專利名稱：：苯并咪唑衍生物及其使用方法苯并咪唑衍生物及其使用方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及苯并咪唑衍生物，包含所述派咬衍生物的組合物、以及使用所述苯并咪唑衍生物來治療或預(yù)防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐量異常(IGT)或空腹葡萄糖異常(IFG)的方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病是指由多個發(fā)病因素引起的疾病過程，其特征為血漿葡萄糖水平升高，或在空腹?fàn)顟B(tài)下或在口服葡萄糖耐量測試期間在給予葡萄糖后血糖過多。持久或不受控的血糖過多與發(fā)病率和死亡率增加和時間提前有關(guān)。葡萄糖自身穩(wěn)定異常與脂質(zhì)、脂蛋白質(zhì)和載脂蛋白質(zhì)代謝的變化以及其他代謝性和血液動力學(xué)疾病有關(guān)。因此，糖尿病患者處于大血管和樣么血管并發(fā)癥的高風(fēng)險中，所述并發(fā)癥包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖自身穩(wěn)定、脂質(zhì)代謝和高血壓的治療性控制對糖尿病的臨床管理和治療是至關(guān)重要的。存在兩種普遍認(rèn)可的糖尿病形式。在I型糖尿病即胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者中產(chǎn)生極少胰島素或不產(chǎn)生胰島素，胰島素為調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病即非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，通?；颊叩难獫{胰島素水平與非糖尿病個體相同或甚至更高，但是，這些患者存在對主要胰島素敏感性組織(肌肉、肝及脂肪組織)中葡萄糖和脂質(zhì)代謝的胰島素刺激效應(yīng)的抗性，且當(dāng)血漿胰島素水平升高時不足以克服明顯的胰島素抗性。胰島素抗性與胰島素受體的數(shù)量減少無關(guān)，而是與未充分理解的胰島素受體結(jié)合后缺陷有關(guān)。這種對胰島素應(yīng)答性的抗性導(dǎo)致肌肉中18葡萄糖吸收、氧化和儲存的胰島素激活不足，以及脂肪組織中脂肪分解和肝中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素阻抑不充分。許多年來基本上未變化的II型糖尿病的可用的療法具有公認(rèn)的局限性。雖然身體鍛煉和減少卡路里的飲食攝取可顯著改善糖尿病病癥，但是由于根深蒂固的固定生活方式和過量食物，特別是含有大量飽和脂肪的食物的攝入，使得這種治療的順應(yīng)性非常差。通過給予刺激胰腺[(3]-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲(例如曱苯磺丁脲(tolbutamide)和才各列吡。秦(glipizide》或美才各列奈(meglitinide)，和/或當(dāng)磺酰脲或美格列奈無效時通過注射胰島素增加血漿胰島素水平，可導(dǎo)致胰島素濃度足夠高以刺激對胰島素極具抗性的組織。但是，血漿葡萄糖的具危險性的低水平可由給予胰島素或胰島素促分泌劑(磺酰脲或美格列奈)引起，且可由于具有甚至更高的血漿胰島素水平而發(fā)生胰島素抗性程度增加。雙胍類為可提高胰島素敏感性且引起一定程度的血糖過多矯正的一類單獨(dú)藥物。但是，這些藥物可誘發(fā)乳酸酸中毒、惡心和腹瀉。格列酮類(即，5-節(jié)基噻唑烷-2，4-二酮)為已被證明可用于治療n型糖尿病的另一類化合物。在II型糖尿病的若干動物模型中，這些藥物提高肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感性，導(dǎo)致葡萄糖的高血漿水平部分或完全矯正，而不會發(fā)生血糖過低。目前銷售的格列酮類為過氧化物增殖物激活受體(PPAR)(主要是PPAR-Y亞型)的激動劑。通常據(jù)信PPAR-Y激動劑引起使用格列酮類時觀察到的改善胰島素敏感性。測試用于治療II型糖尿病的更新的PPAR激動劑為a、Y或S亞型或其組合的激動劑，且在許多情況下，在化學(xué)上與格列酮類不同(即它們不是噻唑烷二酮類)。在用才各列酮類藥物如曲^f各列酮(troglitazone)治療的一些患者中已注意到嚴(yán)重的副作用(例如肝毒性)。治療該疾病的另外的方法目前正在研究中。新生物化學(xué)方法包括使用a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑進(jìn)行治療。正在研究的還有作為二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制劑的化合物作，該化合物正被研究以作為可用于治療糖尿病(特別是II型糖尿病)的藥物。盡管關(guān)于糖尿病治療的認(rèn)識體系不斷擴(kuò)大，但本領(lǐng)域仍需要可用于治療糖尿病和相關(guān)的代謝性疾病的安全性提高和/或功效改善的'J、分子藥物。本發(fā)明可滿足這種需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新型式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中.-虛線代表任選和附加的化學(xué)鍵；M1為C(R3);X為化學(xué)鍵或d-C6亞烷基；Y為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-802-或-C(二N-CN)-NH-,使得當(dāng)M1為N時，Y不是-C(0)NR4-或-C(二N-CN)-NH-;Z為化學(xué)鍵、C)-C6亞烷基、d-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-;R1為Q為-N(R8)-、-S-或-O-;R為H、OH、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基-、C-C6烷氧基、(C廣Q)烷氧基-(d-C6)烷基-、(CrC6)-烷氧基-(d-C6)烷氧基、(C,-C6)烷氧基-((31《6)烷基-30()-2、R32-芳基(Q-C6)烷氧基-、R32-芳基(Q-C6)烷基-、R、芳基、R"-芳氧基、R"-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(d-QO烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(Q-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R"-雜環(huán)烷基、N(R3。)(R3')-(C廣C6)烷基-、-N(R3°)(R31)、-NH-(CVC6)烷基-0-(C廣C6)烷基、-NHC(0)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、卣代(d-Q)烷基-S(OVr、N(R")(R3"-(C廣C6)烷基-S(0)0—2-或苯甲?；?；112為具有1個或2個獨(dú)立選自N或N-O的雜原子的六元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；具有1個、2個或3個獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的五元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；R"-查啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)被RM壬選取代；R為H、卣素、Q-Q烷基、-OH或(d-QO烷氧基；R"獨(dú)立選自氫、d-Q烷基、QrC6環(huán)烷基、(CrQ0環(huán)烷基(d-C6)烷基、R"-芳基、R33-芳基(C-C6)烷基和R"-雜芳基；R5為氫、C,-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、隱C(0)N(R20)2、(d-C6)烷基-S02-或(C,-C6)烷基-S02-NH-;W為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基-OH、鹵素、d-C6烷基-、C,陽C6烷氧基、C,-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、N02、-C02R4、-CON(R4)2、R7為-N(R29)-、-O-或-SOo—2-;R8為H、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基-、(C廣C6)烷氧基-(C廣C6)烷基_、R32-芳基(C,-C6)烷基-、R32-芳基、1132-雜芳基、(CVC6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C,-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R3。)(R")-(Q-C6)烷基-、R29-S(0)2-、鹵代(C廣Q)烷基-S(0)2-、R29-S(OV廣(C2-C6)烷基-、鹵代(C廣C6)烷基-S(0)o-KC2-C6)烷基-;R"獨(dú)立選自C,-C6烷基、羥基、CpC6烷氧基或氟，前提是當(dāng)R12為羥基或氟時，則R"不與和氮相鄰的碳連接；或者R"形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的d-C2烷基橋；R。獨(dú)立選自C,-C6烷基、羥基、Q-C6烷氧基或氟，前提是當(dāng)R13為羥基或氟時，則1113不與和氮相鄰的碳連接；或者形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的C,-C2烷基橋；或者R^為K);R^獨(dú)立選自氫、CrQ烷基或芳基，其中所述芳基被l-3個獨(dú)立選自囟素、-CF3、-OCF3、羥基或曱氧基的基團(tuán)任選取代；或者當(dāng)存在兩個112°基團(tuán)時，所述兩個R^基團(tuán)與它們所連接的氮一起形成五元或六元雜環(huán)；R"為C,-C6烷基、R氣芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C廣C6烷基、七02!122或1134-芳基；R"獨(dú)立選自C廣C6烷基、卣素、-CF3、匿OH、d-C6烷氧基、(C廣C6)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)畫、n(r4)(r5)-s(o),.2-、鹵代(d-C6)烷基-或面代(d-C6)烷氧基-(Q-C6)烷基-;R29為H、C,-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、1135-芳基或R35-芳基(d-C6)烷基-;R3G為h、c,-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(c,-q)烷基-;r"為h、c,-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(c廣C6)烷基-、1135-雜芳基、(C廣C6)烷基-C(0)-、R35-芳基-C(0)-、N(R4)(R5)-C(0)-、(d-C6)烷基-s(0)2-或R35-芳基-s(0)2-;或者r30與r31—起為-(ch2)4-5-、-(ch2)2-0-(ch2)2-或-(ch2)2-n(r38)-(ch2)2-，且與它們所連接的氮一起形成環(huán)；r"為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基h、-oh、卣素、c廣C6烷基、c廣q烷氧基、1135-芳基-0-、-sr22、-cf3、-ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、no2、-co2r4、-con(r4)2、-s(o)2r22、-s(o)2n(r20)2、-n(r24)s(0)2r22、-cn、羥基-(c廣C6)烷基-、-och2ch2or22和r"-芳基(d-C6)烷基-0-,或者相鄰碳原子上的兩個r"基團(tuán)一起形成-00^20-或-0(0^2)20-基團(tuán)；r"為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基CrC6烷基、鹵素、-cn、-n02、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C,-Q)烷基；1134為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基h、卣素、-cf3、-ocf3、-oh和-OCH3;R"為l-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、囟素、C廣C6烷基、羥基、C,-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR2(^p-n02;1136獨(dú)立選自H和Q-Q烷基；R"為l-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、卣素、C,-C6烷基、羥基、C-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(0)N(R29)2和-N02,或者R37為1個或2個=0基團(tuán)；23R"為H、Q-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C廣C6)烷基-、(C,-C6)烷基-S02或離代(C廣C6)烷基-S02-;a為0、1或2;b為0、1或2;k為0、1、2、3或4;kl為0、1、2或3;k2為0、1或2;n為1或2;p為1、2或3;q為1-5的整數(shù)；和r為0-3的整數(shù)，使得(i)當(dāng)M1為N時，p不是1;(ii)當(dāng)r為0時，M1為C(R3);和(iii)p和r的總和為3。另一方面，本發(fā)明提供了一種治療患者疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐量異?；蚩崭蛊咸烟钱惓?各自為"病癥")的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。再一方面，本發(fā)明提供了組合物，所述組合物包含一種或多種式(I)化合物、非式(I)化合物的另外的治療藥物、以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述一種或多種式(I)化合物和所述另外的治療藥物的量為共同有效治療患者病癥的量。附圖概述圖1說明化合物174和羅格列酮(rosiglitazone)對STZ-誘發(fā)的II型糖尿病小鼠的非空腹葡萄糖水平的影響。最左邊的黑色實心柱代表糖尿病對照大鼠，從左數(shù)第二條黑色實心柱代表用羅格列酮(rosiglitazone)以5mg/kg/天治療一周的小鼠；從左數(shù)第三條黑色實心柱代表用化合物174以10mg/kg/天治療一周的小鼠；從左數(shù)第四條黑色實心柱代表用化合物174以lmg/kg/天治療一周的小鼠；而白柱代表非糖尿病對照小鼠。y-軸表示非空腹葡萄糖水平(mg/dl)。圖2說明化合物174對糖尿病大鼠模型的血漿HbAlC水平的影響。最左邊的柱代表未經(jīng)治療的對照大鼠，中間的灰柱代表用化合物174(3mg/kg/天包含在食物中，兩周治療)治療的大鼠，最右邊的黑柱代表用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中，兩周治療)治療的大鼠。y-軸代表治療所導(dǎo)致的試驗動物的HbAlC水平(mg/dl)的百分?jǐn)?shù)變化。發(fā)明詳述除非另外說明，否則以上使用的且在整篇發(fā)明公開中的以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義"患者，，為人或非人類哺乳動物。在一個實施方案中，患者為人。在另一實施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一實施方案中，患者為伴侶動物，包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個實施方案中，患者為狗。在另一實施方案中，患者為貓。本文使用的術(shù)語"肥胖"是指超重且體重指數(shù)(BMI)為25或更大的患者。在一個實施方案中，肥胖患者的BMI為25或更大。在另一實施方案中，肥胖患者的BMI為25-30。在另一實施方案中，肥胖患者的BMI大于30。再一實施方案中，肥胖患者的BMI大于40。本文使用的術(shù)語"葡萄糖耐量異常"定義為使用75-g口服葡萄糖耐量測試測量，2小時葡萄糖水平為140-199mg/dL(7.8-1l.Ommol)。當(dāng)患者在2小時后葡萄糖水平中間升高，而該水平又低于n型糖尿病所限定的量時，則認(rèn)為該患者罹患葡萄糖耐量異常病癥。本文使用的術(shù)語"空腹葡萄糖異常，，定義為空腹血漿葡萄糖水平為100-125mg/dL,而正?？崭蛊咸烟侵档陀?00mg/dL。本文使用的術(shù)語"有效量"是指式(I)化合物和/或另外的治療藥物或其組合物的量，當(dāng)將這些藥物在該量下給予患有病癥的患者時，有效產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。在本發(fā)明的聯(lián)合療法中，有效量可指各單獨(dú)的藥物或作為整體的組合，其中給予的所有藥物的量為共同有效的量，但是其中組合的組分藥物可不以單獨(dú)有效的量存在。