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咪唑酮衍生物、制備方法及生物用途的制作方法

文檔序號(hào):1144754閱讀:451來源:國知局

專利名稱::咪唑酮衍生物、制備方法及生物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及咪唑酮衍生物。本發(fā)明還涉及其制備方法。本發(fā)明還涉及這些衍生物作為激酶抑制劑的生物用途,特別是用于治療神經(jīng)退行性疾病(尤其是阿爾茲海默病、皮克病、21三體綜合征)。
背景技術(shù)
:大部分人類病理涉及磷酸化作用的異常,這經(jīng)常與某些蛋白激酶的調(diào)節(jié)的異常有關(guān)。因此,對(duì)這些激酶的有效抑制劑的研究在過去幾年中非?;钴S。利用在激酶、CDKs、GSK-3和CK1方面的豐富經(jīng)驗(yàn),本發(fā)明人致力于生產(chǎn)DYRK1A激酶(雙特異性酪氨酸_磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A)的選擇性抑制劑。這是一種在其酪氨酸321上自磷酸化(這導(dǎo)致其活化)并對(duì)絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化的酶。DYRK1A蛋白激酶基因位于染色體21的非常特定的區(qū)域,"唐氏綜合征臨界區(qū)域",它覆蓋負(fù)責(zé)三體表型的大約20個(gè)基因。很多理由支持這樣的假說DYRK1A的即使最溫和的(X1.5)過度表達(dá)也在21三體綜合征中觀察到的腦異常發(fā)育中起重要作用。另外,DYRK1A似乎也與阿爾茲海默病(它出現(xiàn)在系統(tǒng)地發(fā)生21三體綜合征的個(gè)體中,并且在約40歲后過早地出現(xiàn))非常相關(guān)(KimuraR等,2006。編碼于染色體21唐氏綜合征臨界區(qū)域中的DYRK1A基因連接P-淀粉樣蛋白的生產(chǎn)和阿爾茲海默病中的t磷酸化。HumMolGenet.16,15-23;Ferrer1等,2005。結(jié)構(gòu)DyrklA在阿爾茲海默病、唐氏綜合征、皮克病和相關(guān)轉(zhuǎn)基因模型中異常表達(dá)。NeurobiolDis.20,392-400)。已通過在基于GSK-3晶體結(jié)構(gòu)的DYRK1A結(jié)構(gòu)模型上的計(jì)算機(jī)虛擬篩選來尋找DYRK1A抑制劑(Kim等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,Jul.15;16(14):3712-6)。在該途徑中,在選擇的182種化合物中,僅有11種分子表現(xiàn)出抑制活性,其IC5。從2.5到50i!M。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人致力于DYRK1A激酶的藥理抑制劑的尋找、優(yōu)化和表征的工作已導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了對(duì)應(yīng)于leucettamineB的衍生物或類似物的咪唑酮衍生物在這方面構(gòu)成了DYRKIA激酶的選擇性的、高效的藥理抑制劑。下面的術(shù)語"化合物"也將用來總體地指代這些衍生物和類似物。LeucettamineB是式A的提取自海綿Leucettamicroraphis的海洋生物堿leucettamineB研究進(jìn)展導(dǎo)致發(fā)明人開發(fā)了可以得到一類化合物的合成路線,這類化合物具有對(duì)DYRKIA很有意義的抑制性能,其具有大部分情況下小于50M甚至小于10yM,甚至小于liiM的IC50。本發(fā)明因而涉及構(gòu)成leucettamineB的類似物和衍生物的咪唑酮衍生物作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。本發(fā)明還涉及對(duì)應(yīng)于新的咪唑酮衍生物的化合物,以及它們作為藥物活性成分的用途。根據(jù)第一方面,本發(fā)明因而涉及對(duì)應(yīng)于式(I)的咪唑酮衍生物用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物的用途其中參&代表H,任選取代的線形或支化的CI至C5烷基;芳基,或者5或6元雜環(huán)基團(tuán),該芳基和雜環(huán)基團(tuán)任選地帶有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、占據(jù)任意位置的取代基;參A巧代表任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)在必要時(shí)是被取代的;或者任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基和/或與5或6元芳環(huán)稠合的芳香雜環(huán),雜原子選自N、S和0;參R代表R2-S_、R3-HN_、R4C0HN或Ar2,其中-R2二線形、支化或環(huán)狀的C1-C5烷基;乙烯基或乙烯基-Cl-C5烷基,腈基或腈基-C1-C5烷基,芳基,芐基,所述基團(tuán)任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、占據(jù)任意位置的基團(tuán)取代,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)在必要時(shí)是被取代的,-R3=以上給出的含義,并且還可以代表H;-Ar2代表取代或未取代的芳基,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)任選地被取代。本發(fā)明還涉及以上衍生物的外消旋形式,以及它們的獨(dú)立存在的對(duì)映體形式。如實(shí)施例所示,以上衍生物更特別地構(gòu)成DYRK1A激酶的選擇性抑制劑,其具有小于5iiM、甚至小于1iiM的IC5。,特別有利的衍生物具有小于0.1iiM的IC5。。在以上式(I)中,"芳基"代表苯基或萘基,"雜環(huán)"代表具有作為雜原子的N、0和/或S的5或6元環(huán)。A巧、Ar2禾口R的取代基選自0H、0Z、COH、COZ、COOH、COOZ、NH2、NHalc.、N(alc.)2、NHCOOH、NHCOOZ,Z代表線形或支化的C1-C5烷基,芳基,芐基,取代的芳基或芐基,苯并二氧雜環(huán)戊烷基,一個(gè)或多個(gè)鹵素和/或CC13基團(tuán),ale代表Cl-C3烷基。本發(fā)明更具體地涉及具有小于5iiM的IC5。且對(duì)應(yīng)于以上式I的咪唑酮衍生物作為藥物的用途,其中代表Cl-C3烷基或氫原子,和/或芳基-A巧選自-R代表R廠S-基團(tuán),R2選自T「(CH丄型基團(tuán),其中n=0、1、2或3并且1\代表甲基,乙烯基,烷基,炔基,腈,C3或C4環(huán)烷基,Z-O,Z_CO,其中Z=C1-C3烷基,或hal,其中hal代表F、CI、Br或I或CC13基團(tuán),或者參R3-NH-基團(tuán),尺3選自T2_(CH2)n型基團(tuán),其中n=0、1或2并且T2代表甲基,乙烯基,Z0,ZO-CONH-,-CH-(0Z)2,ZCO,其中Z=H或線形或支化的Cl-C4烷基,NH2,C3環(huán)烷基,芳基,取代芳基,或者12=仏或者參R4-C0NH_基團(tuán),R4是支化的C3-C5烷基,或者參R=Ar2,Ar2選自苯基、取代苯基或苯并二氧雜環(huán)戊烷基。優(yōu)選地,本發(fā)明涉及具有小于1yM的IC5。且對(duì)應(yīng)于式I的咪唑酮衍生物作為藥物的用途,其中代表H或CH3-A巧代表基團(tuán)-R2代表參R廠S-基團(tuán),尺2選自T「(CH丄型基團(tuán),其中1\=甲基,炔基,腈,hal,CH30,環(huán)丙基或環(huán)丁基,n=0、1、2或3,"hal"代表鹵素原子或CCl3基團(tuán),或者參R3-HN-基團(tuán),R3選自T2_(CH2)n型基團(tuán),其中T2=C3烷基、0H、環(huán)丙基,n=0、1或2,苯基,被0H、0CH3、COOH和0H、CH20H、C(CH3,OH)、CH2_CH20H、CH2_C00H取代的苯基,苯10并二氧雜環(huán)戊烷基,或者R3=H,或者參選自對(duì)羥基苯基或苯并二氧雜環(huán)戊烷基的Ar2。