 618mg ceftaroline,約 706mg ceftaroline,約 883mgceftaroline, 約 1060mg ceftaroline 或約 1589mg ceftaroline。例如 ceftaroline，分子式 C22H22N8O5S4, 分子量604. 71。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosamil (USAN)。在一實(shí)施 方案中，所述劑型包含約600mg ceftaroline fosamil (INN)。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil (USAN)。在一實(shí)施 方案中，所述劑型包含約400mg ceftaroline fosamil (INN)。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約530mg ceftaroline。在另外的實(shí)施方案中，所述劑型包含約353mg ceftaroline。在抗感染藥物的臨床研究中，劑量選擇、劑量方案和治療時(shí)間應(yīng)考慮抗感染藥物 /藥物產(chǎn)品的生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。參見例如“Developing Antimicrobial Drugs-General Considerations for ClinicalTrials, "U. S.Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Draft Guidance for Industry, July 1998。藥效學(xué)可在抗感染藥物的劑量與其抗菌活性之間建立聯(lián)系。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué) (PK/PD)的組合評(píng)估包括使藥物血漿濃度與目標(biāo)微生物的體外易感性和/或臨床結(jié)果相關(guān) 聯(lián)。通常，藥物血漿濃度與最低抑菌濃度(MIC)相關(guān)。另外，藥物濃度-時(shí)間譜可轉(zhuǎn)換為接 觸的單獨(dú)量度(例如曲線下面積(AUC)或高于最低抑菌濃度的時(shí)間(T>MIC)，并與微生物 學(xué)和/或臨床結(jié)果關(guān)聯(lián)，以確定最佳劑量方案。藥效學(xué)變量(例如AUC/MIC、峰值血漿濃度 (Cmax) )/MIC、T > MIC)的選擇取決于抗菌作用機(jī)制。AUC為抗菌藥物與循環(huán)全部持續(xù)接觸的量度。血清抗生素濃度和抗生素濃度高于 MIC的時(shí)間被認(rèn)為是抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這兩種因素的乘積用血清濃度_時(shí)間曲 線下面積(AUC)表示。因此殺菌是AUC的函數(shù)。對(duì)于適合腸胃外(例如IM)給藥的抗菌藥物劑型的開發(fā)，所述劑型IM給藥后觀察 到的AUC值應(yīng)與所述劑型通過靜脈給藥時(shí)觀察到的藥物AUC值相似。而且，必須達(dá)到合適 的MIC條件以使所述藥物的IM給藥有效。當(dāng)通過腸胃外給藥時(shí)，本文所述的劑型提供下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。當(dāng)通過肌肉給藥時(shí)，觀察到病人ceftaroline(活性部分)的最大血漿濃度時(shí)間 (Tfflax)約為1小時(shí)或以上(例如約1.5小時(shí)或以上)。在另外的實(shí)施方案中，觀察到病人ceftaroline (活性部分)的Tmax范圍在約1到約4小時(shí)內(nèi)，例如在約1到約3小時(shí)內(nèi)，例 如在約1.5到約2小時(shí)內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，觀察到病人ceftaroline f0Samil(前體藥 物)的Tmax約為0.05小時(shí)或以上。最大血漿濃度時(shí)間在注入完成后立即測量。(a)在一方面，本發(fā)明涉及包含約 223mg 到約 2005mgceftaroline fosamil (USAN) 的劑型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約10650ng. hr/mL 的ceftaroline體內(nèi)血漿譜。(b)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg到約2005mgceftaroline fosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約39500ng/mL的 ceftarol ine體內(nèi)血菜譜。(c)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg到約2005mgceftaroline fosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿 譜包含平均AUCchoo大于約10650ng. hr/mL以及平均Cmax小于約39500ng/mL。(d)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg到約2005mg ceftaroline fosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿 譜包含平均AUCchoo大于約10650ng. hr/mL，平均Cmax小于約39500ng/mL以及平均Tmax約1 小時(shí)或以上。(e)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約223mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約10650ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(f)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg ceftaroline fosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約4900ng/mL的ceftaroline體內(nèi)血 菜譜。(g)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg ceftaroline fosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUCchoo 大于約10650ng. hr/mL以及平均Cmax小于約4900ng/mL。(h)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約223mg ceftarolinefosamil (USAN)， 其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 AUCchoo大于約10650ng. hr/mL，平均Cmax小于約4900ng/mL以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。(i)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約446mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約21350ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(j)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約9800ng/mL的ceftaroline體內(nèi)血 菜譜。(k)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大 于約21350ng. hr/mL以及平均Cmax小于約9800ng/mL。(1)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftarolinefosamil (USAN)， 其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUCchoo大于約21350ng. hr/mL，平均Cmax小于約9800ng/mL以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。(m)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約557mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約25800ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(η)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約557mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所 述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約lllOOng/mL的ceftaroline體內(nèi)血漿