本文使用的術(shù)語"烷基"是指脂族烴基，其可為直鏈或支鏈的，且包含約l-約20個碳原子。在一個實施方案中，烷基包含約1-約12個碳原子。在另一實施方案中，烷基包含約l-約6個碳原子。烷基的非限制性的實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基和新己基。烷基可未被取代或被一個或多個取代基任選取代，所述取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-OH、-O-烷基、-亞烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一個實施方案中，烷基未被取代。在另一實施方案中，烷基為直鏈烷基。在另一實施方案中，烷基為支鏈烷基。本文使用的術(shù)語"亞烷基"是指其中烷基的氫原子中的一個被化學(xué)鍵置換的如上定義的烷基。亞烷基的非限制性的實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2+-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施方案中，亞烷基具有1-約6個碳原子。在另一實施方案中，亞烷基為支鏈亞烷基。在另一實施方案中，亞烷基為直鏈亞烷基。本文使用的術(shù)語"芳基"是指包含約6-約14個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個實施方案中，芳基包含約6-約10個碳原子。芳基可被一個或多個"環(huán)系取代基"任選取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定義。示例性芳基的非限制性的實例包括苯基和萘基。在一個實施方案中，芳基未被取代。在另一實施方案中，芳基為苯基。本文使用的術(shù)語"烷芳基"是指與如上定義的烷基連接的如上定義的芳基，其中烷芳基通過其芳基部分與分子的其余部分相連。本文使用的術(shù)語"芳烷基"是指與如上定義的烷基連接的如上定義的芳基，其中芳烷基通過其烷基部分與分子的其余部分相連。在一個實施方案中，芳烷基為卡基。本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指包含約3-約10個環(huán)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)系。在一個實施方案中，環(huán)烷基包含約5-約10個環(huán)碳原子。在另一實施方案中，環(huán)烷基包含約5-約7個環(huán)原子。示例性單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。示例性多環(huán)環(huán)烷基的非限制性的實例包括1-萘烷基、降水片烷基(norbornyl)和金剛烷基。環(huán)烷基可被一個或多個"環(huán)系取代基"任選取代，所迷取代基可相同或不同，且如下文所定義。在一個實施方案中，環(huán)烷基未被取代。本文使用的術(shù)語"鹵素"是指-F、-Cl、-Br或-I。本文使用的術(shù)語"卣代烷基"是指其中烷基的氫原子中的一個或多個被-F、-Cl、-Br或-I獨(dú)立置換的如上定義的烷基。示例性卣代烷基的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CHF3、-CC13、-CHC12、-CH2C1*-CH2CHCl3。本文使用的術(shù)語"雜芳基"是指包含約5-約14個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中l(wèi)-4個環(huán)原子獨(dú)立為0、N或S,且其余的環(huán)原子為碳原子。在一個實施方案中，雜芳基具有5-10個環(huán)原子。在另一實施方案中，雜芳基為單環(huán)且具有5或6個環(huán)原子。雜芳基可被一個或多個"環(huán)系取代基"任選取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定義。雜芳基可通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接，且雜芳基的任何環(huán)氮原子可被任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。術(shù)語"雜芳基"還包括與苯環(huán)稠合的如上定義的雜芳基。示例性雜芳基的非限制性的實例包括吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡咬基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、吡啶酮(包括N27取代的吡啶酮)、異嗯唑基、異p塞唑基、嚼唑基、p塞唑基、吡唑基、吹咱基、吡咯基、P比峻基、三唑基、1,2,4-p塞二哇基、p比嗪基、p達(dá)噪基、喹喔啉基、酞溱基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、p奎啉基、咪唑基、p塞卩分并吡。;t&、p奎唑啉基、遂p分并嘧啶基、他咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語"雜芳基"還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。在一個實施方案中，雜芳基具有5-7個環(huán)原子。在另一實施方案中，雜芳基具有5或6個環(huán)原子。在另一實施方案中，雜芳基具有5個環(huán)原子。再一實施方案中，雜芳基具有6個環(huán)原子。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指包含3-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中l(wèi)-4個環(huán)原子獨(dú)立為O、S或N,且其余的環(huán)原子為碳原子。在一個實施方案中，雜環(huán)烷基具有約5-約10個環(huán)原子。在另一實施方案中，雜環(huán)烷基具有5或6個環(huán)原子。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。雜環(huán)烷基環(huán)中的任何-NH基團(tuán)可以被保護(hù)的形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等形式存在；這種被保護(hù)的雜環(huán)烷基被看作是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)烷基可被一個或多個"環(huán)系取代基"任選取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定義。雜環(huán)基的氮或^>原子可被任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。示例性單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、p塞唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氬呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。雜環(huán)烷基的環(huán)碳原子可被官能化為羰基。這種雜環(huán)烷基的一個示例性的實例為吡咯烷酮基當(dāng)符號存在于環(huán)內(nèi)時，說明環(huán)的非稠合碳原子中的一個被氮原子置換。例如，在以下結(jié)構(gòu)中在6-元環(huán)內(nèi)符號的存在說明氮原子位于6-元環(huán)的4個非稠合位置中的一個，即，如下所示的l、2、3或4位3術(shù)語"取代的"是指在指定原子上的一個或多個氬被所選的特定基團(tuán)置換，條件是在現(xiàn)有情況下不超出該特定原子的正?；蟽r，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基的組合和/或變體是允許的，只要該組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。"穩(wěn)定的化合物'或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"是指足夠穩(wěn)定以能夠經(jīng)受住從反應(yīng)混合物中分離成可用程度的純度并配制成有效治療藥物的化合物。本文使用的術(shù)語"環(huán)系取代基"是指與芳族或非芳族環(huán)系相連的取代基，其例如置換環(huán)系上的可利用的氫。環(huán)系取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、-OH、羥烷基、-O-烷基、-亞烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳?；⒇账?、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、29烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-環(huán)烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(-NH)-NH(烷基)、Y'YzN-、YJzN-烷基-、YJzNCXO)-和Y,Y2NSCV,其中Y,和Y2可相同或不同且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。"環(huán)系取代基"還可指在環(huán)系上的兩個相鄰的碳原子上同時置換兩個可利用的氫(一個碳上置換一個H)的單個部分(singlemoiety)。該部分的實例有形成例如以下各種部分的亞曱二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等在本文中的正文、流程、實施例和表格中具有未滿足化合價的任何原子假定具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足化合價。本文使用的術(shù)語"一種或多種式(I)化合物"與治療或預(yù)防患者病癥關(guān)聯(lián)時，是指將至少一種式(I)化合物給予患者。在一個實施方案中，短語"一種或多種，，是指一種式(I)化合物。在另一實施方案中，短語"一種或多種"是指兩種式(I)化合物。本文使用的術(shù)語"考昔(coxib)"是指為COX-2酶的抑制劑的藥物?？嘉艨梢种艭OX-l和COX-2酶二者，或者可選擇性抑制COX-2酶。當(dāng)化合物中的官能團(tuán)稱為"被保護(hù)的"時，是指該基團(tuán)為被4奮飾的形式，使得當(dāng)化合物進(jìn)行反應(yīng)時，在被保護(hù)的部位不會發(fā)生不合乎需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及通過參考標(biāo)準(zhǔn)教科書例如T.W.Greene*入，戶廠c^ec,z'veGVow/5&orgo/c^wAe^;s(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))(1991),Wiley,NewYork可識別合適的保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R"等)在任何組成或在式(I)中出現(xiàn)多于一次時，其每次出現(xiàn)時的定義不同于其在其他每次出現(xiàn)時的定義。本文使用的術(shù)語"組合物"預(yù)期包括包含指定量的指定成分的制品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任何制品。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也包括在本文中。以下文獻(xiàn)中提供了有關(guān)前藥的i倉述T.Higuchi和V.Stella,尸ra-cfn/g^asiVove/城，5y^e柳(作為新型遞送系統(tǒng)的前藥)(1987)14，theA.C.S.SymposiumSeries,以及5foreve^y/6/eCam'ensZVwgDew'gw(藥4勿i殳計中的生物可逆載體)(1987),EdwardB.Roche編輯，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。術(shù)i吾"前藥"是指可體內(nèi)轉(zhuǎn)化得到式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如，藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)理(例如，通過代謝過程或化學(xué)過程)實現(xiàn)，例如通過在血液中水解。以下文獻(xiàn)中提供了有關(guān)前藥用途的論述T.Higuchi和W.Stella,"Pra-^wgs。sMve/￡>e/Zve^y5^fem5(作為新型遞送系統(tǒng)的前藥)"，第14巻，theA.C.S.SymposiumSeries,以、及5/orever^7/eCancers_Dn/gZ)as7'gw(藥4勿設(shè)計中的生物可逆載體)，EdwardB.Roche編輯，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987。例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團(tuán)，則前藥可包括通過用以下基團(tuán)置換酸基的氫原子而形成的酯，所述基團(tuán)例如(CVC8)烷基、(C2-C,2)烷?；趸鶗趸⒕哂?-9個碳原子的l-(烷?；趸?乙基、具有5-10個碳原子的l-曱基-l-(烷?；趸?-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4-10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)、y-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C,-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二曱基氨基乙基)、氨基曱?；?(C,-。2)烷基、N，N-二(C,(2)烷基氨基曱?；?(C,-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果式(I)化合物包含醇官能團(tuán)，則可通過用以下基團(tuán)置換醇基的氫原子而形成前藥，所述基團(tuán)例如(Ci-C6)烷酰基氧基曱基、l-((C廣C6)烷?；趸?乙基、l-曱基-l-((C廣C6)烷?；趸?乙基、(C,-C6)烷氧基羰基氧基曱基、N-(C,-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀?；?、(C,-C6)烷酰基、a-氨基(d-CO烷?；?alkanyl)、芳基?；蚢-氨基?；騛-氨基?；?a-氨基酰基，其中每個a-氨基?；?dú)立選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0((:1《6)烷基)2或糖基(移除碳水化合物的半縮醛形式的-OH基得到的基團(tuán))等。如果式(I)化合物包含胺官能團(tuán)，則可通過用以下基團(tuán)置換氨基的氫原子而形成前藥，所述基團(tuán)例如R-羰基、RO-羰基、NRR，-羰基，其中R和R，各自獨(dú)立為(d-do)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、千基，或者R-羰基為天然a-氨基?；蛱烊籥-氨基酰基、其中Y1為H的-C(OH)C(O)OY1、(C廣C6)烷基或千基、其中Y2為(C廣C4)烷基且Y3為(d-C6)烷基的-C(OY"Y3、羧基(Q-C6)烷基、氨基(Q-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y"為H或曱基，且Y5為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。本發(fā)明的一種或多種化合物可以未溶劑化形式以及使用藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)溶劑化的形式存在，且預(yù)期本發(fā)明包括溶劑化和未溶劑化兩種形式。"溶劑合物"是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子結(jié)合在晶體固體的晶格中時，溶劑合物能分離。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物二者。示例性溶劑合物的非限制性的實例包括乙醇合物、曱醇合物等。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑合物。本發(fā)明的一種或多種化合物可任選轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的"cfl/，93(3),601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中并由水制備抗真菌藥氟康唑(fluconazole)的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似的制備方法參見E.C.vanTonder等人，^4尸S尸/wrm5W:TecA.