在優(yōu)選的式(I)的咪唑酮衍生物組中,參R代表R2s、R3麗或Ar2;參R1代表H,或者線形或支化的Cl-C5烷基;參R2代表H,或者線形或支化的,必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)0H、C1-C5烷氧基、(CH2)n_0H或(CH》n-C00H基團(tuán)取代的Cl-C5烷基;或者代表環(huán)狀基團(tuán),必要時(shí)為-(CH》n-環(huán)烷基類型,該環(huán)烷基基團(tuán)為3至5元環(huán)且n=1-5,該環(huán)狀基團(tuán)在必要時(shí)被Cl-C5烷基取代;或者代表Cl-C5亞烷基_腈;C1-C5亞烷基_乙烯基;C1-C5炔基;參W代表線形或支化的,必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷氧基、OH或COOH取代的Cl或C5烷基;或者代表環(huán)狀基團(tuán),必要時(shí)為-(Cign-環(huán)烷基類型;或者代表必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)-OH、(CH》n-OH、烷氧基或COOH取代的苯基;或苯并二氧雜環(huán)戊烷基基團(tuán);或者代表環(huán)狀基團(tuán),必要時(shí)為-(Cign-環(huán)烷基類型,該環(huán)烷基為3至5元環(huán)且n=1-5;NH2參Ar1代表苯并二氧雜環(huán)戊烷基基團(tuán)參Ar2代表苯并二氧雜環(huán)戊烷基基團(tuán)或苯基,后者在必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)_011、烷氧基取代。在另一優(yōu)選的式(I)的咪唑酮衍生物組中,參R代表R2S、R3HN或Ar2;參R1代表H,或者線形或支化的Cl-C5烷基;參RM戈表線形或支化的,必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)OH、Cl-C5烷氧基、(CH》n-OH基團(tuán)取代的ci-c5烷基;或者代表環(huán)狀基團(tuán),必要時(shí)為-(cign-環(huán)烷基類型,該環(huán)烷基基團(tuán)為3至5元環(huán)且n=1-5;或者代表Cl-C5亞烷基-腈;C1-C5亞烷基-乙烯基;參R3代表必要時(shí)被一個(gè)或多個(gè)-OH、(CH上-OH、烷氧基基團(tuán)取代的苯基;或苯并二氧雜環(huán)戊烷基;或者代表環(huán)狀基團(tuán),必要時(shí)為_(CH2)n_環(huán)烷基類型,該環(huán)烷基為3至5元環(huán)且n=1-5;NH2參Ar1代表苯并二氧雜環(huán)戊烷基基團(tuán)參A一代表苯并二氧雜環(huán)戊烷基基團(tuán)或苯基,后者在必要時(shí)被-代。中或多個(gè)-OH取特別有利地,根據(jù)本發(fā)明使用的咪唑酮衍生物選自以下化合物,其中,在式(I)RR2s:CH2C三CH;R丄:CH2C三N;R丄=:CH2CH2C1;R丄=:CH3;R!;H;Ar!=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基:Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基CH2CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基CH(CH3)2;R!=H;Ar!=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基11R2=CH2C三N=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2(CH2)2CH3;R丄=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2CH20CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=(^21\,其中1\=環(huán)丙基=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5_基R2=(^21\,其中1\=環(huán)丁基;R!=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R:=R3NHR3=CH2CH3=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=CH2CH20H=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=(^21\,其中1\=環(huán)丙基=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基R3=CH2CH3=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=o-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=C6H5=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0-m-H02C-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p_CH3-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=H0CH2CH0HCH2=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-m-0CH2CH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-CH30-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=m-H0CH2-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=m-H0CH(CH3)_C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0CH2CH2-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H02CCH20-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=CH2CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=(^21\,其中1\=環(huán)丙基=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R3=C6H5;R丄=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R3=p-H0-C6H4=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=H=H;A巧=p-H0-m-Me0-C6H3R:=Ar2Ar2=p-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基Ar2=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基根據(jù)另一方面,本發(fā)明涉及新的咪唑酮衍生物。實(shí)際上,除了以下提及的衍生物,以上式I的衍生物是新的衍生物并因此進(jìn).發(fā)明的范圍內(nèi)。因而,作為新的產(chǎn)品,本發(fā)明涉及咪唑酮的衍生物,其特征在于它們符合權(quán)利要求1的式I,其中排除符合以下條件的衍生物R二R2S,并且參A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=CH3并且R2=CH3,CH3CH2,CH2=CH-CH2,CH三C-CH2,CH,-CH2-0C0-CH2,C6H4_CH212參Ar!=p,m-0CH3=CH3并且R2=CH3CH2參Ar!=m,m,-0CH3C6H4=CH3并且R2=CH3CH2參Ar!=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基=正丁基;R2=CH3,CH3-CH2,CH2=CH-CH2,CH三CH2,C6H4-CH2,pN02-C6H4-CH2,CH3CH20C0_CH2參Ar!=1,3-溴代苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=正丁基;R2=CH3-CH2參Ar!=m,p0CH3-C6H4=正丁基;R2=CH3CH2參Ar!=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=CH3;R2=C6H5或p_0HC6H4R=R3HN,并且A^=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基;R!=CH3;R2=H,CH3-(CH2)2,CH3-(CH2)3,pC00H--C6H4CH2參A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基=CH3-(CH2)3;R2=CH3-(CH2)2或CH3-(CH2)3參Ar!=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=C6H5;R2=CH3-(CH2)2參Ar!=p0H,m-0CH3-C6H4或m,p0H_C6H4=H;R2=H。這些新的衍生物在其作為藥物的用途中也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。本發(fā)明因此涉及藥物組合物,其包含治療有效量的以上定義的式(I)衍生物。如實(shí)施例中所報(bào)告的ICs。值所示,以上定義的化合物構(gòu)成DYRKIA激酶的高效抑制劑,因此可同時(shí)用作基礎(chǔ)研究的藥理學(xué)工具和治療神經(jīng)退行性疾病的治療劑,所述疾病特別是阿爾茲海默病以及其它t病理學(xué)、皮克病以及21三體綜合征。