■；並 (ο)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約557mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大 于約 25800ng. hr/mL 以及平均 Cmax 小于約 11100ng/mL。(ρ)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約557mgceftaroline fosamil (USAN)， 其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 AUCchoo大于約25800ng. hr/mL，平均Cmax小于約11100ng/mL以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。(q)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約668mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約28800ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(r)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所 述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約12000ng/mL的ceftaroline體內(nèi)血漿
■；並(s)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大 于約 28800ng. hr/mL 以及平均 Cmax 小于約 12000ng/mL。(t)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftarolinefosamil (USAN)， 其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 AUCchoo大于約28800ng. hr/mL，平均Cmax小于約12000ng/mL以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。(U)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約891mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約49000ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(ν)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約891mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所 述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約17750ng/mL的ceftaroline體內(nèi)血漿
■；並(w)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約891mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大 于約 49000ng. hr/mL 以及平均 Cmax 小于約 17750ng/mL。(χ)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約891mgceftaroline fosamil (USAN)， 其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均 AUCchoo大于約49000ng. hr/mL，平均Cmax小于約17750ng/mL以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。(y)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約1114mg ceftarolinefosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約66000ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(z)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約1114mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中 所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約22500ng/mL的ceftaroline體內(nèi)血 菜譜。(aa)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約1114mg ceftarolinefosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUC?！?大于約66000ng. hr/mL以及平均Cmax小于約22500ng/mL。(bb)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約1114mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿 譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大于約66000ng. hr/mL,平均Cmax小于約22500ng/mL以及平 均約1小時(shí)或以上。(cc)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約1337mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUG—大于約79500ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(dd)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約 1337mg ceftaroline fosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約26500ng/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。(ee)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約1337mg ceftarolinefosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUC?！?大于約79500ng. hr/mL以及平均Cmax小于約26500ng/mL。(ff)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約1337mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿 譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大于約79500ng. hr/mL,平均Cmax小于約26500ng/mL以及平 均約1小時(shí)或以上。(gg)在另一方面，本發(fā)明涉及包含約2005mg ceftaroline fosamil (USAN)的劑 型，其中所述劑型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUG—大于約126000ng. hr/mL的 ceftaroline體內(nèi)血菜譜。(hh)在一實(shí)施方案中，所述劑型包含約 2005mg ceftaroline fosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供包含平均Cmax小于約39500ng/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。(ii)在另一實(shí)施方案中，所述劑型包含約2005mg ceftarolinefosamil (USAN)，其 中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均AUC。— 大于約126000ng. hr/mL以及平均Cmax小于約39500ng/mL。(jj)在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述劑型包含約2005mg ceftarolinefosamil (USAN)，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿 譜，所述血漿譜包含平均AUQ—大于約126000ng. hr/mL，平均Cmax小于約39500ng/mL以及 平均約1小時(shí)或以上。在另外的實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案(例如實(shí)施方案aa-jj)中任一實(shí)施方案所述 的劑型可包含相應(yīng)量的 ceftaroline fosamil (INN)或 ceftaroline。