，5(1)，文章12(2004);和A,L.Bingham等人，CAe附.Commw".，603-604(2001)。典型的非限制性的方法包括在高于環(huán)境溫度下，將本發(fā)明化合物溶解于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，并在足以形成晶體的速率下將溶液冷卻，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離。各種分析技術(shù)(例如紅外光譜法)表明在溶劑合物(或水合物)形式的晶體中存在溶劑(或水)。式(I)化合物可形成鹽，這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外i兌明，否則本文中提及式(I)化合物時應(yīng)理解為包括提及其鹽。本文使用的術(shù)語"鹽，，表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式(I)化合物同時包含堿性部分(例如但不限于吡咬或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，則可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，其包括在本文使用的術(shù)語"鹽"的范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，無毒、生理學(xué)上可接受的)鹽，但是其他鹽也是可用的?？扇缦滦纬墒?I)化合物的鹽，例如在介質(zhì)(例如可使鹽在其中沉淀的介質(zhì))或含水介質(zhì)中，使式(I)化合物與一定量(例如等量)的酸或》威反應(yīng)，隨后凍干。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯>^黃酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫》典酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱^t酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(toluenesulfonates)(也稱為曱苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，通常被認(rèn)為適用于由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可用的鹽的酸例如在以下文獻(xiàn)中論述P.Stahl等人，CamilleG.(編輯)i/flw必ooA;P/w，acewfea/Sa/te.尸raperriass"Ose(藥物鹽手冊。性質(zhì)、選擇及應(yīng)用)(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，J0Mmfl/0/尸Aflm2acewrtca/iScz'ewces(1977)66(1).1-19;P.Gould,/"tema"o加//o/尸/wr麵cewto1(1986)201-217;Anderson等人，7Tze尸raWee0/MeAc細(xì)/C7em^^7(藥物化學(xué)實踐)(1996),AcademicPress，NewYork;和7Te(9ra"ge(食品和藥品管理局，華盛頓，在其網(wǎng)站上)。這些公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如4丐和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，如二環(huán)己基胺、叔丁基胺)形成的鹽以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可被各種試劑季銨化，所述試劑例如低級烷基卣(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈商化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(例如芐基和苯乙基溴化物)，及其他。預(yù)期所有這些酸式鹽(acidsalt)和堿式鹽(basesalt)為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且就本發(fā)明的目的而言，認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽等同于相應(yīng)的本發(fā)明化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下種類(l)通過-OH基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基團(tuán)的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如千基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如被以下基團(tuán)任選取代的苯基，所述基團(tuán)例如卣素、C,—4烷基或Cw烷氧基或氨基);(2)磺酸酯，例如垸基磺?；蚍纪榛酋；?例如曱磺?；?；(3)氨基酸面旨(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?；(4)膦酸酯；和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如Cw。醇或其反應(yīng)性衍生物或被2，3-二(C6—24)酰基甘油進(jìn)一步酯化?；プ儺悩?gòu)形式(例如，酰胺或亞氨基醚形式，或酮-烯醇形式)存在。認(rèn)為所有這些互變異構(gòu)形式是等同的，且在本文中預(yù)期為本發(fā)明的一部分。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如色譜法和/或分級結(jié)晶，基于其物理化學(xué)的差異，可將非對映異構(gòu)混合物分離成其各自的非對映異構(gòu)體?？扇缦路蛛x對映異構(gòu)體，做法是通過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，手性助劑，如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)，將對映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)混合物，將非對映異構(gòu)體分離，并將各自的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。此外，一些式(I)化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)，其被看作是本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體還可通過#_用手性HPLC柱來分離。本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物、水合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和S旨)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述立體異構(gòu)體有例如可由于各種取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其甚至在不存在不對稱碳的情況下可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也同樣。例如，如果式(I)化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式以及混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體可例如基本上不含其他異構(gòu)體，或者可例如混合成外消旋物形式或與所有其他或其他所選的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有/t/尸^C1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的應(yīng)用往往同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發(fā)明還包括同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文列舉的那些化合物相同，但實際上一個或多個原子被具有與自然界普遍存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？涉鶇⑷氲奖景l(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素-標(biāo)記的式(I)化合物(例如，用3^1和"C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測定。由于容易制備和檢測，特別優(yōu)選氚(即，3印和碳-14(即，"C)同位素。此外，被較重同位素如氘(即，2印取代可提供由代謝穩(wěn)定性更大而引起的某些治療優(yōu)點(diǎn)(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低)，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式(I)化合物通?？赏ㄟ^以下方式制備使用與本文用于制備式(I)化合物中所公開的類似的合成化學(xué)方法，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的原料或試劑代替非同位素標(biāo)記的原料或試劑。預(yù)期式(I)化合物的多晶型以及式(I)化合物的鹽、溶劑合物、水合物、酯和前藥的多晶型均包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明化合物可為組胺H3受體的配體。在一個實施方案中，式OO化合物為H3受體的拮抗劑。以下縮寫于本文中使用且具有以下含義Me-曱基；Et-乙基；Br丁基；P"丙基；Pl^苯基；t-BOC-叔丁基羰基；CBZ-羰基節(jié)基氧基；Ac:乙酰基；DCC-二環(huán)己基碳二亞胺；DMAP:4-二曱基氨基吡啶；DMF-二曱基曱酰胺；EDCI=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四曱基脲輸六氟磷酸鹽；H0BT=l-羥基苯并三唑；LAH-氫化鋁鋰；LDA=二異丙基酰胺鋰；NaBH(OAc)c三乙酰氧基硼氫化鈉；NBS二N-溴代琥珀酰亞胺；PPA-多磷酸；RT^室溫；TBAF-氟化四丁基銨；TBDMS=#又丁基二甲基曱硅烷基；TMEDA二N,N，N',N'-四曱基乙二胺；TEMPO=2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基；TLC-薄層色譜法；HRMS^高分辨率質(zhì)語法；LRMS=低分辨率質(zhì)譜法；劍=納摩爾濃度；Ki-溴代琥珀酰亞胺的解離常數(shù)；PPA=多磷酸；RT-室溫；TBAF=氟化四丁基銨；TBDMS=叔丁基二曱基曱硅烷基；TMEDA二N，N，N',N'-四曱基乙二胺；TEMPO=2,2,6,6-四曱基-l-哌啶氧基，自由基；TLC-薄層色譜法；HRMS=高分辨率質(zhì)譜法；LRMS-低分辨率質(zhì)譜法；nM-納摩爾濃度；Ki=底物/受體復(fù)合體的解離常數(shù)；pA2=-logEC50，如五,乂尸/w畫co/.，(1995)，第294巻，329-335中所定義；和Ci/mmol=居里/毫摩爾(比活性的度量)。式①化合物本發(fā)明提供了下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥的用途以及包含它們的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、n和p如以上對式(I)化合物所定義。在一個實施方案中，W為在另一實施方案中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>、"1'其中R為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、雜芳基或R"-芳基。在一個實施方案中，R為單-或二-卣素取代的苯基。在另一實施方案中，W為-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、吡咬基(尤其是2-吡咬基)、嘧咬基、吡溱基、呋喃基、噁唑基或1132苯基。在另一實施方案中，當(dāng)R"存在時，為鹵素或-CF3，且k為0或1。再一實施方案中，R'為其他實施方案中R'為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在另一實施方案中，R'為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在一個實施方案中，W為六元雜芳基。在另一實施方案中，R"為具有一個取代基的六元雜芳基。在另一實施方案中，！^為被-NH2取代的六元雜芳基。再一實施方案中，R"為嘧咬基或吡啶基。又一實施方案中，W為嗜啶基或吡啶基，各自被-NH2取代。其他實施方案中，112為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>x為化學(xué)鍵。X為d-C6亞烷基。Y為-C(O)-。Y為-C(S)-。在一個實施方案中，在另一實施方案中，在一個實施方案中，在另一實施方案中，在另一實施方案中，Y為-(CH2)q-。再一實施方案中，Y為-CH2-。在一個實施方案中，Z為C,-C6亞烷基。在另一實施方案中，Z為C廣C6亞烯基。在另一實施方案中，Z為-C(O)-。再一實施方案中，Z為-CH2-。在一個實施方案中，M'為CH。在另一實施方案中:在另一實施方案中:在一個實施方案中:在另一實施方案中,在另一實施方案中,在一個實施方案中:在另一實施方案中:在另一實施方案中:在一個實施方案中在另一實施方案中在一個實施方案中M1為CF。M1為N。n為2。p為2。r為1。a為0。b為0。a和b各自為0。M'為CH，n為2，p為2，且r為l。M'為CH，且Y為-C(O)-。M)為CH,Y為-C(O)-,n為2，p為2，且r為1。在另一實施方案中，M'為CH,Y為-C(O)-，n為2，p為2，r為l,且a和b各自為0。在一個實施方案中，X為化學(xué)鍵；R1為任選取代的苯并咪唑基或4-氮雜苯并咪唑基；和W為六元雜芳基。在另一實施方案中，X為化學(xué)鍵；R1為任選取代的4-氮雜苯并咪唑基；Z為-CH2-,且W為吡咬基或嘧咬基。在另一實施方案中，X為化學(xué)鍵，Z為-CH2-,R'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>R"為吡啶基或嘧咬基。再一實施方案中，X為化學(xué)鍵，Z為-CH2-,W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一個實施方案中，式(I)化合物具有式(Ia):OR(la)其中R、R2、R3、R"如以上對式(I)化合物所定義，且A為N或CH。在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為1132-芳基。在另一實施方案中，R為R、苯基。在另一實施方案中，R為被一個或多個卣基取代的苯基。再一實施方案中，R為被一個或多個氟基取代的苯基。其他實施方案中，R為3,4-二氟苯基。在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，A為N。在另一實施方案中，A為CH。在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為H。在另一實施方案中，W為-OH或卣素。在另一實施方案中，W為-F。在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，R"為六元雜芳基。在另一實施方案中，對于式(Ia)化合物，W為吡咬基或嘧啶基。在另一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R"為在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為R"-芳基，且A為N。在另一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為R"-芳基，A為N,且R3為H或F。再一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為R"-芳基，A為N，R為H或F，且R"為六元雜芳基。在另一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為JP-苯基，A為N,W為H或F，且112為六元雜芳基。在另一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為R"-苯基，A為N,R3為H或F,且R2為吡咬基或嘧。先基。又一實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為被一個或多個卣基取代的苯基；A為N;W為H或F;和W為六元雜芳基。其他實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為被一個或多個卣基取代的苯基；A為N;R3為H或F;和R2為吡咬基。