根據(jù)本發(fā)明的式I的衍生物或新的衍生物實(shí)際上構(gòu)成了這樣的工具它使得可以在各種細(xì)胞模型中研究DYRK1A的功能以及它們的表達(dá)和異常活性的后果。它們構(gòu)成了用于對(duì)抗以上病理中DYRK1A的過度表達(dá)/異?;罨?yīng)的藥物的活性成分。當(dāng)制備藥物時(shí),將以治療有效量使用的活性成分與對(duì)于選擇的給藥方式在藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行混合。因此,對(duì)于口服給藥,將藥物制備成膠囊(g6lules)、片齊U、糖衣丸劑、膠囊(c即sules)、丸劑、滴劑等。這樣的藥物可以每單位包含1至lOOmg活性成分。對(duì)于注射給藥(靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)),藥物可呈現(xiàn)無菌或可消毒溶液的形式。每單位攝入的劑量可以在1至50mg活性成分之間變化。選擇每日給藥量以獲得受治療的患者血液內(nèi)至多100iiM的咪唑酮衍生物或類似物最終濃度。根據(jù)再一方面,本發(fā)明還涉及以上定義的式I的咪唑酮衍生物的合成方法。該方法的特征在于,它包括使用對(duì)應(yīng)于式^的亞芳基海硫因的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中HA巧如以上所定義。(2)根據(jù)一種旨在制備其中R=R2S的式I的咪唑酮衍生物的實(shí)施方案,本發(fā)明的方法包括海硫因衍生物2與下式的鹵代衍生物H的反應(yīng),R2X(3')其中X二Cl、Br或I,該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以根據(jù)以下路線4獲得咪唑酮衍生物4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>有利地,化合物2和^1之間的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中,在70至10(TC的溫度下、尤其是80°C的溫度下,在碳酸鹽的存在下進(jìn)行。為了更特別地獲得其中R2為芳基的式(I)的衍生物,本發(fā)明的方法包括海硫因衍生物2與下式的芳基硼酸Il的反應(yīng),Ar2B(OH)2(7')該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以根據(jù)路線il得到式§的衍生物(a(z)但)滿足的條件對(duì)應(yīng)于在有機(jī)溶劑如二氯乙烷中,在Cu(AcO)J其中Ac=乙?;?存在下,海硫因與硼酸在微波條件下反應(yīng)。將混合物在70-9(TC、尤其是8(TC的溫度下,以約300瓦的最大功率輻射50至100分鐘,尤其是60至90分鐘。根據(jù)一種旨在制備其中R=R3HN的式I的咪唑酮衍生物的實(shí)施方案,本發(fā)明的方法包括-或者,以上定義的咪唑酮衍生物4與下式的胺的反應(yīng),R3-NH2(4')該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以根據(jù)以下路線2獲得式互的咪唑酮衍生物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>優(yōu)選地,根據(jù)路線3的反應(yīng)在油浴或微波條件下進(jìn)行。在油浴條件下進(jìn)行的操作方式中,將反應(yīng)混合物加熱到低于胺的沸點(diǎn)的溫度。當(dāng)在微波條件下操作時(shí),有利地將混合物在合適的溫度和功率下輻射10至100分鐘。根據(jù)路線3的反應(yīng)有利地在溶劑如甲醇中在氫過氧化物存在下進(jìn)行。根據(jù)一種旨在制備其中R=R4C0HN的式I的咪唑酮衍生物的實(shí)施方案,本發(fā)明的方法包括下式的咪唑酮衍生物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>這些不同的結(jié)構(gòu)式中的取代基如以上所定義。實(shí)施這些衍生物之間的反應(yīng)的合適條件包括在咪唑酮衍生物互在有機(jī)溶劑如THF中的溶液中加入三乙胺,然后加入酰氯(^1)。該反應(yīng)有利地在約20至25°C的溫度下進(jìn)行。為制備其中R=Ar2的式I的咪唑酮衍生物,本發(fā)明的方法包括式^的海硫因衍生物與硼酸Il的反應(yīng),Ar2B(0H)2(7')該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以根據(jù)以下路線5獲得式Z的咪唑酮衍生物H(a)(z:)(z)該反應(yīng)有利地在催化劑如Pd(PPh3)4和CuTC(噻吩羧酸銅)存在下,在無水有機(jī)溶劑如無水THF中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地在約55至65t:的溫度下進(jìn)行。更特別優(yōu)選地,海硫因衍生物^通過式^的海硫因衍生物H(且)與式H的醛亞胺衍生物Ar「CH=N_alk(2')的反應(yīng)獲得,取代基如以上所定義并且"alk"代表C3-C5烷基,該反應(yīng)根據(jù)以下路線6進(jìn)行¥H②(a(旦)有利地,該反應(yīng)在油浴或微波條件下進(jìn)行。在采用油浴的操作方式中,將反應(yīng)物加入有機(jī)溶劑中并使反應(yīng)混合物回流。在過濾和純化(如果需要)后收集快速結(jié)晶的粘稠油狀物。在合適的有機(jī)溶劑中,可以提及乙腈。在采用微波的操作方式中,將式^的海硫因與式i:的醛亞胺的混合物放入微波反應(yīng)器中,引入微波爐中,在其中該混合物受到輻射,然后在反應(yīng)結(jié)束并恢復(fù)到環(huán)境溫度時(shí),16收集反應(yīng)產(chǎn)物。合適的條件包括在70-100°C、尤其是80°C的溫度下,以80-100瓦、更特別是90瓦的最大功率處理約1小時(shí)。醛亞胺ll例如由醛2"Ar「CH=0和丙胺2"'CH3_(CH2)2_NH2獲得。該反應(yīng)有利地在功率為300瓦的微波反應(yīng)器中在例如20-8(TC、尤其是25至6(TC的溫度下進(jìn)行2至5分鐘,尤其是3分鐘,然后在60-80°C的溫度下在降低約10至30%、尤其是20%的功率下進(jìn)行。海硫因衍生物2優(yōu)選通過氨基乙酸甲酯鹽酸鹽1CH302C-CH2-NH2,HC1與下式的異硫氰酸酯ilR「N=C=S根據(jù)以下路線7的反應(yīng)獲得(丄)S,CH302C—CH2—NH2,HC1+R廣N=C=SRiN〇CL)CD(2)應(yīng)。滿足的反應(yīng)條件包括丄和il在三乙胺存在下,在溶劑如乙醚中在回流條件下反在這些不同的操作階段中的中間化合物是新的,并因此同樣進(jìn)入本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在本發(fā)明的實(shí)施方案之后的實(shí)施例中給出,它們涉及根據(jù)本發(fā)明的咪唑酮衍生物的合成。作為示例,以A至H進(jìn)行標(biāo)識(shí)、匯總于圖1中的反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件在以下實(shí)驗(yàn)部分中給出。然后,在表2中與DYRDIA激酶活性劑量有關(guān)的部分中,給出本發(fā)明化合物的相對(duì)于DYRK1A的以iiM表示的IC5。值。具體實(shí)施方式實(shí)驗(yàn)部分表l17-N、,Ar,卞v反應(yīng)HA一B(OH)2l,5當(dāng)fPd《Ph3)45%CuTG3當(dāng):t反應(yīng)ICu(AcO)s1當(dāng)量鄰二氣雜菲2當(dāng)量A一S線60。C14-16h.23-46%反應(yīng)AR,-NcCSNH2HCIEtaN1當(dāng)景乙鍵'*面流95-97%一<反應(yīng)B1,2-二氣乙坑擻波1-1,5h25-49%丫NN、Ar16OR4COC11,5當(dāng)*反應(yīng)ETHF,250C12-24h.徵波80。C,1h.成46h,w流46鄰%R,《O3反應(yīng)cR3X1-1,5當(dāng)量~i!<2(3030,5當(dāng)量A2S'MeCN80*C,20>98%反應(yīng)D5070%,Ar1TBHP3當(dāng)量MeOH,250C30-70%R2X(XCI,Br,t)1,5當(dāng)量KI1,5當(dāng)量,如果X-CI,Br反應(yīng)G面流咖丫油浴或R,'N、擻波526-97%A"反應(yīng)FMaCN,6O-70'O14h.35-70%反應(yīng)A〈C02MeNH2,HGI1反應(yīng)AEt3N1當(dāng)*乙鍵,回流14hR1O295-97%通用操作方式將15mL乙醚中的7毫摩爾異硫氰酸酯(R、=C=S)、7毫摩爾(0.88g)氨基乙酸甲酯鹽酸鹽1、7毫摩爾(0.97mL)三乙胺在強(qiáng)烈磁力攪拌下在溶劑回流條件下加熱14小時(shí)。在反應(yīng)介質(zhì)冷卻到環(huán)境溫度后,將溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓去除。