人們可認(rèn)識(shí)到約223mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的劑量相當(dāng)于約200mg ceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約 177mg ceftaroline 的劑量。約 446mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的齊[J 量相當(dāng)于約 400mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約353mg ceftaroline的劑量。約 557mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的齊[J 量相當(dāng)于約 500mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約442mg ceftaroline的劑量。約 668mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的齊[J 量相當(dāng)于約 600mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約530mg ceftaroline的劑量。約 891mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的齊[J 量相當(dāng)于約 800mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約706mg ceftaroline的劑量。約 1114mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的劑量相當(dāng)于約 lOOOmgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約883mg ceftaroline的劑量。約1337mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的劑量相當(dāng)于約 1200mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約1060mg ceftaroline的劑量。約 2005mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的劑量相當(dāng)于約 1800mgceftaroline fosami 1 (INN)的劑量，其相當(dāng)于約1589mg ceftaroline的劑量。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)通過腸胃外給藥時(shí)所述劑型提供這些藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)。在一實(shí)施方案中，當(dāng)通過肌肉給藥時(shí)所述劑型提供這些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在另一實(shí) 施方案中，當(dāng)通過靜脈給藥時(shí)所述劑型提供這些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。例如，當(dāng)以約228mg ceftaroline fosamil (INN)/mL的濃度通過肌肉給藥時(shí)。在另一實(shí)例中，當(dāng)以約165mg ceftaroline fosamil (INN)/mL的濃度通過肌肉給藥時(shí)。在另一實(shí)例中，當(dāng)以約1. 2到約 12mg ceftaroline fosamil (INN)/mL 的濃度通過靜脈給藥時(shí)。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline fosamil和L_精氨酸。在另一實(shí)施 方案中，所述劑型主要由ceftaroline fosamil和L_精氨酸組成。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 所述劑型由ceftaroline fosamil和L_精氨酸組成。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline fosamil和DL_精氨酸。在另一實(shí) 施方案中，所述劑型主要由ceftaroline fosamil和DL_精氨酸組成。在進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，所述劑型由ceftaroline fosamil和DL_精氨酸組成。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸鈉。在另一 實(shí)施方案中，所述劑型主要由ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸鈉組成。在進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，所述劑型由ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸鈉組成。在一實(shí)施方案中，所述劑型包含ceftaroline fosamil和檸檬酸/檸檬酸鈉。在 另一實(shí)施方案中，所述劑型主要由ceftaroline fosamil和檸檬酸/檸檬酸鈉組成。在進(jìn) 一步的實(shí)施方案中，所述劑型由ceftaroline fosamil和檸檬酸/檸檬酸鈉組成。在某些實(shí)施方案中，所述劑型為干粉。在另外的實(shí)施方案中，所述劑型進(jìn)一步包含 溶劑，例如水、生理鹽水、約5%到約10%葡萄糖或右旋糖溶液、以及上述各項(xiàng)的組合。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosamil和約400mg L-精氨酸,約 668mg ceftaroline fosamil 禾口約 348mg L-精氨酸，約 668mg ceftaroline fosamil和約174mg L_精氨酸。
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在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosamil和約400mg DL-精氨酸，約668mg ceftaroline fosamil禾口約348mg DL_精氨酸，約668mg ceftaroline fosamil 和約 174mg DL_ 精氨酸。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosamil和約164mg 乙酸/乙酸鈉，約668mg ceftaroline fosamil和約120mg乙酸/乙酸鈉，約668mg ceftaroline fosamil 和約 82mg 乙酸 / 乙酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約668mg ceftaroline fosamil和約558mg檸 檬酸/檸檬酸鈉，約668mg ceftaroline fosamil和約440mg檸檬酸/檸檬酸鈉，約668mg ceftaroline fosamil和約294mg檸檬酸/檸檬酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil和約267mg L_ 精氨酸,約 446mg ceftaroline fosamil 和約 230mg L-精氨酸，約 446mg ceftaroline fosamil和約116mg L_精氨酸。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil和約267mg DL-精氨酸，約446mg ceftaroline fosamil和約230mg DL_精氨酸，約446mg ceftaroline fosamil 和約 116mg DL_ 精氨酸。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil和約llOmg乙 酸/ 乙酸鈉，約446mg ceftaroline fosamil 和約 82mg 乙酸/ 乙酸鈉，約 446mg ceftaroline fosamil和約55mg乙酸/乙酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約446mg ceftaroline fosamil和約374mg檸 檬酸/檸檬酸鈉，約446mg ceftaroline fosamil和約293mg檸檬酸/檸檬酸鈉，約446mg ceftaroline fosamil和約197mg檸檬酸/檸檬酸鈉。在某些實(shí)施方案中，所述藥物(ceftaroline)或其前體藥物(例如ceftaroline fosamil)以及增溶劑為固體(例如干粉)形式。在其它實(shí)施方案中，所述藥物或前體藥物 以及增溶劑為溶液形式。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述藥物(ceftaroline)或其前體藥物 (例如ceftaroline fosamil)以及增溶劑為漿液形式。在某些實(shí)施方案中，所述增溶劑為液體形式。在腸胃外給藥之前所述藥物 (ceftaroline)或其前體藥物(例如ceftaroline fosamil)可與所述液體增溶劑混合(加 入或不加入其它溶劑)。治療方法ceftaroline fosamil (USAN,分子式 C22H21N808PS4 C2H402 H20)禾口 ceftaroline fosamil (INN,無水，無乙酸鹽，分子式 C22H21N808PS4,分子量 684. 68)為 ceftaroline (分子 式C22H22N805S4)的N-膦酰氨基前體藥物。ceftaroline表現(xiàn)出抗需氧和某些厭氧革蘭氏陽 性和革蘭氏陰性細(xì)菌的廣譜抗抗菌效力。具體來說，ceftaroline對(duì)多種抗藥葡萄球菌具 有優(yōu)異活性，包括抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MSRA)、萬古霉素中間體耐受的金黃 色葡萄球菌(VISA)、抗萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VSRA)、以及抗甲氧苯青霉素或萬古霉 素中間體耐受的凝固酶陰性葡萄球菌(MR-CoNS或VI-CoNS)。