其他實施方案中，對于式(Ia)化合物，R為被一個或多個卣基取代的苯基；A為N;R3為H或F;和R2為式(I)化合物的示例性實例包括但不限于在實施例中和下面的化合物表中所述的化合物1-666及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥o在一個實施方案中，式(I)化合物為及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥。在一個實施方案中，對于式(I)化合物，變量R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、n和p互相獨(dú)立選擇。在另一實施方案中，式(I)化合物為經(jīng)純化的形式。在一個實施方案中，對于式(Ia)化合物，變量R、R2、R3、R"和A互相獨(dú)立選擇。在另一實施方案中，式(Ia)化合物為經(jīng)純化的形式。制備式(I)化合物的方法可用于制備式(I)化合物的方法描述于以下實施例并概述于流程1-7C流程1說明可用于制備式IA化合物的方法，其中W為1-苯并咪唑基或2-苯并咪唑基(benzamidazolyl),且R7為化學(xué)鍵或烷基。流程1(，H2N-R7a^^PGXR7a界，R7a"，步驟an%""^n-PG步驟bnW^<^nh1,"n>==<門nXIXII+a—Y—M^Nd飛.,PGR《"？步驟cN%^"^;^、Y,MV^、Z'R21a其中R^為化學(xué)鍵或烷基，PG為仲胺保護(hù)基團(tuán)，且其余的變量如以上對式(I)化合物所定義。步驟a:式X的適當(dāng)單保護(hù)的二胺的游離氨基可被烷基卣化物或芳基囟化物烷基化或芳基化。隨后所得到的中間體化合物可用合適的羰基等價物(carbonylequivalent)環(huán)化，形成式XI化合物。合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括曱基、節(jié)基、丁氧基羰基或乙氧基羰基。用于烷基化的合適的卣化物為取代的芳族化合物或取代的雜芳族化合物，如Henning等人，J.A/et/.CAem.30，(1987),814-819所述。步驟b:使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式XI的被保護(hù)的胺脫保護(hù)。用于曱基脫保護(hù)的合適的方法包括但不限于與卣代曱酸超過大氣壓下，在催化劑(例如把)存在下，用氫裂解。用于氨基曱酸酯脫保護(hù)的合適的方法包括但不限于用酸處理。步驟c:可使式XII的胺與式XIII的活性官能團(tuán)Y反應(yīng)，在式Ia中的氮和官能團(tuán)Y之間形成化學(xué)鍵。當(dāng)Y為羰基且N^為碳時，可通過卣化物(即，酰氯中間體)或其他偶聯(lián)劑(EDCI、DCC、HATU等)來活化。合適的反應(yīng)條件可能需要堿，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可將流程1的方法進(jìn)行修改，以制備其中苯并咪唑基的苯環(huán)可被取代的化合物、以及氮雜-苯并咪唑化合物(即，其中R'不是如上定義的苯并咪唑基的化合物)和苯并嚼唑基和苯并噻唑基衍生物。流程2說明可用于制備式IA化合物的一種可選的方法，其中R1為1-苯并咪唑基或2-苯并咪唑基，且X為化學(xué)鍵或烷基。類似的方苯并咪唑化合物(即，其中R"不是如上定義的苯并咪唑基的化合物)。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中R"a為化學(xué)鍵或烷基，PG為仲氨基保護(hù)基團(tuán)，且其余的變量如以上對式(I)化合物所定義。步驟a:式X的適當(dāng)單保護(hù)的二胺可被卣化物烷基化或芳基化，形成式XIV化合物。合適的保護(hù)基團(tuán)為曱基、千基、丁氧基羰基和乙氧基羰基。用于烷基化的合適的卣化物為取代的芳族化合物或取代的雜芳族化合物，如Henning等人所述。步驟b:(l)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式XIV的被保護(hù)的胺脫保護(hù)。用于曱基脫保護(hù)的合適的方法包括但不限于與鹵代曱酸酯反大氣壓下，在催化劑(例如鈀)存在下，用氫裂解。用于氨基曱酸酯脫保護(hù)的合適的方法包括但不限于用酸處理。歩驟c:可使得自步驟b的胺與式XIII的活性官能團(tuán)Y反應(yīng)，在氮和官能團(tuán)Y之間形成化學(xué)鍵，得到式XV化合物。當(dāng)Y為羰基且M2為碳時，可通過卣化物(即，酰氯中間體)或其他偶聯(lián)劑(EDCI、DCC、HATU等)活化。合適的反應(yīng)條件可能需要堿，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等。歩驟d:將式XV還原后，可使所得到的化合物與羰基等價物反應(yīng)，得到式IA的環(huán)化化合物。還原條件可為在催化劑存在下的氫、在酸或堿存在下的金屬、或其他還原劑?？稍谒嵝曰驂A性條件下進(jìn)行環(huán)化。流程3說明可用于制備式IB化合物的方法。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程5說明可用于制備式IB化合物的另一種可選的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程6說明可用于制備式IC化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>流程7說明可用于制備式ID化合物的方法,流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，類似的方法可用于制備其中苯并咪唑基的苯環(huán)被取代且R2不是吡啶基的化合物、以及氮雜-苯并咪唑化合物(即，其中R不是如上定義的苯并咪唑基的化合物)。根據(jù)以下實施例所述，由本領(lǐng)域已知根據(jù)以下所述所制備的原料來制備具體例示性化合物。提供這些實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實施例僅為舉例說明的目的，絕不應(yīng)看作是由此以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。的多種方法來制備。制備式(I)化合物的有用的方法包括但不限于本文所述的一般和具體的合成方法。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，通過使用適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?，本文所述的方法可用于制備全部范圍的?I)化合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可用于制備這些化合物的方法不局限于本文所述的那些，且在一些情況下，必須選擇在具體合成流程中的各步驟的順序，以避免發(fā)生官能團(tuán)的不相容。在制備所述化合物中使用的原料和試劑得自供應(yīng)商如AldrichChemicalCo.(美國威斯康星州)和AcrosOrganicsCo.(美國新澤西州)，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式I化合物的合成可能需要構(gòu)建碳-氮鍵。其方法包括但不限于在0'C-20(TC下使用取代的芳族化合物或雜芳族化合物和胺。該反應(yīng)可以純凈方式(neat)進(jìn)行或在溶劑中進(jìn)行。用于該反應(yīng)的合適的溶劑為卣代烴、醚溶劑、曱苯、二曱基曱酰胺等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式I化合物的合成可能需要構(gòu)建雜環(huán)。其方法包括但不限于在0"C-20(TC下使用二氨基化合物和羰基等價物。該反應(yīng)可在酸性、》成性或中性條件下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的合適的溶劑為水、卣代烴、醚溶劑、醇溶劑、曱苯、酮、二甲基曱酰胺等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式I化合物的合成可能需要保護(hù)某些官能團(tuán)(即，就化學(xué)相容性的目的而言，用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件進(jìn)行衍生化)。胺的合適的保護(hù)基團(tuán)為曱基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲?；龋赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法添加和除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式I化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。其方法包括但不限于在0。C-100。C下與偶聯(lián)劑(例如EDCI、DCC、HATU)和胺一起使用反應(yīng)性羧基衍生物(例如酰鹵)或使用酸。用于該反應(yīng)的合適的溶劑為卣代烴、醚溶劑、二曱基曱酰胺等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，式I化合物的合成可能需要還原官能團(tuán)。用于該反應(yīng)的合適的還原劑包括于-20'C-IO(TC下的NaBH4、氫化鋁鋰、乙硼烷等。用于該反應(yīng)的合適的溶劑為卣代烴、醚溶劑等。如果需要，使用常規(guī)技術(shù)將反應(yīng)的原料和中間體分離和純化，所述技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可使用常規(guī)方式來表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。實施例以下實施例舉例說明本發(fā)明化合物的示例性實例，其不應(yīng)理解為限制本發(fā)明公開的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的備選的機(jī)械途徑和類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。一般方法在制備所述化合物中使用的原料和試劑得自供應(yīng)商如AldrichChemicalCo.(美國威斯康星州)和AcrosOrganicsCo.(美國新澤西州)，或者使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來制備。所有市購溶劑和試劑均照原樣使用。使用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀進(jìn)行LCMS分析，該質(zhì)譜儀配備ShimadzuSCL-10ALC柱AltechplatinumCI8,3um,33mmx7mm內(nèi)徑；梯度流量0分鐘，10%CH3CN;5分鐘，95%CH3CN;7分鐘，95%CH3CN;7.5分鐘，10%CH3CN;9分鐘，停止。使用SelectoScientific快速硅膠(32-63目)進(jìn)行快速柱色譜法。使用Analtech硅膠GF板進(jìn)行分析型和制備型TLC。使用配備ChiralpakOD柱(ChiralTechnologies)的VarianPrepStar系統(tǒng)進(jìn)行手性HPLC。實施例1中間體化合物A的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟1化合物Al的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2-氨基-4-曱基吡啶(10.81g，100mmol)的叔丁醇(250ml)溶液中加入t-BOC酸酐(26.19g,120mmol)。將反應(yīng)混合物于23。C下攪拌約15小時，隨后真空濃縮。將制得的粗品油狀物干負(fù)載于硅膠柱上，經(jīng)快速色譜法(洗脫液30。/。己烷-CH2Cl2到0-2。/。丙酮-CH2Cl2)，得到15.25g(73.32mmol;73%)白色固體狀的化合物Al。步驟2化合物A2的合成于-78。C下，經(jīng)30分鐘向化合物Al(35.96g,173mmol)的THF(1.4升)溶液中分批加入n-BuLi(1.4M于己烷溶液中，272ml，381mmo1)。隨后讓反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)幔⒂?3"下攪拌2小時，形成橙色沉淀物。隨后將混合物冷卻回-78。C,并將預(yù)干燥的氧(經(jīng)過Drierite柱)經(jīng)該懸浮液鼓泡，歷時6小時，同時溫度保持在-78。C。在此期間反應(yīng)混合物的顏色從橙色變?yōu)辄S色。于-78。C下，用(CH3》S(51.4ml，700mmo1)，接著用AcOH(22ml，384mmol)淬滅反應(yīng)，讓其溫?zé)嶂?3。C。再攪拌48小時后，加入水，將產(chǎn)物萃取至EtOAc中。通過硅膠快速色譜法純化(洗脫液0-15%丙酮/012(:12),得到20.15g(90mmol;52。/。)淺黃色固體狀的化合物A2。步驟3化合物A3的合成向化合物A2(19.15g，85.5mmol)的CH2C12(640ml)溶液中加入NaHC03(8.62g，103mmol)和NaBr(444mg，4.3mmol)的飽和水溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,加入TEMPO(140mg，0.90mmol)。劇烈攪拌的同時，經(jīng)40分鐘分批加入商品漂白溶液(122ml，0.7M，85.4mmo1)(NaOCl含量5.25%)。于0。C下再攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物用飽和Na2S203水溶液淬滅，讓其溫?zé)嶂?3。C。用水稀釋，用012<:12萃取，接著真空濃縮，經(jīng)快速色譜法(洗脫液30。/。己烷-CH2Cl2到0-2%丙酮NNH舊OCA2NNH氾OCA3-CH2C12),得到15.97g(71.9mmoI;84%收率)灰白色固體狀的化合物A3。步驟4化合物A4的合成向化合物A3(1L87g,53.5mmol)的CH2C12(370ml)溶液中加入異哌咬甲酸乙酯(9.07m1,58.8mmo1),接著加入4滴AcOH。隨后將反應(yīng)混合物于23。C下攪拌40分鐘，隨后加入NaB(OAc)3H(22.68g，107mmo1)。將反應(yīng)混合物于23。C下攪拌約15小時，用飽和NaHC03水溶液中和，用水稀釋，用CH2Cl2萃取。真空濃縮有機(jī)萃取物，接著經(jīng)硅膠快速色譜法(洗脫液0-4%飽和NH3/CH30H-CH2C12)，得到19.09g(52.6mmol;98%)灰白色固體狀的化合物A4。步驟5中間體化合物A的合成向化合物A4(1.57g,4.33mmol)在THF-水-CH30H(10ml，3:1:1混合物)中的溶液中加入一水合LiOH(0.125g，5.21mmo1)。將反應(yīng)混合物于23。C下攪拌約15小時，隨后真空濃縮，得到1.59g淡黃色的固體狀的化合物A，無需進(jìn)一步純化便可使用。NNH氾OC實施例2中間體化合物B的制備CH3S。H步驟1化合物B2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>攪拌下，將二胺IB(參見實施例1的步驟1)(20g，7Ummol)和Et3N(30ml,213mmol)的CH2C12(400ml)溶液在冰-水浴中冷卻至0°C。經(jīng)30分鐘向該攪動的溶液中小心地(放熱！)分批加入三光氣(14.2g,47.3mmol)。當(dāng)加入完畢時，于0'C下繼續(xù)攪拌1小時，隨后于室溫下攪拌16小時?；旌衔镉?.5NNaOH(200ml)洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水MgS04干燥，真空濃縮。向半固體殘余物中加入熱EtOAc(200ml),將所得到的混合物冷卻至室溫。過濾，得到白色固體狀的化合物B2(16.5g);濾液經(jīng)硅膠快速色譜法[CH2Cl2-CH3OH(2NNH3)-40:1]，得到附加的白色固體狀產(chǎn)物(2，7g)[總收率88%]。FABMS:308(MH+;100%)。步驟2化合物B3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在用干燥的N2吹掃的圓底燒瓶中，將POCl3(100ml)加入到化合物B2(17.2g;56mmol)中。將混合物放置在加熱至108。C的油浴中，保持回流6小時。隨后真空除去POCl3。用7N曱醇氨將制得的殘余物的pH調(diào)節(jié)至約9-10,并將所得到的溶液真空濃縮。將CH2Cl2加入到殘余物中，將不溶物質(zhì)濾除，將濾液再次真空濃縮。殘余物用EtOH結(jié)晶，得到白色固體狀的化合物B3(12.6g;67%)。ES-MS:326.1(MH+;在該方法中可形成不同量的化合物B4,并且通過在0。C下，用各1當(dāng)量的EtOH和NaH,在012(:12溶液中小心原位處理，接著用冰_水和CH2Cl2后處理(workup)，可轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物B3。步驟3化合物B4的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在用N2吹掃的圓底燒瓶中，將硫代甲醇鈉(1.05g;15.0mmol)加入到DMF(15ml)中。于室溫下攪拌30分鐘后，加入化合物B3(3.25g，lOmmol),讓所得到的混合物于室溫下攪拌16小時。