將三乙胺的鹽酸鹽通過在乙酸乙酯中的沉淀去除。在用孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃過濾后,將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮并得到期望的產(chǎn)物2。該產(chǎn)物隨后在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下使用?;衔?的實(shí)施例:3-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮(R1=Me)Rdt=95%,mp=170_172°C.RMN丄H(200MHz,CDC13,TMS)S:3,27(s,3H,NCH3);4,11(s,2H,-CH2_);7,64(s寬峰,1H,NH)RMN13C(75MHz,CDC13,TMS)S:27,6(NCH3);48,6(-CH2_);171,6(C=0);185,4(C=S)反應(yīng)B:18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>采用油浴的通用操作方式在裝有磁力棒的圓底燒瓶中,相繼加入二氯甲烷(20mL)、6.9毫摩爾海硫因2,然后加入6.9毫摩爾剛剛蒸餾的醛亞胺(*)。然后將反應(yīng)混合物加熱至二氯甲烷回流,并通過二氧化硅60F254(Merck)薄層色譜監(jiān)視反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí),將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至環(huán)境溫度,然后用無水MgS04干燥。在用折疊紙過濾后,將濾液的溶劑通過減壓蒸發(fā)除去,并獲得在環(huán)境溫度下快速結(jié)晶的粘稠油狀物。純化要么通過在戊烷中的重結(jié)晶進(jìn)行,要么任選地通過二氧化硅60F254(Merck)色譜用合適的溶劑進(jìn)行。采用微波的通用操作方式將10毫摩爾海硫因2和10毫摩爾(1當(dāng)量)醛亞胺(*)構(gòu)成的混合物加入圓柱形(小=4cm)微波反應(yīng)器中。然后將該反應(yīng)器引入裝有槳葉攪拌系統(tǒng)的Synthewave402(Prolabo商標(biāo),Merck-Eurolab集團(tuán))微波爐中。將混合物在8(TC下(平臺(tái)(palier)3分鐘)以90瓦的最大功率(Prolabo微波)輻射1小時(shí)。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后,再將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將氯仿/戊烷(1/2)混合物溶液加入蒸發(fā)殘余物中。在研磨該混合物后,將不溶固體用孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃過濾,然后減壓干燥?;衔?的實(shí)施例(52)-5-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基)-3_甲基_2_硫代咪唑啉_4_酮(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R1=Me):Rdt=87%.黃色粉末,mp=253-255°C.RMN'H(300MHz,DMS0-d6)S=3,18(s,3H,NCH3);6,09(s,2H,0CH20);6,54(s,1H,C=CH);6,96(d,1H,J=8,lHz,H-5);7,27(d,1H,J=8,lHz,H_6);7,45(s,1H,H_2);12,22(sl,1H,NH).RMN13C(75MHz,DMS0_d6)S=27,6(NCH3);102,1(0CH20);109,l(C-5);109,8(C-2);U3,7(C=CH);125,l(C=CH);126,9(C-6);126,9(C-1);148,4(C-4);149,0(C-3);164,6(C=0);179,O(C=S)SMHR,m/z:262,0409(計(jì)算值C12H1(lN203S:262,0412).、a、NH2《楓波(*)合成醛亞胺的通用操作方式向石英反應(yīng)器中相繼稱量20毫摩爾醛和40毫摩爾(3.28mL)丙胺。將該反應(yīng)介質(zhì)在Synthewave402(P最大=300W,Prolabo商標(biāo),Merck-Eurolab集團(tuán))微波反應(yīng)器中根據(jù)以下程序進(jìn)行加熱(在3分鐘內(nèi)從25至6(TC,然后在6(TC保持30分鐘,功率為20%)。將過量的丙胺在部分真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去,然后將蒸發(fā)殘余物(固態(tài))溶解于二氯甲烷中(10mL/克產(chǎn)物);然后將該有機(jī)溶液用MgS04干燥,用濾紙過濾。將濾液在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。jg碰白嫂翻:N-[(l,3)-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基]-N-丙胺(Ar1=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基)Rdt=97%.黃色粉末RMN'H(200MHz,CDC13)S:0,90(t,3H,J=7,3Hz,19NCH2CH2CH3);l,64(st,2H,J=7,2Hz,NCH2CH2CH3);3,47(t,2H,J=6,9Hz,NCH2CH2CH3)5,90(s,2H,0CH20);6,71(d,1H,J=7,9Hz,H_5);7,02(dd,1H,J=1,3;7,9Hz,H_6)7,37(d,1H,J=1,4Hz,H-2);8,10(s,1H,N=CH)RMN13C(75MHz,CDC13)S:12,2(CH3)24,5(CH2CH3);63,7(NCH2);101,8(0CH20);107,0(C-3);108,4(C-6);124,5(C_2)131,6(C-1);148,6(C-5);150,0(C-4);160,3(N=CH)反應(yīng)C:通用操作方式在圓底燒瓶中相繼加入5-亞芳基海硫因3(3.1毫摩爾,1當(dāng)量)、20mL乙腈、X=Cl、Br、I的鹵代衍生物R2X(3.1毫摩爾,1當(dāng)量)以及0.21gK2C03(1.5毫摩爾,0.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在強(qiáng)烈磁力攪拌下在8(TC下加熱14小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后,在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙腈。向粗反應(yīng)介質(zhì)中加入20mL乙醚。將不溶無機(jī)產(chǎn)物在部分真空下用孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃過濾后,將濾液用硫酸鎂干燥,然后用折疊紙過濾。將濾液溶劑在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去,得到粉末狀的期望的咪唑酮4?;衔?的實(shí)施例:[(Z)-(4-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烷_5-基亞甲基-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基硫基)]-乙酸乙酯(Ar1=1,3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R1=Me,R2=CH2C02Et):Rdt=92%.黃色粉末,mp=172-174。C.RMN丄H(300MHz,CDC13)S:1,26(t,3H,J7,lHz,0CH2CH2);3,12(s,3H,驗(yàn));4,02(s,2H,SCH2);4,23(q,2H,J7,1Hz,0C$CH3);5,96(s,2H,0C仏0);6,80(d,lH,J8,1Hz);6,84(s,1H,=CH);7,52(dd,1H,J8,l;l,3Hz);7,96(d,lH,J1,3Hz).RMN13C(75MHz,CDC13)S:14,l(qm,J128Hz,0CH2£H3);26,6(q,J144Hz,驗(yàn));32,9(t,J144Hz,S£H2);62,3(tq,J148;4,6Hz,0£H2);101,5(t,J174Hz,0£H20);108,4(d,J165Hz);110,8(dt,J168;6,9Hz);124,6(dt,J156;4,1Hz);128,4(dt,J162;6,0Hz);128,9(d,J7,6Hz);136,6(s);148,0(m,=£-0);149,3(m,=£-0);162,0(m,C-2);168,0(m,C=0(£02Et));169,7(m,C-4)SMHR,m/z:348,0791(計(jì)算值C16H16N205S:348,0780).