其體外抗菌譜還包括涉及呼 吸和其它醫(yī)院內(nèi)感染的病因病原體，例如鏈球菌(包括抗青霉素的肺炎鏈球菌[PRSP])、抗 氨芐青霉素的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大部分病原腸道桿菌、以及部分厭氧菌種。抑制 某些菌種的90%菌株的最低抑菌濃度(MIC90)通常<2mg/mL。因此，本發(fā)明的劑型可用于治療病人的廣泛細(xì)菌感染，例如呼吸道感染和尿道感染。在另一方面，本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的方法，該方法通過向有此需要的病人施 用根據(jù)上述一種或多種實(shí)施方案的劑型。在每種情況下，在其它實(shí)施方案中，所述劑型通過 腸胃外(例如通過靜脈、通過肌肉)給藥，所述劑型為溶液或溶劑中的懸浮液，例如水、生理 鹽水、約5%到約10%糖(例如葡萄糖、右旋糖)溶液、以及上述各項(xiàng)的組合。紅除非另有定義，用于本文的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員通常理解的含義相同。術(shù)語“約”或“大約”用于本文時(shí)意為在本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的特定數(shù)值的可接 受誤差范圍內(nèi)，其部分取決于該數(shù)值如何測量或確定，即測量系統(tǒng)的局限性。例如，根據(jù)本 領(lǐng)域?qū)嵺`，“約”可意為在1或大于1標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)?；蛘?，“約”可意為特定數(shù)值的高達(dá) 20%，優(yōu)選地高達(dá)10%范圍。術(shù)語“生物利用率”系指活性成分或活性部分從藥物產(chǎn)品中吸收并轉(zhuǎn)為全身利用 的程度。術(shù)語“有效量”意為所述劑型的量，當(dāng)其給藥于患者(例如哺乳動(dòng)物)以治療疾病 時(shí)，包含足夠的活性成分以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療，從而達(dá)到本發(fā)明的目標(biāo)。“有效量”根據(jù)化合 物、疾病及其嚴(yán)重性、所治療病人的年齡、體重、身體狀況和敏感性等等而變化。本文所述的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCm和AUC0J、 最大血漿濃度(c_)、和最大血漿濃度時(shí)間(T_)。還可提供終端清除半衰期(T1/2)。最大 濃度時(shí)間T_確定為對(duì)應(yīng)C_的時(shí)間。直到最后可測量濃度時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下 面積(AUCm)通過數(shù)值積分使用線性梯形法則如下計(jì)算
K-； 方程1其中Q為在對(duì)應(yīng)采樣時(shí)間點(diǎn)、的血漿濃度，n為直至最后可計(jì)量濃度的時(shí)間點(diǎn)數(shù) 量，并包括最后可計(jì)量濃度。終端半衰期(T1/2)使用下列方程計(jì)算 方程2其中入z為終端清除率常數(shù)。時(shí)間從0到無窮大的血漿濃度_時(shí)間曲線下面積根據(jù)下列方程計(jì)算 方程3其中Clast為最后可測量濃度。術(shù)語“治療”系指下列一種或多種(a)緩解或減輕患者病癥的至少一種癥狀，包括，例如過敏或炎癥病癥，例如哮喘禾口 C0PD ；(b)緩解或減輕患者經(jīng)受的病癥癥狀的劇烈程度和持續(xù)時(shí)間，包括但不限于，對(duì)特 定刺激(例如壓力、組織損傷、低溫等等)反應(yīng)的病癥；(c)阻止、延緩病癥的發(fā)生(即病癥臨床癥狀之前的時(shí)期)和/或降低病癥發(fā)展或 惡化的風(fēng)險(xiǎn)。給藥疾病或病癥的有效治療方案的治療化合物的對(duì)象或患者優(yōu)選地為人，但可為 任何動(dòng)物，包括臨床試驗(yàn)或篩選或活性實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容 易理解的是，本發(fā)明的方法、化合物和組合物特別適合給藥于任何動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物， 并包括但絕不限于，人，家養(yǎng)動(dòng)物，例如貓或狗類，農(nóng)場動(dòng)物，例如但不限于，牛、馬、山羊、綿 羊、和豬類，野生動(dòng)物(無論在野外或在動(dòng)物園)，科研動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿 羊、豬、狗、貓等等，鳥類，例如雞、火雞、鳴禽等等，即用于獸醫(yī)學(xué)用途。藥學(xué)上可接受的鹽包括主要化合物作為堿與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成鹽獲得的那 些，例如下列酸的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬 酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、扁桃酸、和碳酸。藥學(xué)上可接受的鹽 還包括主要化合物作為酸與合適的堿反應(yīng)形成的那些，例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、和膽堿鹽。本 領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到酸加成鹽可使用多種已知方法中的任一方法通過化合物與 合適的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制備?；蛘?，堿或堿土金屬鹽可使用多種已知方法通過化合物與 合適的堿反應(yīng)制備。下列為可通過與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的酸鹽的其它示例乙酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁 烯二酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙 酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺 酸鹽和i^一酸鹽。術(shù)語“前體藥物”意為藥物前體化合物，當(dāng)其給藥于患者時(shí)通過代謝或化學(xué)過程進(jìn) 行化學(xué)轉(zhuǎn)換以產(chǎn)生化合物活性部分。ceftaroline的合適前體藥物包括，例如ceftaroline fosamil(USAN, INN)和 70-[2(Z)_ 乙氧基亞氨基-2_(5_ 膦?；被?_1，2，4_ 噻二 唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)_2_噻唑基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。當(dāng)溶劑分子在例如結(jié)晶過程中整合進(jìn)入化合物分子的晶格結(jié)構(gòu)時(shí)可能形成化合 物的溶劑化物。合適的溶劑化物包括，例如水合物(一水合物、一倍半水合物、二水合物)、 有機(jī)化合物的溶劑化物(例如CH3CO2H、CH3CH2CO2H、CH3CN)、以及上述各項(xiàng)的組合。
實(shí)施例本發(fā)明將通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述。在應(yīng)用這些實(shí)施例的公開時(shí)，應(yīng) 清楚認(rèn)識(shí)到這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍， 因?yàn)楸景l(fā)明包含的很多變化和等同對(duì)閱讀本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。Ceftaroline fosamil 可根據(jù)美國專利 6，906，055 所述制備。實(shí)施例1 :Ceftaroline Fosamil 的 pH 溶解度譜通過向pH范圍1.2到9.0的0. 05M不同USP緩沖液中加入過量的ceftarolinefosamil，在室溫(25°C )測定了 ceftaroline fosamil的1小時(shí)和3小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度。 結(jié)果如表5所示。表5 Ceftaroline Fosamil 的 pH 溶解度譜(0. 05M) USP 緩沖液范圍:pH = 1-2 :HC1/KC1 ；pH = 3-5 乙酸鈉；pH = 6-9 磷酸鈉從表5可知，在大范圍pH下(約3到約8，0.05M) ceftaroline fosamil的溶解度 范圍從約25mg/mL到約36mg/mL。實(shí)施例2 :Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸鈉離子混合物的溶解度通過向pH范圍1.2到9.0、乙酸鹽離子離子強(qiáng)度范圍0. 1M到2.0M的不同USP緩 沖液中加入過量的ceftaroline fosamil，在室溫(25°C )測定了乙酸鹽離子摩爾濃度對(duì) ceftaroline fosamil的1小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度的影響。結(jié)果如表6_9所示。表6 :Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸鈉離子混合物(0. 