隨后將EtOAc(100ml)和水(50ml)加入到反應(yīng)混合物中，將水層分離，進(jìn)一步用EtOAc(50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水MgS04干燥，真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化制得的殘余物，用EtOAc-己烷(3:4)洗脫，得到白色固體狀的化合物B4(2.12g;63%)。FABMS:338.3(MH+;100%)。步驟4化合物B的合成在氮?dú)鈿夥障?，將三曱基曱硅烷基?1.77ml;12.5mmol)加入到B4(2.10g;6.23mmol)的CHC13(15ml)溶液中，將所得到的溶液于55。C下攪拌7小時。用EtOH(2ml)淬滅反應(yīng)，將混合物真空濃縮。用Et20將殘余物從EtOH溶液中沉淀，得到淺黃色固體狀的化合物B(氫碘酸鹽)(1.61g;67°/。)，無需進(jìn)一步純化便可使用。ES-MS:266.1(MH+;100%)實施例3中間體化合物C的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>步驟1化合物Cl的合成NaH，CH3OHOCH30。"SdC2H！在通入N2的燒瓶中，將NaH(60mg,60%分散體；1.48mmol)加入到CH3OH(4ml)中。于室溫下攪拌30分鐘后，加入化合物B3(400mg，1.23mmo1)，將所得到的混合物于室溫下攪拌16小時。真空除去CH3OH,向制得的殘余物加入CH2C12(30ml)和水(10ml)。有機(jī)層經(jīng)無水MgS04干燥，過濾，真空濃縮。使用快速色譜法在硅膠上純化制得的殘余物，用EtOAc-己烷(3:2)洗脫，得到白色泡沫狀的化合物Cl(0.232g;59%)。ES-MS:322.1(MH+;100%)。步驟2化合物C的合成將1NK0H水溶液(4.82ml;4.82mmol)加入到化合物Cl的EtOH(15ml)溶液中，將所得到的混合物于80。C下攪拌48小時。將混合物真空濃縮，將水(3ml)和CH2C12(15ml)加入到所得到的殘余物中。有機(jī)層經(jīng)無水MgS04干燥，隨后真空濃縮，得到無色玻璃狀的化合物C(160mg;95%)。FABMS:250.2(MH+;100%)。實施例4中間體化合物D的制備步驟1化合物Dl的合成fpOC2H5在氮?dú)鈿夥障?，將化合物B3(300mg;0.923mmol)和嗎啉(3ml)在圓底燒瓶中混合，將所得到的混合物加熱至80。C下歷時16小時。真空除去嗎啉，將制得的殘余物溶解于CH2Cl2(20ml)中。將不溶白色沉淀物濾除，將濾液真空濃縮，使用快速色i普法在硅膠上純化，用CH2C12-2N曱醇氨(45:1)洗脫，得到無色玻璃狀的化合物Dl(0.325g;94%)。ES-MS:377.1(MH"1";100%)。步驟2化合物D的合成在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷谆坠柰榛?240(il;1.64mmol)加入到化合物Dl(316mg;0.843mmoI)的CHC13(2ml)溶液中，將所得到的溶液于55。C下攪拌7小時。用EtOH(2ml)淬滅反應(yīng)，將混合物真空濃縮。用濃NH4OH和水的l:l(v/v)混合物將制得的殘余物堿化至pH為約10,該堿性溶液隨后用CH2Cl2(2x5ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水MgS04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法在硅膠上純化制得的殘余物，用CH2C12-2N曱醇氨(13:1)洗脫，得到無色玻璃狀的化合物D(181mg;70%)。ES-MS:305.1(MH";100%)。實施例5中間體化合物E的制備HN步驟1化合物E3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將化合物El(3.5g,21mmol)和化合物E2(6.5g，38mmol)在CH2C12(3ml)中的溶液加熱至ll(TC歷時24小時，于室溫下保持24小時。反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，真空濃縮。在快速柱上純化所得到的殘余物(Si02，40。/。-60。/。EtOAc/己烷)，得到化合物E3(1.3g,21%;M+H=295)。步驟2化合物E4的合成向化合物E3(1.3g,4.4mmol)的CH3OH(30ml)溶液中加入Ra-Ni(0.5g)，將混合物在H2氣氛(50psi)下氫化18小時。通過硅藻土墊過濾，得到灰色固體狀的化合物E4(1.05g,90%;M+H=265)，無需進(jìn)一步純化便可使用。步驟3化合物E6的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將化合物E4(1.05g，3.97mmol)、化合物E5(0.49g,3.97mmol)、DEC(1.14g,5.96mmol)和HOBT(0.8g，5.96mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液于室溫下攪拌18小時。隨后將反應(yīng)混合物用另外的CH2C12稀釋，用5%NaOH水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2S04)，真空濃縮。使用快速色譜法純化(SiO，8%EtOAc/己烷至10%CH3OH/EtOAc),得到化合物E6(0.35g,24%;M+H=370)。步驟4化合物E7的合成將化合物E6(0.7g，1.89mmol)溶解于HOAc(10ml)中,加熱至120。C下歷時3.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮，通過加入10%NaOH水溶液進(jìn)行中和，用CH2Cl2萃取。將合并的有^L層干燥(Na2S04),真空濃縮，得到化合物E7(0.58g,87%;M+H-352),無需進(jìn)一步純化可用于下一步。步驟5化合物E的合成將化合物E7(0.58g,1.65mmol)和NaOH(0.43g，13.2mmol)在EtOH/H20(9/1,10ml)中的溶液加熱至100°C，將該溶液于該溫度下攪拌18小時。將反應(yīng)物冷卻，真空濃縮，使用快速柱色譜法純化制得的殘余物(Si02，10%用氨飽和的CH30H/CH2C12),得到化合物E(0.42g，91%;M+H=280)。0丫OCH2CH3zN、實施例6中間體化合物F的制備59步驟1化合物F2的合成NC(0)OC2H5NC(0)OC2H5化合物Fl(通過與P2-l類似的方法制備)(10.5g，36.2mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(12.2ml，54.4mmol)在CH2C12(400ml)中的溶液用Et30+BF4-(1M的CH2Cl2溶液，55ml,55mmol)處理。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時，用1NNaOH(100ml)淬滅，用012。12萃取(3次)，用Na2S04干燥，真空濃縮。使用硅膠色譜法純化(洗脫液5-10%丙酮/CH2Cl2)，得到6.37g化合物F2(20.0mmo1，55%)。步驟2化合物F的合成使用在實施例3的步驟2中所述的方法，將化合物F2轉(zhuǎn)化為化合物F。實施例7中間體化合物G的制備步驟1化合物G2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在氮?dú)鈿夥障?，將化合物Gl(40g，150mmol)、原曱酸三曱酯(66ml,64.0g,600mmol)和催化量的一水合對曱苯磺酸(300mg,1.58mmol)的混合物于12(TC下攪拌3小時。真空除去過量的原曱酸酯，將所得到的殘余物在EtOAc(200ml)和1NNaOH(100ml)之間分配。有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮。使用硅膠快速色譜法純化殘余物(CH2C12/CH30H(2NNH3)=45:1)，得到深紫色糖漿狀的化合物G2(27.2g，66%)，靜置后固化。ES-MS:275(MH+;100%)。步驟2化合物G3的合成將NBS分批(放熱)加入到化合物G2(27g，100mmol)的CHC13(300ml)溶液中，將所得到的溶液于60'C下攪拌16小時。隨后真空除去溶劑，將制得的殘余物在EtOAc(200ml)和0.7NNa2S204(250ml)之間分配。有機(jī)層用鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮。使用硅膠快速色譜法純化制得的殘余物,得到黃色固體狀的化合物G3(24.2g,69%)。ES-MS:353(MH+;100。/0)。步驟3化合物G的合成將NaH(544mg,60%分散體，13.6mmol)加入到CH3OH(0.551ml，436mg,13.6mmol)的DMF(5ml)溶液中。將所得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘，隨后加入化合物G3(3.99g，11.3mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌16小時，隨后將反應(yīng)混合物在EtOAc(800ml)和水(40ml)之間分配。水層用EtOAc(40ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮，得到白色糖漿狀的化合物G(2.81g，81%)，無需進(jìn)一步純化便可使用。ES-MS:305(MH+;100%)。在氮?dú)鈿夥障?，將化合物lB(15g,52.8mmol)和l,l'-硫代羰基二咪唑(25g,140mmol)的THF(300ml)溶液于72。C下攪拌16小時，期間形成沉淀物。真空除去THF,通過硅膠快速色譜法純化制得的殘余物(CH2CW丙酮=20:1),得到淺黃色固體狀的化合物HI(16.7g，〉95%)。ES-MS:324(MH+;100%)。步驟2化合物H的合成在N2氣氛下，向化合物Hl(4.00g，12.5mmol)和K2CO3(2.05g,13.6mmol)在DMF(40ml)中的攪動的混合物中加入CH3I(0.85ml,1.94g，13.6mmol)。將所得到的混合物于室溫下攪拌16小時，隨后在EtOAc(100ml)和水(40ml)之間分配。水層用EtOAc(40ml)萃取。合并的萃取物用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，實施例8中間體化合物H的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>步驟1化合物HI的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將濾液真空濃縮，得到泡沫狀白色固體狀的化合物H(4.20g，>95%),無需進(jìn)一步純化便可使用。ES-MS:338(M『；100%)。實施例9中間體化合物J的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>步驟1化合物J3的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在氮?dú)鈿夥障?，將化合物Jl(4.5g，47.8mmo1)、化合物J2(8.12g，76.5mmol)和無水ZnCl2的溶液加熱至160°C,將該:容液于該溫度下攪拌5小時。使用快速色譜法在硅膠上純化所得到的油狀物，用30%己烷/EtOAc洗脫，得到5.92g(67%)化合物J3。步驟2化合物J的合成將Os04(5.0ml,在^又丁醇中，2.5。/。w/w)力。入到溶解在對-二氧雜環(huán)己烷(87ml)和水(29ml)中的化合物J3(5.9g，32.38mmol)中。充分?jǐn)嚢柘?，?jīng)6小時分小份加入Na104(14.1g,65.92mmo1)。隨后將混合物用對-二氧雜環(huán)己烷稀釋，過濾。減壓除去大部分溶劑后，將殘余物溶解在(takein)CH2C12(600ml)中，經(jīng)無水Na2S04千燥。除去溶劑后，用5%CH30H/CH2Cl2作為洗脫液，使用快速色譜法在硅膠上純化該混合物，得到化合物J。產(chǎn)量2.89g(82%)。步驟1化合物J3的合成實施例10中間體化合物K的制備步驟1化合物K2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物Kl(2g,15mmol)的CH2C12(50ml)溶液用Et3N(3g，30mmol)和三苯基曱基氯(TrCl，4.25g,15.3mmol)處理，并于室溫下攪拌約15小時。真空除去溶劑，使用快速柱色譜法純化所得到的殘余物(Si02，20。/oEtOAc/己烷)，得到化合物K2(5.2g，46%)。步驟2化合物K的合成化合物K2(5.2g,14.6mmol)的CC14(80ml)溶液用NBS(7.8g，43mmol)處理，將反應(yīng)物加熱至80'C下歷時約15小時。將反應(yīng)物冷卻，過濾，真空濃縮，使用快速柱色譜法純化所得到的殘余物(Si02,20。/。-30。/oEtOAc/己烷)，得到化合物K(2.8g，42%,M+H-453,455)實施例11中間體化合物L(fēng)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步驟1化合物L(fēng)l的合成向化合物HI(6.5g，20.1mmol)在EtOH(80ml)中的攪動的溶液中加入25。/。(w/w)NaOH水溶液(20ml)。將所得到的混合物于9(TC下攪拌16小時。真空除去EtOH，將殘余物直接吸附在硅膠上，經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2/2N曱醇氨=9:1),得到白色固體狀的化合物L(fēng)l(4.46g，70%)。ES-MS:252(MH+;100%)。步驟2化合物L(fēng)2的合成oU+H。V^EDCI，薩HN、"^N-8o"l^N-Boc-fDIPEA,DMF^Fl_2在氮?dú)鈿夥障?，將化合物L(fēng)l(3.95g;15.7mmol)、BOC-異哌啶曱酉臾(3.60g;15.7mmol)、HOBT(3.19g;23.6mmol)、DIPEA(3ml;2.23g;17.2mmol)和EDCI(4.50g;23.6mmol)在DMF(30ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在EtOAc(60ml)和水(40ml)之間分配。水相用EtOAc(40ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮。使用硅膠快速色譜法純化所得到的殘余物(CH2Cl2/CH30H(2NNH3)=40:1)，得到白色固體狀的化合物L(fēng)2(約7.3g，約100%),無需進(jìn)一步純化便可使用。ES-MS:463(MH+;70%);407(100%)。步驟3化合物L(fēng)3的合成CHgCH^SL2C2H5I,K2C03一DMF在N2氣氛下，向化合物L(fēng)2(460mg;lmmol)和K2C03(165mg;1.20mmol)在DMF(4ml)中的攪動的混合物中加入Etl(92|il;179mg;1.15mmol)。將所得到的混合物于室溫下攪拌16小時，隨后在EtOAc(20ml)和水(10ml)之間分配。水相用EtOAc(10ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮，得到淺黃色泡沫狀的化合物L(fēng)3(471mg，96%)，無需進(jìn)一步純化{更可使用。ES-MS:463(MH+;85%);435(100%)。步驟4化合物L(fēng)的合成向化合物L(fēng)3(465mg;0.949mmol)的CH2C12(4ml)溶液中加入TFA(lml;1.54g;13.5mmo1)。將所得到的溶液于室溫下攪拌2小時，隨后在CH2C12(20ml)和l:l(v/v)的濃NH40H:水(5ml)之間分配。水相依次用95:5的CH2Cl2:EtOH(5ml)和EtOAc(5ml)萃取。合并的萃取物經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮，得到淺白色泡沫狀的化合物L(fēng)(353mg，95%),無需進(jìn)一步純化便可使用。ES-MS:391(MH+;100%)。實施例12化合物1的制備步驟1化合物1C的合成將化合物lA(25g，0.16mol)、化合物lB(27g，0.16mol)、K2C03(26g,0.19mol)和Nal(2.4g,0.016mol)在二曱基乙酰胺(50ml)中的混合物于140。C下加熱3.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至三分之一體積，倒在飽和NaHC03水溶液上，用EtOAc萃取(4次)。合并的有機(jī)層用水(2次)和鹽水洗滌，經(jīng)Na^04干燥，真空濃縮。用EtOH重結(jié)晶所得到的殘余物，得到化合物lC(48g,98%)。步驟2化合物1D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將化合物1C(20.00g,64.2mmol)和Raney2800鎳(5.0g)在乙醇(70ml)和THF(140ml)中的懸浮液在H2(40psi)下振蕩2小時。將混合物通過填充硅藻土的短墊進(jìn)行過濾。將濾液真空濃縮，真空干燥，得到棕褐色固體狀的化合物lD(18.20g,約100%)。步驟3化合物1E的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將化合物1D(5.00g，17.77mmol)和吡啶曱酰氯鹽酸鹽(3.16g，17.75mmol)在CH2C12(400ml)和Et3N(15ml)t的溶液于室溫下攪拌。