反應(yīng)D:反應(yīng)CR2X1-1,5當(dāng)重K2C030,5當(dāng)*反應(yīng)DR3-NH27-40當(dāng)采用微波的操作方式將(5Z)-5-亞芳基-2-烷硫基-3,5-二氫咪唑-4-酮4(4毫摩爾,l當(dāng)量)和5-20毫摩爾氨基醇RLNH2(1.5至5當(dāng)量)構(gòu)成的混合物加入圓柱形(小=4cm)微波反應(yīng)器中。然后將該反應(yīng)器引入裝有槳葉攪拌系統(tǒng)的Synthewave402(Prolabo商標(biāo),Merck-Eurolab集團(tuán))微波爐中。將混合物在合適的溫度和功率下輻射15分鐘至90分鐘。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后,再將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將乙醇(lmL/克產(chǎn)品)加入蒸發(fā)殘余物中。在乙醇中研磨該混合物后,將不溶固體用孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃過濾,然后減壓干燥。任選將其在乙醇中重結(jié)晶。采用油浴的通用操作方式將(5Z)-5-亞芳基-2-烷硫基-3,5-二氫咪唑-4-酮4(4毫摩爾,1當(dāng)量)和脂族胺(40毫摩爾,10當(dāng)量)構(gòu)成的懸浮液在強(qiáng)烈磁力攪拌下混合,并在比該胺的沸點(diǎn)低l(TC的溫度下加熱(Trap.二Ebjj-l(TC)3至7天。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后,將揮發(fā)性產(chǎn)物在減壓下去除,并向反應(yīng)介質(zhì)中加入乙醚(10mL)。然后將乙醚中的不溶產(chǎn)物通過用孔隙度n°4的燒結(jié)玻璃過濾來收集。將化合物5的殘余溶劑在干燥器中在真空下在2小時(shí)內(nèi)去除,并獲得黃色粉末形式的期望的2-氨基-咪唑酮5。2-氨某咪唑酮5的實(shí)施例:(5Z)-5-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烷_5-基亞甲基-3-甲基_2_丙氨基_3,5_二氫咪唑-4-酮(Ar1=1,3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R1=Me,R2=CH2CH2CH3):Rdt:48%.黃色粉末,mp=190-192。C.RMN'H(300MHz,CDC13)S:l,02(t,3H,J7,4Hz);1,74(sext,2H,J7,3Hz,NHCH2CH2);3,ll(s,3H,驗(yàn));3,54(t,2H,J6,2Hz,NH%C2H5);4,95(sl,lH,NH);5,98(s,2H);6,62(s,lH,=CH);6,81(d,1H,J8,1Hz);7,34(dd,lH,J8,l;l,4Hz);7,99(d,lH,J1,2Hz).RMN13C(75MHz,CDC13)S:ll,5(qt,J126;4,0Hz,NHC2H4M§);22,8(tq,J135;3,7Hz,NHCH2£H2);25,2(q,J140Hz,驗(yàn));43,7(tq,J122;7,OHz,NH£H2);101,l(t,J173Hz,C-7');108,4(d,J164Hz,C-2');110,3(dt,J166;7,1Hz,C-6);116,8(dt,J157;3,5Hz);126,l(dt,J163;6,2Hz,C-6');130,2(d,J7,8Hz,C-5');138,l(s,C-5);147,6(m,C-3');147,7(m,C-4');157,2(m,C-4);170,4(sm,C-2)SMHR,m/z:287,1279(計(jì)算值C15H17N303:287,1270).反應(yīng)E:通用操作方式在0°C向0.2毫摩爾2-氨基咪唑酮5(R3=H,R1=Me)在THF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(2當(dāng)量),然后加入酰氯(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在25t:下攪拌12小時(shí)。然后將溶液在減壓下蒸發(fā),并使用AcOEt/環(huán)己烷(9/1)混合物作為洗脫劑通過快速硅膠色譜將殘余物純化?;衔?的實(shí)施例N-[(4Z)-4-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烷_5_基亞甲基_1_甲基_5_氧代_4,5_二氫-lH-咪唑-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R1=Me,R4COCM,5當(dāng)量Et3N2當(dāng)量R3-HR1=Me反應(yīng)ER4=C(CH3)3)。Rdt:50%.黃色粉末,mp=145—147°C.丄HNMR(300MHz,CDC13):S=1.28(s,C(CH3)3,9H),3.24(s,CH3,3H),6.05(s,0CH20,2H),6.76(s,=CH,1H),6.92(d,J=8.OHz,Har,1H),6.93(s,Har,1H),7.01(d,J=8.OHz,Har,1H)13CNMR(75MHz,CDC13):S=25.6(£(CH3)3),26.7(C(£H3)3),39.7(N£H3),101.6(0£H20),108.5,111.2,128.1,129.1,142.5,146.5,149.7,161.8,171.2,179.1.SMHR,m/z=329,1377(計(jì)算值C17H19N304329.1375).反應(yīng)F:OOR13MeOH,25°C30-70%5反應(yīng)F通用操作方式向3(0.80毫摩爾)在Me0H(20mL)中的溶液中加入3當(dāng)量的叔丁基氫過氧化物TBHP(70X的水溶液),然后加入20當(dāng)量的胺。將反應(yīng)混合物在25t:下攪拌3天。然后將該溶液在減壓下蒸發(fā),并使用CH^l乂MeOH(94/6)混合物作為洗脫劑通過快速硅膠色譜將殘余物純化?;衔?的實(shí)施例:(5Z)-5-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基-2-乙基氨基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R3=Et,R1=H)。Rdt=40%.黃色粉末,mp=222-224°CNMR(300MHz,DMS0_d6):S=1.I7(t,j=6.9Hz,CH3,3H),3.34(m,CH2,2H),6.02(s,0CH20,2H),6.23(s,=CH,1H),6.90(d,J=8.lHz,Har,1H),7.20(br.s,NH,1H),7.38(d,J=8.lHz,Har,1H),7.93(s,Har,1H),10.68(br.s,NH,1H)13CNMR(75MHz,DMS0-d6):S=15.5(£H3),36.4(NH£H2),101.4(0£H20),108.7,109.8,125.3,131.0,140.6,146.9,147.6,160.2,174.5.SMHR,m/z=259.0959(計(jì)算值C13H13N303259.0957).反應(yīng)G:、HPrR2X(X=CI,Br,1〉1,5當(dāng)*1<20030,5當(dāng)量KI1,5當(dāng)量,如果)Kl,Br反應(yīng)<3.OMeGN,60-70°C14h:fcj35-70%通用操作方式將5毫摩爾醛亞胺ACH=N_Pr、5毫摩爾海硫因2(R1=Me、Bu、Ph)、7.5毫摩爾卣代烷R2X、0.345g(2.5毫摩爾)碳酸鉀和任選的1.25g(7.5毫摩爾)KI(如果使用X=Br或CI的鹵代衍生物R2X)在10mL乙腈中構(gòu)成的懸浮液在接近鹵代烷R2X沸點(diǎn)的溫度下(T,.=EbK2X-10°C)加熱14小時(shí)。然后將反應(yīng)體系的溶劑在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除。將蒸發(fā)后得到固體與二氯甲烷(10mL/克產(chǎn)物)一起研磨,然后通過用紙過濾除去不溶的無機(jī)鹽。在蒸發(fā)濾液后,將粗反應(yīng)介質(zhì)用戊烷/乙醇(1/1)混合物處理(1克/10mL)。期望的產(chǎn)物4發(fā)生沉淀,然后在孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃上收集,并在部分真空下用干燥器干燥?;衔?的實(shí)施例(52)-5-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基)-3_甲基_2_(乙硫基)_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基,R1=Me,R3=Et):Rdt=92%.桔黃色粉末,mp=152-154。