1M)的pH溶解度譜 USP 緩沖液范圍:pH = 1-2 :HC1/KC1 ；pH = 3-5 乙酸鈉；pH = 6-9 磷酸鈉表7 =Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸鈉離子混合物(0. 5M)的pH溶解度譜 USP 緩沖液范圍:pH = 1-2 :HC1/KC1 ；pH = 3-5 乙酸鈉；pH = 6-9 磷酸鈉表8 =Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸鈉離子混合物(1. OM)的pH溶解度譜 USP 緩沖液范圍:pH = 1-2 :HC1/KC1 ；pH = 3-5 乙酸鈉；pH = 6-9 磷酸鈉表9 =Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸鈉離子混合物(2. OM)的pH溶解度譜 USP 緩沖液范圍:pH = 1-2 :HC1/KC1 ；pH = 3-5 乙酸鈉；pH = 6-9 磷酸鈉從表6-9可知，ceftaroline fosamil的溶解度隨乙酸鹽離子離子強(qiáng)度增加而顯 著增加(例如，乙酸鹽濃度為1. OM或更高時(shí)，溶解度大于200mg/mL)。實(shí)施例3 =Ceftaroline Fosamil-檸檬酸/檸檬酸鈉離子混合物的溶解度通過向檸檬酸鹽離子離子強(qiáng)度范圍0. 05M到1. OM的不同USP緩沖液中加入過量 的ceftaroline fosamil，在室溫(25°C )測定了檸檬酸鹽離子摩爾濃度對(duì)ceftaroline fosamil的1小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度的影響。結(jié)果如表10所示。表10 =Ceftaroline Fosamil-檸檬酸/檸檬酸鈉離子混合物的溶解度譜 從表10可知，ceftaroline fosamil的溶解度隨檸檬酸鹽離子離子強(qiáng)度增加而顯著增加(例如，檸檬酸鹽濃度為ο. 5M或更高時(shí)，溶解度大于200mg/mL)。實(shí)施例4 =Ceftaroline Fosamil-DL精氨酸混合物的溶解度通過向DL精氨酸離子強(qiáng)度范圍0. 05M到2. OM的不同USP緩沖液中加入過量的 ceftaroline fosamil，在室溫(25°C )測定了 DL 精氨酸摩爾濃度對(duì) ceftaroline fosamil 的1小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度的影響。結(jié)果如表11所示。表11 =Ceftaroline Fosamil-DL精氨酸混合物的溶解度性質(zhì) 從表11可知，ceftaroline fosamil的溶解度隨DL精氨酸離子強(qiáng)度增加而顯著 增加(例如，DL精氨酸濃度為1. OM或更高時(shí)，溶解度大于200mg/mL)。實(shí)施例4 =Ceftaroline Fosamil-L精氨酸混合物的溶解度通過向L-精氨酸離子強(qiáng)度范圍0. 05M到0. 5M的不同USP緩沖液中加入過量的 ceftaroline fosamil，在室溫(25°C )測定了 L-精氨酸摩爾濃度對(duì) ceftaroline fosamil 的1小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度的影響。結(jié)果如表12所示。表12 =Ceftaroline Fosamil-L-精氨酸混合物的溶解度性質(zhì) 從表12可知，ceftaroline fosamil的溶解度隨L-精氨酸離子強(qiáng)度增加而顯著 增加(例如，L-精氨酸濃度為0. 5M或更高時(shí)，溶解度大于200mg/mL)。實(shí)施例5 =Ceftaroline Fosamil-組氨酸混合物的溶解度 通過向組氨酸離子強(qiáng)度范圍0. 05M到0. IM的不同USP緩沖液加入過量的 ceftaroline fosamil，在室溫(25°C )測定了組氨酸摩爾濃度對(duì) ceftarolinefosamil 的 1 小時(shí)動(dòng)力學(xué)溶解度的影響。結(jié)果如表13所示。
表13 =Ceftaroline Fosamil-組氨酸混合物的溶解度性質(zhì)
從表13可知，ceftaroline fosamil的溶解度隨組氨酸離子離子強(qiáng)度增加而增 力口。組氨酸濃度高于0. IM時(shí)ceftaroline fosamil的溶解度不能測定，因?yàn)榻M氨酸不溶于 所述混合物。實(shí)施例6 包含Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸的溶液的穩(wěn)定性制備了包含668mg ceftaroline fosamil和400mg L-精氨酸的制劑。該制劑的 水溶液穩(wěn)定性(濃度為折合成每HiL無水、無乙酸鹽形式的338mgCeftar0line fosamil)在 下列條件下測定(i)25°C和(ii)2-8°C。這些研究的結(jié)果分別在表14和15中顯示。表14 =Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸溶液在 25°C 的穩(wěn)定性 從表14可知，所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在室溫穩(wěn)定超過6小時(shí)， 因此適合IM施用。表15 =Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸溶液在 2_8°C 的穩(wěn)定性 所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在250mL家庭輸液袋中的穩(wěn)定性在下 列條件下測定(i)25°C和環(huán)境相對(duì)濕度(RH)及(ii)在環(huán)境RH下2-8°C。結(jié)果分別在表 16和17中顯示。表 16 :250mL 家庭輸液袋中 Ceftaroline Fosamil 溶液(三 530mgCeftaroline) 在25 °C的穩(wěn)定性 表 17 :250mL 家庭輸液袋中 Ceftaroline Fosamil 溶液(三 530mgCeftaroline) 在2-8 °C的穩(wěn)定性 從表16和17可知，所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在室溫穩(wěn)定數(shù)天，因此適合IV輸液使用。Ceftaroline fosamil/L-精氨酸混合物在0. 9%氯化鈉IV袋中的化學(xué)穩(wěn)定性測 定于ceftaroline fosamil濃度約5mg/mL，在冷藏(2_8°C )條件下24或48小時(shí)，然后在 環(huán)境條件(25°C和環(huán)境光線)下6小時(shí)。結(jié)果如表18所示。表18:化學(xué)穩(wěn)定性 從表18可知，在研究過程中所述溶液的PH無變化。因此所述溶液可用于靜脈給藥。實(shí)施例7 適合IM和IV施用的制劑制備在表19-22中提供了適合IM或IV給藥的制劑的示例。表19 *668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于約 530mg ceftaroline ；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相 當(dāng)于約 353mg ceftaroline ；223mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 176mg ceftaroline。表20 *668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于約 530mg ceftaroline ；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相 當(dāng)于約 353mg ceftaroline ；223mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 176mg ceftaroline。表21: *668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于約 530mg ceftaroline ；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相 當(dāng)于約 353mg ceftaroline ；223mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 176mg ceftaroline。表22 *668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于約 530mg ceftaroline ；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相 當(dāng)于約 353mg ceftaroline ；223mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 176mg ceftaroline。根據(jù)下述操作可從表19中示例1的ceftaroline fosamil/L-精氨酸混合物(即 668mg ceftaroline fosamil (USAN)(相當(dāng)于 530mg ceftaroline)和 400mg L-精氨酸)制 備適合IM或IV給藥的多種強(qiáng)度溶液用于 IM 給藥的 223mg Ceftaroline Fosamil(USAN)向所述混合物加入約2mL注射用無菌水。所得溶液(2. 6mL)濃度相當(dāng)于折合 成無水、無乙酸鹽形式的約228mg ceftaroline/mL。給藥約0. 88mL(相當(dāng)于約177mg ceftaroline)。用于 IM 給藥的 446mg Ceftaroline Fosamil(USAN)