15小時后，反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，真空干燥，得到褐色泡沫狀的化合物lE(6.47g,94%)。步驟4化合物1F的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將化合物IE(1.77g,4.58mmol)在乙醇(50ml)和濃H2S04(5.0ml)中的溶液回流3小時，冷卻至室溫，隨后用1.0MNaOH水溶液中和至pH為10。將所得到的混合物用CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)溶液經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法純化制得的殘余物(硅膠，5%CH30H/CH2C12作為洗脫液)，得到棕褐色泡沫狀的化合物IF(1.58g，94%)。步驟5化合物1G的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將石典代三曱基硅烷(6，30g，31.48mmol)加入到化合物1F(3.88g，10.53mmol)的無水1,2-二氯乙烷(40ml)溶液中。將所得到的溶液于75'C下攪拌4小時，冷卻至室溫，隨后用1.0MNaOH溶液處理?；旌衔镫S后用CH2Cl2萃取，將合并的萃取物水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法純化殘余物(硅膠，10。/。CH30H/CH2Cl2作為洗脫液)，得到灰白色泡沫狀的化合物1G(2.10g，67%)。步驟6化合物1H的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將化合物1E(5.80g，19.6mmol)和化合物A(實施例1,5.32g,23.4mmol)溶解于DMF(60ml)和CH2C12(60ml)中。向所得到的溶液中依次加入EDCI鹽酸鹽(5.70g，24.50mmol)、HOBT(1.30g,24.50mmol)和二異丙基乙基胺(5.08g，39.6mmol)。將所得到的反應(yīng)混合物于70。C下攪拌4小時，冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，水洗，經(jīng)Na2S04千燥，真空濃縮。所得到的殘余物經(jīng)快速色譜法(硅膠，10%CH30H/CH2C12作為洗脫液)純化，得到棕褐色泡沫狀的化合物1H(7.89g，65%)。步驟7化合物1的合成將化合物1H(7.89g,12.88mmol)和TFA(29g，257mmol)在CH2C12(65ml)中的溶液于室溫下攪拌12小時，隨后用l.OMNaOH中和，用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法純化所得到的殘余物，得到白色固體狀的化合物1(5.80g,88%)。MS:514(MH+)。實施例13化合物2的制備步驟1化合物2B的合成—BOC2An2B將TFA(200ml,2.596mol)加入到2A(20g，51.36mmol)的CH2C12(100ml)溶液中。將所得到的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時，用1.OMNaOH中和，萃取。將合并的萃取物水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。經(jīng)快速色譜法，得到橙色固體狀的化合物2B(13.50g,91%)。步驟2化合物2C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將胺2B(1.50g,5.19mmol)和化合物A(實施例1,1.75g，5.13mmo1)溶解于DMF(10ml)和CH2C12(10ml)中。向所得到的溶液中依次加入EDCI鹽酸鹽(1.50g，7.83mmo1)、HOBT(1.05g，7.82mmol)和二異丙基乙基胺(3.71g，28.70mmo1)。將所得到的反應(yīng)混合物于70。C下攪拌18小時，冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。所得到的殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到橙色凝膠狀的化合物2C(2.31g,74%)。步驟3化合物2D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將化合物2C(2.10g,3.46mmol)和Raney2800鎳(1.0g)在CH3OH(100ml)中的懸浮液在H2(30psi)下振蕩6小時。將混合物通過短硅藻土墊過濾，將濾液真空濃縮，得到橙色固體狀的化合物2D(1.80g,90%)。步驟4化合物2E的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將胺2D(200mg,0.347mmol)和吡啶曱酰氯鹽酸鹽(62mg,0.348mmol)溶解于CH2Cl2t。隨后通過注射器引入Et3N。將所得到的溶液于室溫下攪拌6小時，用1.0MNaOH溶液處理，萃取。將萃取物水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法純化所得到的殘余物，得到白色泡沫狀的化合物2E(167mg，71%收率)。步驟5化合物2的合成將化合物2E(160mg,0.235mmol)和H2S04(濃硫酸，0.50ml)在乙醇(10ml)中的溶液回流2.5小時，冷卻至室溫，用l.OMNaOH中和。萃取混合物后，將合并的有機(jī)層水洗，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。粗品殘余物經(jīng)快速色譜法，得到白色固體狀的化合物2(88mg,66%)。MS:564(MH+)。實施例14化合物3的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>步驟1化合物3C的合成將化合物3A(1.43g,10mmol)和異哌啶曱酸3B(1.29g,lOmmol)溶解在(takeupin)PPA(20g)中，將所得到的混合物于180。C下加熱3.5小時，冷卻至室溫，用水稀釋至100ml。隨后用固體NaOH將溶液堿化至pH為14。隨后將所得到的沉淀物濾除，用CH30H反復(fù)洗滌。將合并的CH30H萃取物真空濃縮，使用快速色譜法在硅膠上純化所得到的殘余物(25-40%含5NNH3的CH30H/CH2C12),得到暗色固體狀的化合物3C(1.90g,81%)。步驟2化合物3E的合成向化合物3D(181mg,0.54mmol)、HATU(247mg,0.65mmol)和EtgN(84^1,0.6mmol)在DMF(12ml)中的混合物中加入化合物3C(126mg,0.54mmo1)。將所得到的混合物于室溫下攪拌24小時，真空濃縮。隨后將所得到的殘余物溶解于CH3OH中，將所得到的溶液真空濃縮。使用快速色譜法在硅膠上純化所得到的殘余物(5-10%含5NNEb的CH30H/CH2C12)，得到黃色油狀的化合物3E(210mg,70%)。步驟3化合物3的合成將化合物3E(96mg,0.174mmol)在15ml含1MHC1的25%CH30H/二氧雜環(huán)己烷中的溶液于室溫下攪拌48小時。將混合物真空濃縮，將所得到的殘余物在高真空下干燥，隨后溶解于CH30H中。將所得到的溶液真空濃縮，使用快速色譜法在硅膠上純化所得到的殘余物(10-15%含5NNH3的CH30H/CH2C12)，得到澄清油狀的標(biāo)題化合物3(48mg，61%)。MS:453(MH+)。實施例15化合物4的制備步驟1化合物4C的合成將化合物4A(1.75g，6.66mmol)與化合物4B(2.93g，15.07mmo1)的混合物于120。C下攪拌2天，隨后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用l.OMNaOH溶液(30ml)處理，隨后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層水洗，經(jīng)Na2S04干燥，隨后真空濃縮。使用快速色譜法純化所得到的粗品殘余物(硅膠，50%EtOAc/己烷作為洗脫液)，得到510mg化合物4C(18%)。步驟2化合物4D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向500ml加壓瓶中加入化合物4C(490mg,U8mmol)的CH3OH(20ml)溶液。在N2流下，將氫氧化鈀(300mg，20wt.。/。的氫氧化4巴/碳)固體加入到溶液中，將所得到的反應(yīng)物在55psi氫下振蕩40小時，隨后過濾。將濾液真空濃縮，將制得的殘余物真空干燥，得到黃色固體狀的化合物4D(340mg，88%)。步驟3化合物4E的合成向50ml圓底燒瓶中依次加入化合物4D(287mg，0.88mmo1)、化合物A(實施例1,300mg,0.88mmol)、EDCI鹽酸鹽(210mg,UOmmoI)、HOBT(149mg，1.10mmol)和二異丙基乙基胺(228mg，1.76mmo1)、DMF(3ml)和CH2C12(3ml)。將所得到的反應(yīng)混合物于70。C下攪拌15小時，冷卻至室溫。加入1NNaHC03溶液后，所得到的混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法在硅膠上純化所得到的粗產(chǎn)物(10%CH30H/CH2C12作為洗脫液)，得到固體狀的化合物4E(231mg,41%)。步驟4化合物4的合成向25ml圓底燒瓶中加入化合物4E(200mg,0.31mmol)的CH2C12(2.5ml)溶液。隨后將TFA通過注射器加入到該溶液中。將所得到的反應(yīng)物于室溫下攪拌15小時，用CH2Cl2稀釋，用l.OMNaOH溶液中和，分離。將有機(jī)溶液水洗，經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑后，使用制備型TLC純化粗產(chǎn)物(10%CH30H-CH2Cl2作為洗脫液)，得到白色固體狀的化合物4(85mg，50%)。MS:544(MH+)。實施例16化合物5的制備步驟1化合物5B的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>于0。C下，經(jīng)1.0小時將化合物5A(100g，0.389mol)的THF(400ml)溶液逐滴加入到LDA(233ml，2.0M,在THF/庚烷/乙基苯中，0.466mol)的THF(300mL)溶液中。將該紅橙色溶液于0。C下攪拌30分鐘，隨后通過套管轉(zhuǎn)移至預(yù)冷卻的(0。C)N-氟苯磺酰亞胺(153g，0.485mol)的無水THF(600ml)溶液中。將所得到的反應(yīng)物于O"C下攪拌30分鐘，隨后于2(TC下攪拌18小時。在真空下將總?cè)軇w積減少至其初始體積的約三分之一，隨后加入EtOAc(l升)。將所得到的溶液依次用水、0.1NHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗品液體，使用快速色譜法純化(6:1己烷-EtOAc),得到化合物5B(93.5g，87%)。步驟2化合物5C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向化合物5B(50g，0.181mol)在含THF(300ml)的CH3OH(200ml)中的溶液中加入LiOH_H20(9.2g，0.218mol)的水(100ml)溶液，將所得到的反應(yīng)物加熱至45°C,將其于該溫度下攪拌6小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，將所得到的殘余物真空干燥，得到化合物5C(45g，100%)。步驟3化合物5D的合成5CCIOC-5DN,Boc于20°C下，將化合物5C(20.4g，0.081mol)緩慢加入到裝有CH2C12(250ml)的燒瓶中。將所得到的白色淤漿冷卻至0。C,用草酰氯(6.7ml，0.075mol)和1滴DMF緩慢處理。讓反應(yīng)物于20。C下攪拌0.5小時，隨后真空濃縮，將所得到的殘余物真空干燥，得到化合物5D。步驟4化合物5F的合成5D向化合物5D(0.075mol)的CH2C12(250ml)溶液中加入化合物5E(15g,0.054mol)的iPr2Net(25ml,0.135mol)溶液，同時保持溫度在20。C。l小時后，將混合物真空濃縮，將所得到的殘余物溶解在CH30H(200ml)/CH2Cl2(200ml)/H2O(lml)中，讓所得到的溶液于20。C下攪拌1小時。隨后真空除去溶劑，于20。C下將所得到的殘余物用TFA(200ml)的CH2Cl2(250ml)溶液處理。使用快速色譜法純化所得到的溶液(0-7。/。7NNH3-CH3OH/CH2Cl2)，得到化合物5F(由5C計算，收率80-90%)。步驟5化合物5的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向化合物5f(0.41g,l.Ommol)的CH2C12(20ml)溶液中加入化合物5g(0.31g，2.5mmo1，曰本專利63227573,1988)、NaBH(OAc)3(0.53g,2.5mmol)和幾滴AcOH的溶液，讓所得到的反應(yīng)物于2(TC下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物在10。/。NaOH和CH2Cl2之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，隨后真空濃縮。使用快速色譜法純化所得到的殘余物(0-5。/。7NNH3-CH3OH/CH2Cl2)，得到化合物5(0.45g,87%)。MS:516(M+H)。實施例17化合物6的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步驟1化合物6A的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>于室溫下，向化合物lB(1.0g，3.55mmol)在C2HsOH(25ml)中的攪動的溶液中分批加入固體CNBr(564mg;5,33mmo1)。讓所得到的溶液于室溫下攪拌5天，隨后真空濃縮。將殘余的油狀物在EtOAc(30ml)和2MNa2CO3(10ml)之間分配，收集水層，用6NNaOH將pH調(diào)節(jié)至約10，用EtOAc(2xlOml)再次萃取該堿性溶液。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5ml)洗滌，隨后通過無水MgSCXt過濾。將濾液真空濃縮，得到褐色粉末狀的化合物6A(1.03g;94%)，無需進(jìn)一步純化便可使用。FABMS:307(MH+;100%)。步驟2化合物6B的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在干燥的燒瓶中，在惰性氣氛下，將化合物6A(369mg;1.20mmo1)的CH2Cl2(llml)溶液超聲攪拌，直至溶液變成透明的琥珀色。向該琥珀色溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(158iil;190mg;1.38mmo1)。讓反應(yīng)物于室溫下攪拌30.5小時，隨后將幾滴CH30H加入到反應(yīng)溶液中，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余的固體溶解于回流的Et20(約30ml)中。將不溶物質(zhì)過濾，用溫?zé)岬募和閷V液稀釋至體積為約60ml。隨后將溶液在蒸汽浴上濃縮至體積為約30ml，此時注意到出現(xiàn)沉淀物。讓所得到的混合物于室溫下靜置約3小時，隨后過濾。將收集的固體用Et20-己烷(1:1v/v)洗滌，干燥，得到紅棕色粉末狀的化合物6B(394mg;74%),無需進(jìn)一步純化便可使用。FABMS:444(MH+;100%)。步驟3化合物6C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向化合物6B(333mg;0.751mmol)在CHC13(2ml)中的攪動的懸浮液中加入(CH3)3Sil(214^1;301mg;1.51mmo1)。讓所得到的紅棕色溶液于室溫下攪拌20分鐘，隨后轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至50。C的油浴。于50。C下攪拌5小時后，加入第二批(CH3)3Sil(5,1;75mg;0.378mmo1)，于5(TC下再繼續(xù)攪拌2.5小時。隨后將反應(yīng)混合物(由固體和溶液相組成)從加熱浴移除，將CH30H(2.5ml)分兩份加入到反應(yīng)混合物中。將所得到的溶液攪拌，溫?zé)嶂?(TC下歷時幾分鐘，讓其冷卻至室溫，隨后過濾。將收集的固體用l:l(v/v)CH30H-EtOAc洗滌，得到淺紅棕色粉末狀的化合物6C的氫碘酸鹽形式(356mg)，無需進(jìn)一步純化便可使用。FABMS:372(MH+;100%)。步驟4化合物6D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向化合物6C(340mg;0.681mmo1)、化合物A(實施例1，228mg;0.681mmol)、HOBT(9.2mg;0.068lmmol)和NEt3(379^1;275mg;2.72mmol)在DMF(13ml)中的攪動的懸浮液中加入固體EDCI(163mg;0.851mmo1)。將渾濁的反應(yīng)混合物置于油浴(預(yù)熱至50°C)中，讓反應(yīng)物于5(TC下攪拌30分鐘，隨后讓所得到的澄清的琥珀色溶液于室溫下再攪拌23.5小時。