C.RMN丄H(300MHz,CDC13)S:1,55(t,3H,J=7,4Hz,SCH2CH3);3,17(s,3H,NCH3);3,40(q,2H,J=7,4Hz,SCH2CH3);6,00(s,2H,0CH20);6,82(d,lH,J=8,1Hz,H-5);6,83(s,lH,=CH);7,37(dd,lH,J=8,1;l,OHz,H-6);8,05(s,lH,H—2)RMN13C(75MHz,CDC13)S:14,7(SCH2CH3);25,6(SCH2CH3);26,9(NCH3);101,8(0CH20);108,8(C-5);lll,2(C-2);124,0(=CH);128,4(C-6);129,5(C-1);137,5(NC=C);148,3(C-4);149,5(C-3);164,1(C-S);170,3(C=0)SMHR,m/z=290,0730實(shí)測(計(jì)算值C14H14N203S:290,0725,M+)反應(yīng)H:通用操作方式將(5Z)-5-亞芳基海硫因3(1當(dāng)量)、硼酸Ar2B(0H)2(1.5當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(5摩爾%)和CuTC(3當(dāng)量)在無水THF(O.06M)中構(gòu)成的溶液加入Schlenk管中。在強(qiáng)烈電磁攪拌下,將反應(yīng)混合物加熱到THF回流,保持一夜。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后,將反應(yīng)介質(zhì)用二氯甲烷萃取(2次)。將有機(jī)相用硫酸氫鈉溶液(1M)洗滌,然后用飽和氯化鈉溶液洗滌,最后用碳酸氫鈉溶液(1M)洗滌。將有機(jī)相用MgS04干燥,用紙過濾,并將濾液在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將蒸發(fā)殘余物熱溶解于乙醚中。冷卻后,通過在部分真空下用孔隙度N。4的燒結(jié)玻璃過濾來收集晶體,然后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(70/30)作為洗脫劑通過硅膠色譜來純化。然后將色譜的級(jí)份用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮,在部分真空下干燥,并得到期望的產(chǎn)物7?;衔?的實(shí)施例:(5Z)-5-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基)-3-甲基-2-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基,R1=Me,Ar2=C6H5):Rdt=46%.黃色粉末,mp=209-211°C.RMN丄H(300MHz,CDC13):S=3,35(s,3H,NCH3);6,01(s,2H,0CH20);6,84(d,lH,J=8,lHz,H_5');7,16(s,lH,C=CH);7,47(dd,lH,J=8,lHz,J=1,2Hz,H_6');7,53(m,3H,H_3〃,H_4〃);7,84(dd,2H,J=7,4Hz,J=2,2Hz,H_2〃);8,14(d,lH,J=1,2Hz,H_2')RMN13C(75MHz,CDC13)S=29,1(NMe);101,5(0CH20);108,5(C-5');lll,5(C-2');128,7(C-2〃);128,8(C-3〃);128,8(C=CH);129,0(C-6');129,4(C-1");131,4(C-4");137,5(C=CH);137,5(C-1');148,l(C-3');149,7(C-4');161,4(C=N);171,6(C=0)SMHR,Af2B(OH)21,5當(dāng)m/z:306,0995(計(jì)算值:C18H14N203:306,10044),反應(yīng)I:反應(yīng)I通用操作方式將0.4!0.4毫摩爾(1當(dāng)量)CuOAc2、0.8A一B(OH)24當(dāng)重Cu(AcO)21當(dāng)重鄰二氣雜菲2當(dāng)量1,2*'二氣乙坑徵波1-1,5h25-49%摩爾(5Z)-5-亞芳基海硫因3、1.6毫摩爾(4當(dāng)量)硼酸、S摩爾(2當(dāng)量)鄰二氮雜菲和4mL二氯乙烷加入圓柱形(小=2.8cm)微波反應(yīng)器中。然后將該反應(yīng)器引入帶有槳葉攪拌系統(tǒng)的微波爐中。將混合物在8(TC下(平臺(tái)2分鐘)以300瓦的最大功率(Prolabo微波)輻射60至90分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后,再將反應(yīng)混合物在部分真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將期望的產(chǎn)物8用氧化鋁凝膠純化,其中用戊烷-乙酸乙酯(85/15)混合物洗脫然后用戊烷洗滌?;衔?的實(shí)施例(5Z)-5-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基亞甲基)_3_甲基_2_(苯硫基)_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基,R1=Me,Ar2=C6H5):Rdt:49%.黃色粉末,mp=171-173°C.RMN'H(300MHz,Ac6tone-d6):S=3,22(s,3H,NCH3);6,03(s,2H,0CH20);6,77(s,1H,C=CH);6,82(d,1H,J=8,1Hz,H—5');7,36(dd,1H,J=8,1Hz,J=1,2Hz,H—6');7,56(d,1H,J=1,7Hz,H—2');7,58(d,2H,J=l,7Hz,H-2〃);7,78(m,2H,H-3〃);7,83(d,1H,J=1,3Hz,H-4")RMN13C(75MHz,DMS0-d6)S=26,6(NMe);101,5(0CH20);108,3(C-5');109,9(C-2');123,4(C=CH);125,1(C-1〃);128,3(C-6');128,4(C-1');129,4(C-2〃);130,0(C-4〃);134,8(C-3");136,5(C=CH);147,5(C-4');148,9(C-3');162,8(C=N);168,5(C=0)SMHR,m/z:338,0738(計(jì)算值C18H14N203S:338,07251).DYRK1A激酶活性的檢測生化試劑正釩酸鈉、EGTA、Mops、P-甘油磷酸酯、苯基磷酸酯、二硫蘇糖醇(DTT)、谷胱甘肽-瓊脂糖、谷胱甘肽、硝基苯基磷酸酯、髓磷脂的堿性蛋白質(zhì)由SigmaChemicals得到。[y_33P]-ATP來自Amersham。DYRK1A激酶的制備及其活性的酶檢測將大鼠的重組DYRKIA在E.coli中表達(dá)為GST融合蛋白。將其通過固定化的谷胱甘肽珠上的親和色譜進(jìn)行純化(用游離的谷胱甘肽洗脫)。在緩沖液C(60mM|3-甘油磷酸酯,15mM對(duì)硝基苯基磷酸酯,25mMMops(pH7.2),5mMEGTA,15mMMgCl2,lmMDTT,lmM釩酸鈉,lmM苯基磷酸酯)中測試激酶活性,其中使用lmg髓磷脂的堿性蛋白質(zhì)/mL,存在15iiM[y-33P]ATP(3000Ci/mmol;10mCi/mL),最終體積為30iiL。在30。C培養(yǎng)30分鐘后,將上清液的25iiL等分試樣點(diǎn)到WhatmanP81磷酸纖維素過濾器上,并將過濾器在磷酸溶液(10mL/L水)中洗滌5次。然后,在ACS閃爍液(Amersham)存在下,對(duì)加入底物中的、保留在潮濕過濾器上的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。減去對(duì)照值,并將活性表示為最大值(即在不存在抑制劑時(shí)獲得的值)的百分比。由劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算ICs。值,并以yM表示。結(jié)果給于下表2中參考文獻(xiàn)1:MicrowavemediatedsolventlesssynthesisofnewderivativesofmarinealkaloidLeucettamineB.JeanRen6Ch6rouvrier,F(xiàn)rancoisCarreaux,JeanPierreBazureauTetrahedronLetters2002,43,3581—3584.參考分子「fJR361JR370FC071ST341ST279ST089ST076ST169ST202ST227ST229ST197ST195ST223>10>102,6>10>10>10>10>10>106665>10>10>10使用的;反應(yīng):BBBBBBBBBBBBB冗A,HN-sR嘗(-一,zBhpH252:TheisolationandsynthesisofpolyandrocarpaminesAandB.Twonew2—aminoimidazolonecompoundsfromtheFiijianascidian,Polyandrocarpasp.RohanA.Davis,WilliamAalbersberg,SemisiMeo,RosanMoreiradaRocha,ChrisM.IrelandTetrahedron2002,58,3263-3269.