向所述混合物加入約2mL注射用無菌水。所得溶液濃度為折合成無水、無乙酸鹽 形式的約 228mg ceftaroline/mLo 給藥約 1. 75mL(相當(dāng)于約 353mgceftaroline)。用于 IM 給藥的 668mg Ceftaroline Fosamil(USAN)向所述混合物加入約3mL注射用無菌水。所得溶液(約3. 6mL)濃度為折合成無 水、無乙酸鹽形式的約165mg ceftaroline/mL(相當(dāng)于約530mgceftaroline)。用于 IM 給藥的 668mg Ceftaroline Fosamil(USAN)
向所述混合物加入約2mL注射用無菌水。所得溶液濃度為折合成無水、無乙酸鹽 形式的約 228mg ceftaroline/mLo 給藥約 2. 6mL(相當(dāng)于約 530mgceftaroline)。用于 IM 給藥的 1144mg Ceftaroline Fosamil(USAN)向包含所述混合物的兩個(gè)藥瓶加入約2mL注射用無菌水。所得溶液濃度為折合 成無水、無乙酸鹽形式的約228mg ceftaroline/mL。給藥約4. 4mL溶液(相當(dāng)于約883mg ceftaroline)。為給藥更高劑量，例如2005mg Ceftaroline Fosamil (USAN)，可在患者兩個(gè)肌肉 部位注射給藥。用于 IV 給藥的 250mL 輸液中的 223mg Ceftaroline Fosamil (USAN)向所述混合物加入約20mL注射用無菌水。轉(zhuǎn)移約6. 67mL到IV輸液袋，例如250mL 無菌0. 9%鹽水或5%右旋糖(相當(dāng)于約177mg ceftaroline)。用于 IV 給藥的 250mL 輸液中的 446mg Ceftaroline Fosamil (USAN)向所述混合物加入約20mL注射用無菌水。轉(zhuǎn)移約13. 3mL到IV輸液袋，例如250mL 無菌0. 9%鹽水或5%右旋糖(相當(dāng)于約353mg ceftaroline)。用于IV 給藥的 250mL 輸液中的 668mg Ceftaroline Fosamil (USAN)向所述混合物加入約20mL注射用無菌水。轉(zhuǎn)移內(nèi)含物(20mL)到IV輸液袋，例如 250mL無菌0. 9%鹽水或5%右旋糖(相當(dāng)于約530mgceftaroline)。用于IV 給藥的 250mL 輸液中的 1337mg Ceftaroline Fosamil 使用兩個(gè)藥瓶向所述混合物加入約20mL注射用無菌水。轉(zhuǎn)移內(nèi)含物到IV輸液袋， 例如250mL無菌0. 9%鹽水或5%右旋糖(相當(dāng)于約1060mgceftaroline)。用于 IV 給藥的 250mL 輸液中的 2005mR Ceftaroline Fosamil 使用三個(gè)藥瓶向所述混合物加入約20mL注射用無菌水。轉(zhuǎn)移內(nèi)含物到IV輸液袋， 例如250mL無菌0. 9%鹽水或5%右旋糖(相當(dāng)于約1589mgceftaroline)。實(shí)施例8 在健康人類對(duì)象中通過肌肉注射和靜脈注射腸胃外給藥Ceftaraoline Fosamil的隨機(jī)、兩部分、單劑量和多劑量研究此為兩部分隨機(jī)、單劑量和多劑量研究以確定腸胃外給藥(肌肉注射和靜脈注 射)的ceftaroline fosamil及其活性部分ceftaroline的藥代動(dòng)力學(xué)。所述研究的A部分為單劑量開放式研究。所述研究的B部分為多劑量研究。A 部分24個(gè)對(duì)象(每個(gè)治療組6個(gè)對(duì)象)隨機(jī)分為4個(gè)治療組(A-D)使用包含668mg ceftaroline fosamil (USAN,分子式 C22H21N8O8PS4 · C2H4O2 · H2O,分子量 762. 75)的藥瓶給藥 下列劑量。第1天-單次IM注射400mg ceftaroline fosamil (無水、無乙酸鹽形式，228mg/mL 溶液)(三 353mg ceftaroline)Ei^ 第1天-單次IM注射600mg ceftaroline fosamil (無水、無乙酸鹽形式， 165mg/mL 溶液)(=530mg ceftaroline)C組第1天-單次IM灃射600mg ceftaroline fosamil (無水、無乙酸鹽形式， 228mg/mL 溶液)(=530mg ceftaroline)第8天-單次IV輸液(超過60分鐘)600mg ceftaroline fosamil (無水、無乙 酸鹽形式)(ε 530mg ceftaroline)C治療組對(duì)象在第8天接受IV輸液D組第1天-單次IM灃射IOOOmg ceftaroline fosamil (無水、無乙酸鹽形式， 228mg/mL 溶液)(=883mg ceftaroline)B 部分18個(gè)對(duì)象隨機(jī)分為2個(gè)治療組。IM注射在每個(gè)對(duì)象的兩側(cè)臀肌交替給藥。E 組第 1-4 天-每 12 小時(shí) IM 灃射 600mg ceftaroline fosamil (無水、無乙酸 鹽形式的 228mg/mL 溶液)(三 530mg ceftaroline)第5天-第4天最后給藥后12小時(shí)單次IM注射600mg ceftarolinefosamil (無 水、無乙酸基鹽形式的228mg/mL溶液)(^ 530mg ceftaroline)對(duì)照F組第1-4天-每12小時(shí)IM注射IOOOmg鹽酸頭孢吡肟第5天-第4天最后給藥后12小時(shí)單次IM注射IOOOmg鹽酸頭孢吡肟作為對(duì)照
組E和F治療組的研究時(shí)間為11天(第1到10天)。每次肌肉注射給藥的液體量 在表23中總結(jié)。用于IM注射的ceftaroline給藥溶液使用注射用無菌水制備。表23: IM注射劑量 * 668mg ceftaroline fosamil(USAN)相當(dāng)于約 530mg ceftaroline ；446mg ceftarolinefosamil (USAN)相當(dāng)于約 353mg ceftaroline ；以及 1114mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于約 883mg ceftaroline。使用標(biāo)準(zhǔn)分析測定ceftaroline fosamil和ceftaroline的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用如下方法從所有對(duì)象采集用于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析的血液在給藥結(jié)束后約5分鐘(約
0.06、時(shí))時(shí)采集第一份血樣。基本認(rèn)為測量值在此點(diǎn)之前為0。A部分注射之后5、15、和30分鐘以及1、2、4、6、8、12、18、24、36和48小時(shí)。另外，在第8天藥物注射之前和在第8天藥物輸液開始之后20、40、60(在所述研究藥物輸液 結(jié)束之前立即)>65和75分鐘，以及1. 5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小時(shí)立即從接受IV輸 液的對(duì)象采集血液。B部分在第1和第5天藥物注射，在第1天第一次注射之后5、15、和30分鐘以及
1、2、4、6、8小時(shí)，在第4天早晨注射給藥之前即刻(15分鐘之內(nèi))，在第4天早晨給藥之后 12小時(shí)(在晚上給藥之前)，以及在第5天最后(早晨)注射之后5、15、和30分鐘以及1、
2、4、6、8、12、24、36和 48 小時(shí)。本研究A部分獲得的ceftaroline fosamil藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表24中顯示。表24 :Ceftaroline Fosamil INN(前體藥物)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) AUtVjncmax值隨ceftaroline fosamil劑量成比例升高或降低。因此，得益于 本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定用于本發(fā)明特定劑型的ceftaroline fosamil (或 ceftaroline的其它前體藥物)的任何具體劑量的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。血液中的前體藥物快 速轉(zhuǎn)化為活性部分ceftaroline。本研究A部分獲得的ceftaroline藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表25中顯示。表25 =Ceftaroline (分子式C22H22N8O5S4,活性部分)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 使用包含668mg ceftaroline fasomil (USAN,分子式 C22H22N8O5S4 · C2H4O2 · H2O,分 子量762. 75)的藥瓶給藥所述劑量。從表25可知，如表23(第1天)規(guī)定的以濃度228mg/ mL 通過 IM 注射給藥相當(dāng)于 600mgceftaroline fosamiI(INN) ( = 530mg ceftaroline) 之后，ceftaroline (活性部分)的系統(tǒng)接觸(AUCchoo)大約相當(dāng)于IV輸液相當(dāng)于600mg ceftaroline fosamiI(INN) ( = 530mg ceftaroline)(第 8 天)之后的系統(tǒng)接觸，得出絕 對(duì)生物利用率約100%。