向反應(yīng)混合物中加入幾滴水，將反應(yīng)混合物在6(TC下真空濃縮。將濃縮物在EtOAc(20ml)和水(5ml)-鹽水(2.5ml)之間分配，水相用EtOAc(2x5ml)萃取。合并的萃取物用鹽水(2.5ml)洗滌，通過無水MgS04過濾。將濾液真空濃縮，使用快速色譜法在硅膠上純化制得的殘余物(H2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0,5—96:4:0.5)梯度洗脫)，得到淺黃色粉末狀的化合物6D(222mg;47%)。FABMS:689(MH+;約93%);578(約58%);478(100%)。步驟5化合物6的合成向化合物6D(208mg;0.302mmol)的CH2C12(3ml)溶液中加入TFA(928(il;1.37g;12.1mmo1)，隨后反應(yīng)燒瓶用干燥的Nz吹掃，密封，將其于室溫下靜置6小時。隨后將反應(yīng)混合物真空濃縮，將制得的殘余物在EtOAc(20ml)與2MNa2C03(3ml)加上足夠的水之間分配，得到澄清的兩相。水相用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(3ml)洗涂，隨后通過無水MgS04過濾。將濾液真空濃縮，使用快速色譜法在硅膠上純化制得的殘余物(用CH2C12-CH30H-NH40H(97:3:0.5)洗脫)，得到淺黃色粉末狀的化合物6(130mg;72%)。FABMS:589(MH^約64%);478(100%)。使用在實施例1-17中所述的方法，制備化合物7-387:<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>步驟1化合物388A的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向化合物Gl(參見實施例7的步驟1;2.3g，8.9mmol)的CH2C12-DMF(1:1，50ml)溶液中依次加入吡啶甲酸N-氧化物(1.5g，10.6mmol)、EDCI(2.6g,13.3mmol)和HOBT(1.8g,13.3mmo1)。將反應(yīng)物于下70。C攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，制得的殘余物用EtOAc稀釋，用5%NaOH水溶液洗滌三次，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。使用快速色譜法純化所得到的殘余物(50%EtOAc/己烷)，得到化合物388A(2.5g，74%)。步驟2化合物388B的合成使用在實施例5的步驟4中所述的方法，將化合物388A轉(zhuǎn)化為化合物388B。步驟3化合物388C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>388B+5C向化合物388B(0.66g,2.2mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入化合物5C(參見實施例16的步驟2;0.62g，2.5mmo1)、1-丙烷膦酸三環(huán)酸酐(l-propanephosphonicacidcyclicanhydride)(3.3ml,11.2mmol，50wt.y。的EtOAc溶液)和N-乙基嗎啉(1.4m1,10.7mmol)。將混合物于50。C下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋。溶液用5。/。NaOH水溶液洗滌三次，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，經(jīng)快速色譜法(10%2NNH3-CH30H/EtOAc)純化。將該物質(zhì)隨后溶解在CHbCl2(20ml)中，用4MHCl-二氧雜環(huán)己烷(4ml)處理。于20。C下攪拌約15小時后，將反應(yīng)物用10。/。NaOH水溶液小心石威化，用CH2C12萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，使用快速色譜法純化制得的殘余物(30%2NNH3-CH3OH/EtOAc),得到白色固體狀的化合物388C(0.08g,10%)。步驟4化合物388的合成使用在實施例5的步驟5中所述的方法，將化合物388C轉(zhuǎn)化為化合物388。實施例19化合物389的制備389步驟1化合物389C的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>向389A(300mg，U4mmol)的THF(15ml)溶液中加入389B(292mg，1.37mmol)的THF(lml)溶液，接著加入NaBH(OAc)3(483mg，2.28mmo1)。讓反應(yīng)物于室溫下攪拌39小時，隨后加入另外的NaBH(OAc)3(242mg，U4mmo1)，讓反應(yīng)物于室溫下再繼續(xù)攪拌3天。隨后將反應(yīng)混合物過濾，將收集的固體用CH2Cl2充分洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮，將所得到的殘余物在EtOAc(60ml)和由水(2.5ml)、2MNa2C03(6.5ml)和6NNaOH(5ml)組成的溶液之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc(3xl5ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5ml)洗滌，隨后經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮，使用硅膠快速色譜法純化所得到的殘余物(EtOAcZ己烷-1:1)，得到無色樹膠和白色泡沫混合物狀的化合物389C(368mg，70%)，靜置固化。ES-MS:461(MH+;100%)。步驟2化合物389D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>通過注射器向化合物389C(358mg，0.777ml)在CH2C12(7ml)中的攪動的水冷的溶液中加入冷的純TFA(576111,886mg,7.77mmo1)。將所得到的反應(yīng)物在冰-水浴中攪拌30分鐘，隨后于室溫下攪拌29.5小時。真空除去揮發(fā)物，制得的膠質(zhì)殘余物用Et20(35ml)研制(磁力攪拌器)16小時。過濾，用Et20洗滌收集的固體產(chǎn)物，得到白色粉末狀的化合物389D的雙-三氟乙酸鹽(449mg，98%)。步驟3化合物389的合成向化合物389D(100mg,0.170mmol)在CH2C12(5ml)中的攪動的懸浮液中加入Et3N(47.4(il,34.4mg,0.340mmol)。向所得到的溶液中加入化合物5G(25.1mg，0.204mmo1),接著加入NaBH(OAc)3(72.1mg,0.340mmo1)。于室溫下攪拌66小時后，TLC顯示在淺黃色反應(yīng)物懸浮液中存在未反應(yīng)的原料。因此，加入另一份NaBH(0Ac)3(72.1mg,0.340mmo1),并于室溫下繼續(xù)攪拌共計90小時。隨后將反應(yīng)混合物過濾，收集的固體用CH2Cl2充分洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空溶劑汽提，將殘余物在EtOAc(20ml)和由水(0.6ml)、2MNa2C03(1.5ml)和6NNaOH(1.2ml)組成的溶液之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的萃取物用鹽水(2ml)洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮。通過制備型TLC純化殘余物(硅膠；CH2Cl2/CH30H/濃NH4OH=90:9:1),得到淺米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(36mg,45%)。FABMS:468(MH+;100%)。使用在以上實施例1-8中所述的方法，制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>NA=不能提供實施例20化合物185的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>化合物20A和20B的合成如美國專利7105505所述，制備化合物20A和20B?；衔?0C的合成將3.00g(10.7mmol)化合物20A、4.03g(11.8mmol)化合物20B、3.08g(16.1mmol)EDC二鹽酸鹽、2.18g(16.1mmol)HOBT和3.74ml(26.8mmol)三乙胺的混合物在85mlCH2C12—25mlDMF的混合物中于60。C下攪拌5小時。真空除去溶劑，將所得到的殘余物溶解于CH2Cl2t,隨后用NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有^l相分離，干燥，真空濃縮，得到粗品殘余物，隨后用快速柱色譜法在硅膠上純化(0.5-1.2%含7MNKb的MeOH/CH2Cl2)，得到6.29g白色固體狀的化合物20C。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>讓化合物20C(6.29g)在20°/。TFA/CH2Cl2中的溶液于室溫下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將得到的殘余物進(jìn)行堿性水溶液后處理，得到4.67g白色固體狀的化合物185。Mlf497。向4.00g(8,05mmol)化合物185的游離堿在50mlCEbCl2和5mlMeOH的混合物中加入4.05ml含2MHC1的乙醚(ether)溶液(8.1Ommo1)。將溶液于室溫下攪拌2小時，隨后真空濃縮，得到殘余物，將其真空干燥，得到4.67g白色泡沫狀的化合物185的鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>將胺21A(3.5g;0.32mol,如US7105505的實施例5所述制備)、3,4-二氟苯曱酸(55.0g;0.35mol)、EDC二鹽酸鹽(90.8g;0.47mol)、HOBT(64.0g;0.47mol)和三乙胺(132ml;0.95mol)在1.5升DMF和1.5升CH2C12的混合物中的溶液加熱至70°C,將該混合物于該溫度下攪拌21小時，隨后冷卻至室溫，再攪拌48小時。隨后將反應(yīng)混合物用6升乙酸乙酯、3升水和0.5升鹽水稀釋，將有機(jī)相分離，進(jìn)一步用2升水洗滌。水相用1升乙酸乙酯反萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到粗品紫色油狀物，在硅膠上經(jīng)快速色譜法(1-5%MeOH/CH2Cl2)純化，得到133.3g褐色油狀的酰胺21B。將酰胺21B(125g;0.3mol)的2.3升乙酸溶液加熱至120°C，將該溶液于該溫度下攪拌約12小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將所得到的殘余物在1.5升飽和NaHC03水溶液和2.5升01202之間分配。將有機(jī)相分離，水相用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到104g暗米色固體狀的粗品。將該粗品懸浮于300ml乙醚和100ml己烷的混合物中，攪拌，過濾，于50。C下干燥0.5小時，得到90g米色固體狀的化合物21C。步驟2步驟321D將氨基曱酸酯21C(90.0g;0.23mol)和三曱基曱硅烷基碘(230g;U7mol)在2.5升CHC13中的混合物加熱至65°C，將該混合物于該溫度下攪拌12小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至10°C,緩慢加入1升1MNaOH水溶液，直至溶液的pH為13。將6升012(312加入到經(jīng)堿化的溶液中，將有機(jī)相分離，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到56.5g米色固體狀的胺21D，無需進(jìn)一步純化便可使用。步驟421D將胺21D(56.5g;0.18mol)、酸式鋰鹽20B(73.7g;0.22mol)、EDC二鹽酸鹽(43.1g;0.23mol)、HOBT(30.4g;0.23mol)和(i-Pr)2Net(62.9ml;0.36mol)在0.95升DMF和0.95升CH2C12中的溶液加熱至66°C,將該溶液于該溫度下攪拌15小時。隨后將反應(yīng)混合物用6升乙酸乙酯稀釋，用3升水洗滌。收集有機(jī)相，用2升水、1升鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮至體積為約300ml。將所得到的懸浮液過濾，將收集的固體用CH2Cl2-乙醚-乙酸乙酯的混合物洗滌，隨后用CH2C12(250ml)稀釋，將所得到的溶液真空濃縮。使用快速柱色語法在硅膠上純化制得的殘余物(2-5%MeOH/CH2Cl2)，得到30.0g白色泡沫狀的化合物21E。在不純的柱流分中得到另外的不純的化合物21E。收集不純的流分，濃縮至300ml,將所得到的溶液用200ml乙醚稀釋。將得到的白色沉淀物過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥約15小時，又得到40g化合物21E。步驟5*化合物174將化合物21E(70.0g)的1.3升CH2Cl2溶液冷卻至約8°C，向該冷卻的溶液中逐滴加入500g三氟乙酸。讓所得到的反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時。隨后將反應(yīng)混合物用2升水稀釋，收集水相。將有機(jī)相再萃取兩次，一次用l升水，接著用0.5升水。將合并的水性萃取物混合，用4升CH2Cl2稀釋。向該混合物中加入2升NaOH水溶液(通過將240ml濃NaOH溶液加入到3升水中制得的原液)，使所得到的溶液的pH為10-11。隨后將經(jīng)堿化的溶液于室溫下攪拌IO分鐘。將有機(jī)相分離，經(jīng)MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到殘余物，將其真空干燥，得到59.8g白色玻璃狀的固體。將該白色玻璃狀的固體溶解于300mlCH2Cl2t,向所得到的溶液中加入52ml含2MHC1的乙醚。讓所得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘，隨后溶液用500ml乙醚稀釋，形成白色沉淀物。將另外的乙醚(500ml)加入到沉淀物溶液中，讓所得到的混合物于室溫下攪拌1小時。隨后將所得到的沉淀物過濾，將收集的固體真空干燥，得到58.3g鹽酸鹽形式的化合物174。MH"532。實施例22化合物666的制備22A22B22C讓2-氯-3，5-二硝基吡啶22A(9.63g;47.3mmo1)、4-氨基哌啶22B(8.11ml;47.3mmol)和三乙胺(8.55ml;61.5mmol)在200mlDMF中的混合物于室溫下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到殘余物，隨后將其溶解于CH2Cl2-MeOH的混合物中，隨后真空濃縮，使用快速柱色語法在硅膠上純化制得的殘余物(從25。/。己烷/CH2Cl2到0-2%丙酮/012(:12),得到15.8g黃色固體狀的二硝基胺22C。步驟222C22D向二硝基胺22C(15.4g;45.3mmol)的300mlEtOH溶液中加入54ml20%(NH4)2S水溶液(158,5mmo1),讓所得到的反應(yīng)物于室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，使用快速柱色譜法在硅膠上純化制得的殘余物(0-4。/。丙酮/CH2Cl2),得到10.9g橙色固體狀的化合物22D。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>將5.73g(18.5mmol)胺22D、吡咬-2-曱酸(2.73g;22.2mmol)、EDC鹽酸鹽(5.31g;27.7mmol)、HOBT(3.75g;27.7mmol)和三乙胺(5.00ml;35.9mmol)在100mlDMF和100mlCH2C12中的混合物加熱至65°C，將該混合物于該溫度下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將所得到的殘余物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，過濾，真空濃縮。使用快速柱色譜法在硅膠上純化制得的殘余物(0-0.6%MeOH/CH2Cl2)，得到4.50g橙色泡沫狀的酰胺22E。步驟4將酰胺22E(4.50g)在90ml乙酸中的混合物加熱至125°C,將該混合物于該溫度下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將所得到的殘余物在NaHC03水溶液和CH2Cl2之間分配。將有機(jī)相分離，經(jīng)MgS04干燥，真空濃縮，得到米色泡沫狀的苯并咪唑22F(3.88g)，無需進(jìn)一步純化便可使用。步驟5157<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>向硝基苯并咪唑22F(3.88g)的125ml乙酸乙酯溶液中加入0.8g10。/。披Pd活性碳，對反應(yīng)抽真空，并使用填充氫氣的氣球使其置于氬氣氣氛下。讓反應(yīng)混合物在H2氣氛下攪拌約15小時，隨后過濾。將濾液真空濃縮，得到3.41g淺黃色固體狀的化合物22G，無需進(jìn)一步純化便可使用。