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>參考文獻(xiàn)1:MicrowavemediatedsolventlesssynthesisofnewderivativesofmarinealkaloidLeucettamineB.JeanRen6Ch6rouvrier,F(xiàn)rancoisCarreaux,JeanPierreTetrahedronLetters2002,43,3581-3584.2:Parallelsolutionphasesynthesisof2_alkylthio_3,5_dihydro_4H_imidazol_4_onebyone—potthreecomponentdominoreaction.St6venRenault,SarahBertrand,F(xiàn)rancoisCarreaux*,JeanPierreBazureau*.JournalofCombinatorial.Chemistry2007,9,accept6epourpublication(attented'autorisationpourACSenASAP).3:SynthesisofthemarinealkaloidLeucettamineBNathalieRou6,IanBergmanTetrahedron1999,55,14729-14738.4:TheisolationandsynthesisofpolyandrocarpaminesAandB.Twonew2—aminoimidazolonecompoundsfromtheFidjianascidian,Polyandrocarpasp.RohanA.Davis,WilliamAalbersberg,SemisiMeo,RosanMoreiradaRocha,ChrisM.IrelandTetrahedron2002,58,3263-3269.權(quán)利要求用作藥物的咪唑酮衍生物,其特征在于所述衍生物對(duì)應(yīng)于式(I)其中●R1代表H,任選取代的線形或支化的C1至C5烷基;芳基,或者5或6元雜環(huán)基團(tuán),該芳基和雜環(huán)基團(tuán)任選地帶有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、占據(jù)任意位置的取代基;●Ar1代表任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)在必要時(shí)是被取代的;或者任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基和/或與5或6元芳環(huán)稠合的芳香雜環(huán),雜原子選自N、S和O;●R代表R2-S-、R3-HN-、R4COHN或Ar2,其中-R2=線形、支化或環(huán)狀的C1-C5烷基;乙烯基或乙烯基-C1-C5烷基,腈基或腈基-C1-C5烷基,芳基,芐基,所述基團(tuán)任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、占據(jù)任意位置的基團(tuán)取代,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)在必要時(shí)是被取代的,-R3=以上給出的含義,并且還可以代表H;-Ar2代表取代或未取代的芳基,兩個(gè)相鄰的取代基可以形成5或6元環(huán),該環(huán)任選地被取代。FPA00001032810600011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l的衍生物,其特征在于芳基代表苯基或萘基,雜環(huán)為具有作為雜原子的N、0禾口/或S的5或6元環(huán),A巧、Ar2和R的取代基選自0H、0Z、C0H、C0Z、COOH、C00Z、NH2、NHalc.、N(alc.)2、NHC00H、NHC00Z,Z代表線形或支化的C1-C5烷基,芳基,節(jié)基,取代的芳基或芐基,苯并二氧雜環(huán)戊烷基,一個(gè)或多個(gè)鹵素和/或CC13基團(tuán),ale代表C1-C3院基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物,其特征在于它們具有相對(duì)于DYRK1A小于5yM的IC50。4.根據(jù)權(quán)利要求3的衍生物,其特征在于它們具有小于5M的IC5。并且對(duì)應(yīng)于滿足以下條件的以上式I:代表Cl-C3烷基或氫原子,和/或芳基-A巧選自-R代表參RfS-基團(tuán),Rg選自T「(CH丄型基團(tuán),其中n=0、1、2或3并且1\代表甲基,乙烯基,烷基,炔基,腈,C3或C4環(huán)烷基,Z-0,Z-CO,其中Z=Cl-C3烷基,或hal,其中hal代表F、Cl、Br或I或CCl3基團(tuán),或者參R4-NH-基團(tuán),R4選自T2-(CH2)n型基團(tuán),其中n二0、l或2并且T2代表甲基,乙烯基,ZO,ZO-CONH-,-CH-(OZ)2,ZCO,其中Z=H或線形或支化的C1-C4烷基,NH2,C3環(huán)烷基,芳基,取代芳基,或者I^二H,或者參R2-CONH-基團(tuán),R2是支化的C3-C5烷基,或者參Y=Ar2,Ar2選自苯基、取代苯基或苯并二氧雜環(huán)戊烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求3的衍生物,其特征在于它們具有小于1PM的IC5。并且對(duì)應(yīng)于滿足以下條件的式(I):代表H或CH3-A巧代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>_R2代表參R廠S-基團(tuán),12選自T「(CH丄型基團(tuán),其中1\=甲基,炔基,腈,hal,(^30,環(huán)丙基或環(huán)丁基,n=0、1、2或3,hal代表鹵素原子或CC13基團(tuán),或者RfHN-基團(tuán),R3選自T2-(CH2)n型基團(tuán),其中T2=C3烷基、OH、環(huán)丙基,n=0、1或2,苯基,被0H、OCH3、COOH和OH、CH20H、C(CH3,OH)、CH2_CH20H、CH2_C00H取代的苯基,苯并二氧雜環(huán)戊烷基,或者R3=H,或者參選自對(duì)羥基苯基或苯并二氧雜環(huán)戊烷基的Ar2。6.根據(jù)權(quán)利要求3的衍生物,其特征在于它們選自滿足以下條件的式(I)的衍生物R=R2SR2=CH2C三CH=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2C三N=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2CH2C1=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基R2=CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH(CH3)2;R丄=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2C三N=H;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2(CH2)2CH3=H;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=CH2CH20CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R2=(^21\,其中1\=環(huán)丙基=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R2=CHJi,其中L=環(huán)丁基=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R=R3NHR3=CH2CH3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=CH2CH20H=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=CHJi,其中1\=環(huán)丙基=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R3=CH2CH3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=o-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=C6H5;R丄=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0-m-H02C-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-m-0CH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p_CH3-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=H0CH2CH0HCH2=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-m-0CH2CH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-CH30-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=m-H0CH2-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