C治療組中用于IM注射的ceftaroline的Cmax值比IV輸液后的 Cfflax值低約57%。IM注射后的Tmax約為1到2小時(shí)，而IV輸液后的Tmax約為輸液結(jié)束的時(shí) 間( 1小時(shí))。并且，從表25可知，使用包含668mg ceftaroline fosami 1 (USAN,分子式 C22H22N8O5S4 · C2H4O2 · H2O,分子量 762. 75，相當(dāng)于 600mg ceftarolinefosamil (INN) (^ 530mg ceftaroline)的藥瓶以濃度165mg/mL(如表23規(guī)定)IM注射后的血漿濃度 比以濃度 228mg/mL (如表 23 規(guī)定)M 注射 600mg ceftaroline fosami 1 (INN) ( = 530mg ceftaroline)后高，得出Cmax和AUC值約為72%和56%。以濃度165mg/mL(如表23規(guī)定) 的包含相當(dāng)于600mg ceftaroline fosamiI(INN)的IM溶液比相同濃度的IV溶液高出超 過50%的生物利用率。這是意外的。使用包含668mg ceftaroline fosami 1 (USAN)的藥瓶以如表 23 規(guī)定的 228mg/mL 單次劑量IM注射ceftaroline fosami 1后的ceftaroline的線性計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如 表26所示。表26 =Ceftaroline的線性計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) *177、442、706、1060 和 1589mg 的 ceftaroline 值基于線性假設(shè)計(jì)算單次劑量IM 注射 ceftaroline fosamil USAN(以 ceftaroline fosamil(折合成 無水、無乙酸鹽形式)濃度228mg/mL，如表23規(guī)定)后的ceftarolinefosamil (INN)的線 性計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表27所示。表27 :Ceftaroline Fosamil(INN)的線性計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 劑量以ceftaroline 含量計(jì)，例如 668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 530mgceftarolineo 223、557、891、1337 禾口 2005mg 的 ceftaroline fosamil (USAN)值基于 線性假設(shè)計(jì)算本研究B部分獲得的ceftaroline藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表28中顯示。表28 =Ceftaroline (分子式=C22H22N8O5S4)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 劑量以ceftaroline 含量計(jì)，例如 668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 530mgceftaroline。本研究B部分獲得的ceftaroline fosamil藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表29中顯示。表29 :Ceftaroline Fosamil(INN)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 劑量以ceftaroline 含量計(jì)，例如 668mg ceftaroline fosamil (USAN)相當(dāng)于 530mgceftaroline。雖然通過參考本發(fā)明的示范性實(shí)施方案說明和描述了本發(fā)明，但此類參考并不意 味對(duì)本發(fā)明的限制，并且不能推論出此類限制。如得益于本公開的相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員可想 到的，本發(fā)明可有形式和功能上的眾多修改、改變、和等價(jià)物。說明和描述的本發(fā)明實(shí)施方 案僅作示范用，并非本發(fā)明的全面范圍。因此，本發(fā)明確定僅受限于所附權(quán)利要求的精神和 范圍，其提供所有方面等價(jià)的全面認(rèn)知。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物的全部公開通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
一種劑型，其包含ceftaroline，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或前體藥物，和增溶劑，其中所述增溶劑在所述劑型的水溶液中的摩爾濃度大于約0.1M。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述增溶劑的摩爾濃度大于約0.5M。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述增溶劑的摩爾濃度大于約1.0M。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其包含ceftarolinefosamil，其中所述ceftaroline fosamil為ceftaroline fosamil 一乙酸鹽一水合物(USAN)或無水無乙酸鹽形式 ceftaroline fosamil(INN)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于約 40mg/mLo
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于約 lOOmg/mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于約 200mg/mLo
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述增溶劑選自羧酸和氨基酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述增溶劑選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、 己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙 酮酸、苯甲酸、水楊酸、醛糖二酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、檸檬酸、乳 酸、丙氨酸、精氨酸、天門冬酰胺、天門冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨 酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、 及其鹽，以及上述各項(xiàng)的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的劑型，其中所述增溶劑選自L-精氨酸、DL-精氨酸、檸檬酸 及其鹽、乙酸及其鹽、組氨酸、以及上述各項(xiàng)的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的劑型，其中所述增溶劑為L-精氨酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的劑型，其中所述增溶劑為檸檬酸/檸檬酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的劑型，其中所述增溶劑為乙酸/乙酸鈉。
14.一種包含約223mg到約2005mg ceftaroline fosamil的劑型，其中所述劑型的單 次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約10，650ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi)血漿■；並
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其中所述劑型的IM單次劑量給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于約 10，650ng. hr/mL。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于約 10，650ng. hr/mL,以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含223mgceftaroline fosamil，其中所述劑型 的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約10，650ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi)血漿譜。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約4，900ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 10，650ng. hr/mL。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約4，900ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 10，650ng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含446mgceftaroline fosamil，其中所述劑型 的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約21，350ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約9，800ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 21，350ng. hr/mL。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約9，800ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 21，350ng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含557mgceftaroline fosamil，其中所述劑型 的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約25，800ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約11，100ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 25，800ng. hr/mL。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約11，100ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 25，800ng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含668mgceftaroline fosamil，其中所述劑型 的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約28，800ng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約12，OOOng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 28，800ng. hr/mL。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約12，000ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 28，800ng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
29.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含891mgceftaroline fosamil，其中所述劑型 的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約49，OOOng. hr/mL的ceftaroline體內(nèi) 血漿譜。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約17’ 750ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 49，OOOng. hr/mL。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約17’ 750ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 49，OOOng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
32.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含1114mgceftaroline fosamil，其中所述劑 型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約66，OOOng. hr/mL的ceftaroline體 內(nèi)血漿譜。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約22，500ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 66，OOOng. hr/mL。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約22，500ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 66，OOOng. hr/mL,以及 平均Tmax約1小時(shí)或以上。
35.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含1337mgceftaroline fosamil，其中所述劑 型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約79，500ng. hr/mL的ceftaroline體 內(nèi)血漿譜。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約26，500ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于約 79，500ng. hr/mL。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約26，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于約 79，500ng. hr/mL,以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。
38.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其包含2005mgceftaroline fosamil，其中所述劑 型的單次劑量腸胃外給藥提供包含平均AUCchoo大于約126，OOOng. hr/mL的ceftaroline體 內(nèi)血漿譜。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量IM給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于約 126，OOOng. hr/mL。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的劑型，其中所述劑型的單次劑量頂給藥提供ceftaroline 體內(nèi)血漿譜，所述血漿譜包含平均Cmax小于約39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于約 126，OOOng. hr/mL,以及平均Tmax約1小時(shí)或以上。
41.一種包含約668mg ceftaroline fosamil和約400mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
42.一種包含約668mg ceftaroline fosamil和約348mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
43.一種包含約668mg ceftaroline fosamil和約174mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
44.一種包含約446mg ceftaroline fosamil和約267mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
45.一種包含約446mg ceftaroline fosamil和約230mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
46.一種包含約446mg ceftaroline fosamil和約116mg L-精氨酸的劑型，其中所述 ceftaroline fosamil100mg/mL。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的劑型，其為粉末形式。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的劑型，其為溶液或溶劑中懸浮液的形式。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的劑型，其中所述溶劑選自水、生理鹽水、約5-10%葡萄糖或 右旋糖溶液、以及上述各項(xiàng)的組合。
50.一種治療細(xì)菌感染的方法，其包含向有此需要的患者施用有效劑量的根據(jù)權(quán)利要 求48所述的劑型。
51.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述劑型通過肌肉給藥。
52.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述劑型通過靜脈給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌感染的頭孢烯化合物的新劑型。所述劑型穩(wěn)定，表現(xiàn)出增強(qiáng)的溶解度，并特別適合例如腸胃外給藥。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101868240SQ200880117449
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者M·德希亞, Y·葛 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司