=m-H0CH(CH3)-C6H4=Me;A巧=1,3_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H0CH2CH2-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=p-H02CCH20-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=CH2CH2CH3=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=(^21\,其中1\=環(huán)丙基=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基R3=C6H5;R丄=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基R3=p-H0-C6H4=H;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基R3=H=H;A巧=p-H0-m-Me0-C6H3R=Ar2Ar2=p-H0-C6H4=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基Ar2=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5_基。7.新的咪唑酮衍生物,其特征在于它們對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1的式I,其中排除符合以下條件的衍生物R=R2S,并且A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=CH3并且R2=CH3,CH3CH2,CH2=CH_CH2,CH三C-CH2,CH3-CH2-0C0-CH2,C6H4_CH2參A巧=p,m-0CH3=CH3并且R2=CH3CH2A巧=m,m,-0CH3C6H4=CH3并且R2=CH3CH2參A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基=正丁基;R2=CH3,CH3-CH2,CH2=CH_CH2,CH三CH2,C6H4-CH2,pN02-C6H4-CH2,CH3CH20C0_CH23_溴代苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=正丁基;R2=CH3-CH2p0CH3-C6H4=正丁基;R2=CH3CH23_苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=CH3;R2=C6H5或p_0HC6H4R=R3HN,并3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基=CH3;R2=H,CH3-(CH2)2,CH3-(CH2)3,p4Ai^=m,且C00H-CACH9參A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=CH3-(CH2)3;R2=CH3-(CH2)2或CH3-(CH2)3參A巧=1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷_5-基=C6H5;R2=CH3-(CH2)2參A巧=p0H,m-0CH3-C6H4或m,p0H_C6H4=H;R2=H。8.藥物組合物,其特征在于其包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7任意之一的衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物,其用于治療神經(jīng)退行性疾病,特別是阿爾茲海默病以及其它t病理學(xué)。10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物,其用于治療皮克病。11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物,其用于治療21三體綜合征。12.權(quán)利要求1至7任意之一的咪唑酮衍生物用作DYRK1A抑制劑的用途。13.權(quán)利要求1至7任意之一的式I咪唑酮衍生物的合成方法,其特征在于它包括使用對(duì)應(yīng)于式2的亞芳基海硫因的衍生物H(3)其中RpRyA巧如所述權(quán)利要求中所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其特征在于,為制備其中R方法包括海硫因衍生物2與下式的鹵代衍生物H的反應(yīng),R2X(3')其中X=Cl、Br或I,該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以獲得下式的咪唑酮衍生物4,R2S\<N.Ar,R^的咪唑酮衍生物,所述(1)其中RpRyA巧如以上所定義。15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法,其特征在于,為制備其中R二R^的式(I)的咪唑酮衍生物,其中R2代表芳基,所述方法包括海硫因衍生物2與下式的芳基硼酸Il的反應(yīng),Ar2B(OH)2(7')該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以得到式S的衍生物(8)16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其特征在于,為制備其中R=R3HN的咪唑酮衍生物,所述方法包括-或者,咪唑酮衍生物4與下式的胺ll的反應(yīng),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以獲得下式的咪唑酮衍生物5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>_或者,海因衍生物3與胺ll的反應(yīng)。17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其特征在于,為制備其中R=R4C0HN的式(I)的咪唑酮衍生物,所述方法包括下式的咪唑酮衍生物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與下式的酰氯[<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>的反應(yīng),該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以獲得下式的咪唑酮衍生物&:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>18.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其特征在于,為制備其中R=Ar2的咪唑酮衍生物,所述方法包括式2的海硫因衍生物與芳基硼酸Il的反應(yīng),Ar2B(OH)2(7')該反應(yīng)進(jìn)行的條件使得可以獲得咪唑酮衍生物Z:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>19.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其特征在于海硫因衍生物^通過式2的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與式ll的醛亞胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2')的反應(yīng)獲得,取代基如以上所定義并且"alk"代表C3-C5烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法,其特征在于醛亞胺衍生物2'由醛2"Ar「CH=0和丙胺2"'CH3-(CH2)2-NH2的反應(yīng)獲得。21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法,其特征在于海硫因衍生物^通過氨基乙酸甲酯鹽酸鹽1CH302C-CH2-NH2,HC1(丄)與下式的異硫氰酸酯ilR「N=C=S(l')的反應(yīng)獲得。全文摘要作為藥物的式(I)的咪唑酮衍生物,其中R1=H,C1至C5烷基;芳基,或者5或6元雜環(huán)基團(tuán);Ar1=任選取代的芳基;或者芳族雜環(huán);R=R2-S-、R3-HN-、R4COHN或Ar2,其中-R2=C1-C5烷基,乙烯基或乙烯基-C1-C5烷基,腈或腈-C1-C5烷基,芳基,芐基,任選地取代;-R3=以上給出的含義;并且Ar2=取代或未取代的芳基。文檔編號(hào)A61K31/4166GK101784542SQ200880103961公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2008年8月1日優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日發(fā)明者F·卡羅,J-P·巴聚羅,L·梅杰,O·洛扎赫,S·雷諾申請(qǐng)人:雷恩第一大學(xué);國家科研中心
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