步驟6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>將胺22G(1.94g;5.29mmol)在50ml濃HC1中的溶液冷卻至(TC,向該冷卻的溶液中緩慢加入NaN02(0.47g;6.88mmol)水溶液。讓所得到的反應(yīng)物于0。C下攪拌45分鐘，隨后分批加入CuCl(1.05g;10.6mmo1)。隨后讓所得到的反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，將其于該溫度下攪?小時。用NaOH水溶液將反應(yīng)混合物中和至pH為7,形成綠色沉淀物。將所得到的溶液用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到粗品殘余物，使用快速柱色譜法在硅膠上純化(0.5-1.0%MeOH/CH2Cl2),得到1.49g白色固體狀的氯代苯并咪唑22H。步驟7向氨基曱酸酯22H(1.49g;3.86mmol)的75mlCHCl3溶液中加入三曱基曱硅烷基碘(2.74g;19.3mmol)，將所得到的溶液加熱回流，將其于該溫度下攪拌約15小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用1MNaOH水溶液將所得到的溶液調(diào)節(jié)至pH為8。將所得到的溶液用CH2Cl2萃取，將有機(jī)相分離，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。使用快速柱色譜法在硅膠上純化得到的粗品殘余物(1-2%含7MNH3的MeOH/CH2Cl2),得到725mg白色固體狀的胺221。步驟8-9使用在實施例20的步驟1和2中所述的方法，將化合物221轉(zhuǎn)化為化合物666。制得的化合物666為白色固體狀的游離堿。MHT為531。實施例23豚鼠H3受體結(jié)合測定在此實驗中，H3受體的來源為從重400-600g的豚鼠中獲得的大腦。用50mMTris(pH為7.5)的溶液將腦組織勻漿化。該腦組織在勻漿化緩沖液中的最終濃度為10%w/v。將勻漿以1,000xg離心分離10xg離心分離20分鐘，使膜沉淀，隨后將該膜在勻漿化緩沖液中洗滌三次(50,000xg，每次20分鐘)。將膜冷凍，并儲存于-70。C下待用。將所有待測試化合物溶解于DMSO中，隨后用0.1%DMSO稀釋至結(jié)合緩沖液(50mMTris，pH為7.5)中，使得最終濃度為2嗎/ml。隨后將膜(400昭蛋白質(zhì))加入到反應(yīng)管中。通過加入3nM卩H]R-a-曱基組胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Na-曱基組胺(80Ci/mmol)開始反應(yīng)，并于30。C下繼續(xù)溫育30分鐘。通過過濾將已結(jié)合的配體與未結(jié)合的配體分離，通過液體閃爍能譜法定量與膜結(jié)合的放射性配體的量。一式兩份進(jìn)行所有溫育，標(biāo)準(zhǔn)誤差始終小于10%。對抑制放射性配體與受體的特異性結(jié)合大于70%的化合物進(jìn)行系列稀釋，以確定Kj(nM)。式I化合物的Ki在約0.1-約600nM范圍內(nèi)。優(yōu)選的式I化合物的Ki在約0.1-約100nM范圍內(nèi)。更優(yōu)選的式I化合物的Ki在約0.1-約20nM范圍內(nèi)。實施例24人類Eb受體結(jié)合測定用得自公共數(shù)據(jù)庫的引物，通過PCR由人丘腦cDNA文庫克隆全長人組胺H3受體，并將其插入CMV啟動子-驅(qū)動的表達(dá)載體pcDNA-3.1(Invitrogen)中。用H3受體質(zhì)體轉(zhuǎn)染HEK-293人胚胎腎細(xì)月包(ATCC),并用G-418選出穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞。于37。C下，在含有5%C02的增濕氣氛中，使細(xì)胞在含有高葡萄糖、25mMHepes、青霉素(penicillin)(100U/ml)、鏈霉素(streptomycin)(100嗎/ml)、2mM谷氨酰胺和0.5mgG-418/ml的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基/10。/。胎牛血清中生長。為制備膜，吸走培養(yǎng)基，用5mMEDTA/0.02。/。胰蛋白酶/Hank平衡鹽溶液取而代之，以收集細(xì)胞，接著于37。C下溫育5-10分鐘。將細(xì)胞傾析，并于4。C下以1000xg離心分離IO分鐘，接著再次懸浮于50mMTris'HCl(pH為7.4)中，用Polytron(PT10尖頭(tip),設(shè)定為6)將其破裂，持續(xù)30秒。隨后將勻漿以lOOOxg離心分離IO分鐘，潷出上清液，以50，000xg再離心分離IO分鐘。將得到的沉淀再懸浮于Tris緩沖液中，并再次以50,000xg離心分離10分鐘。將膜以lmg蛋白質(zhì)/mlTris緩沖液的懸浮液形式儲存于-80。C。為進(jìn)行結(jié)合測定，通過Polytron將膜分散，并在200ml含有l(wèi)nM[3H]N-a-甲基組胺和各濃度下的本發(fā)明化合物(各一式兩份，分別對應(yīng)5個數(shù)量級范圍內(nèi)的半個數(shù)量級)的50mMTris.HCl(pH為7.4)中溫育。在10-5M噻普酰胺(thioperamide)存在下，確定非特異性結(jié)合。于30。C下溫育30分鐘后，將測定混合物通過0.3%聚乙烯亞胺浸泡的GF/B玻璃纖維濾器過濾，隨后用緩沖液漂洗三次，干燥，用Mdtilex蠟閃爍液浸漬，并計數(shù)。使用非線性最小二乘曲線擬合程序，根據(jù)擬合數(shù)據(jù)的曲線確定IC5o值，并使用Cheng和Prusoff的方法確定Ki值。實施例25化合物174對糖尿病小鼠的葡萄糖水平的體內(nèi)影響五周齡雄性ICR小鼠購自TaconicFarm(Germantown，NY)，并放置在含有450/。(kcal)來自豬油的脂肪和0.12。/。(w/w)膽固醇的"西式飲食(westemdiet)"處。喂食3周后，對小鼠注射一次低劑量鏈佐星(streptozocin)(STZ,腹膜內(nèi)75-100mg/kg),以誘發(fā)部分胰島素缺乏。接受STZ注射兩周后，大多數(shù)經(jīng)STZ治療的小鼠發(fā)展成II型糖尿病，并顯示血糖過多、胰島素抗性和葡萄糖不耐癥。隨后將糖尿病小鼠安排在以下中的一組(l)未經(jīng)治療的糖尿病對照組，(2)用羅格列酮(rosiglitazone)(5mg/kg/天包含在食物中)治療的組；(3)用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中)治療四周的組；和(4)用化合物174(lmg/kg/天包含在食物中)治療四周的組。相對于對照小鼠和用羅格列酮(rosiglitazone)(5mg/kg/天包含在食物中)治療的小鼠，用化合物174(10mg/kg/天包含在食物中)治療的糖尿病小鼠的非空腹葡萄糖水平和HbAlC水平顯著降低(參見圖1)。因此，化合物174(—種示例性式(I)化合物)有效治療患者糖尿病。實施例26化合物174對糖尿病大鼠的HbAlc水平的體內(nèi)影響自斷奶時起對70只雄性DIOSprague-Dawley大鼠喂食HFD(45%Kcal脂肪)3個月，且以25mg/kg腹膜內(nèi)給予鏈佐星(streptozotocin)(STZ),以誘發(fā)II型糖尿病(T2DM)。注射STZ后，選擇44只T2DM大鼠研究兩周(每組n=11,體重在632-838g之間，非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之間，HbAlc在8.7%-10.9%之間)，并使其隨意取食預(yù)稱重的45。/。脂肪(kcal)HFD或化合物287(1.4,2.9mg/g包含在HFD中)兩周。每日監(jiān)測體重、非空腹葡萄糖和食物攝取。在兩周研究之前和之后，分別通過全身磁共振分析儀和CholestechGDX分析儀(Hayward，CA)來監(jiān)測身體組成和HbAlc水平。注射STZ后兩周，STZ-DIO大鼠非空腹葡萄糖和HbAlc水平升高(非空腹葡萄糖在226-426mg/dl之間；HbAlc在8.7%-10.9%之間)。低劑量的STZ引起血漿胰島素水平降低48%，這不足以引起伺喂混雜飼料的大鼠血糖過多。相反，當(dāng)由HFD誘發(fā)胰島素抗性時，該水平的血漿胰島素誘發(fā)血糖過多。如圖2所說明的，化合物287在兩周研究期間引起空腹血糖水平和HbAlc水平的劑量依賴性降低。對照組STZ-DIO大鼠保持高于350mg/ml(+12mg/dl)的非空腹葡萄糖水平，這導(dǎo)致經(jīng)14天HbAlc顯著增加0.96°/。。用化合物287(68mg/kg/天，2.9mg/g包含在HFD中)治療的STZ-DIO大鼠的非空腹葡萄糖顯著降低(-43mg/dl),這導(dǎo)致HbAlc水平在兩周內(nèi)降低0.6。/o(參見圖2)。因此，化合物287(—種示例性式(I)化合物)有效治療患者糖尿病。使用式(I)化合物的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者病癥。治療或預(yù)防疼痛的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者疼痛。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者疼痛的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、皮膚疼痛、軀體性疼痛、內(nèi)臟疼痛、幻肢疼痛、糖尿病性疼痛、癌痛(包括突發(fā)性疼痛)、由藥物療法(例如癌癥化學(xué)療法)引起的疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、聚集性頭痛)、由關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、由損傷引起的疼痛、牙痛、或由醫(yī)學(xué)操作(例如手術(shù)、物理療法或放射療法)引起的疼痛。在一個實施方案中，所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。在另一實施方案中，所述疼痛為癌痛。在另一實施方案中，所述疼痛為頭痛。再一實施方案中，所述疼痛為慢性疼痛。其他實施方案中，所述疼痛為糖尿病性疼痛。治療或預(yù)防糖尿病的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者糖尿病。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者糖尿病的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。使用式(I)化合物可治療或可預(yù)防的糖尿病的實例包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)、妊娠糖尿病、由于給予抗精神病藥物引起的糖尿病、由于給予抗抑郁藥引起的糖尿病、由于給予類固醇藥物引起的糖尿病、自身免疫性糖尿病、胰島素病、由胰腺疾病引起的糖尿病、與其他內(nèi)分泌疾病(例如庫欣綜合征(Cushing，sSyndrome)、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、原發(fā)性醛固酮過多癥或生長抑素瘤)有關(guān)的糖尿病、A型胰島素抗性綜合征、B型胰島素抗性綜合征、脂肪缺乏性糖尿病、由(3-細(xì)胞毒素誘發(fā)的糖尿病、以及由藥物療法誘發(fā)的糖尿病(例如由抗精神病藥物誘發(fā)的糖尿病)。在一個實施方案中，所述糖尿病為I型糖尿病。在另一實施方案中，所述糖尿病為II型糖尿病。在另一實施方案中，所述糖尿病為妊娠糖尿病。治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者糖尿病并發(fā)癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者糖尿病并發(fā)癥的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。使用式(I)化合物可治療或可預(yù)防的糖尿病并發(fā)癥的實例包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(aneuropathy)(例如糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主性神經(jīng)病、微量蛋白尿(microaluminuria)和漸進(jìn)性沖唐尿病性-申經(jīng)病)、腎病、4唐尿病性疼痛、足壞疽、免疫-復(fù)合體脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、冠狀動脈粥樣硬化病、外周動脈病、非酮癥性高血糖性-高滲性昏迷、足潰瘍(footulcer)、關(guān)節(jié)問題、皮膚或粘膜并發(fā)癥(例如感染、脛斑點(diǎn)(shinspot)、念珠菌感染或脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死糖尿病性肥胖癥)、高脂血癥、高血壓、胰島素抗性綜合征、冠狀動脈疾病、真菌感染、細(xì)菌感染和心肌病。在一個實施方案中，所述糖尿病并發(fā)癥為神經(jīng)病。在另一實施方案中，所述糖尿病并發(fā)癥為視網(wǎng)膜病。在另一實施方案中，所述糖尿病并發(fā)癥為腎病。治療或預(yù)防葡萄糖耐量異常的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者葡萄糖耐量異常。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者葡萄糖耐量異常的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。治療或預(yù)防空腹葡萄糖異常的方法式(I)化合物可用于治療或預(yù)防患者空腹葡萄糖異常。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者空腹葡萄糖異常的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物。聯(lián)合療法因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療患者病癥的方法，所述方法包括給予患者一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和至少一種非式(I)化合物的另外的治療藥物，其中給予的量為共同有效治療或預(yù)防病癥的量。當(dāng)對需要這種給藥的患者給予聯(lián)合療法時，聯(lián)用的治療藥物或包含所述治療藥物的一種或多種藥物組合物可按任何順序給予，例如序貫、并行、一起、同時給予等。在該聯(lián)合療法中各種活性物質(zhì)的量可不同(不同的劑量)或相同(相同的劑量)。在一個實施方案中，所述一種或多種式(I)化合物在當(dāng)一種或多種另外的治療藥物發(fā)揮其預(yù)防或治療作用期間給予，或反之亦然。在另一實施方案中，所述一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物按當(dāng)這些藥物作為用于治療病癥的單一療法使用時常用的劑量給予。在另一實施方案中，所述一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物以低于當(dāng)這些藥物作為用于治療病癥的單一療法使用時常用劑量的劑量給予。再一實施方案中，所述一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物協(xié)同作用，以低于當(dāng)這些藥物作為用于治療病癥的單一療法使用時常用劑量的劑量給予。在一個實施方案中，所述一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物存在于同一組合物中。在一個實施方案中，該組合物適用于口服給藥。在另一實施方案中，該組合物適用于靜脈內(nèi)給藥。所述一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物可加成或協(xié)同作用。協(xié)同聯(lián)用可使得能夠使用較低劑量的一種或多種藥物和/或較低頻率地給予聯(lián)合療法的一種或多種藥物。較低劑量或較低頻率地給予一種或多種藥物可降低該療法的毒性，而不會降低療效。在一個實施方案中，一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物的給予可抑制病癥對這些藥物的抗性。在一個實施方案中，當(dāng)治療患者的糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐量異?；蚩崭蛊咸烟钱惓r，所述其他治療藥物為非式(I)化合物的抗糖尿病藥物。在另一實施方案中，當(dāng)治療患者的疼痛時，所述其他治療藥物為非式(I)化合物的鎮(zhèn)痛藥。在另一實施方案中，所述其他治療藥物為可用于降低式(I)化合物的任何潛在的副作用的藥物。這些潛在的副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、嗜睡、肌肉痛、腹瀉、全身疼痛和注射部位疼痛。在一個實施方案中，所述其他治療藥物以其已知的治療有效劑量使用。在另一實施方案中，所述其他治療藥物以其正常處方劑量使用。在另一實施方案中，所述其他治療藥物以低于其正常處方劑量或其已知的治療有效劑量使用。用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的本發(fā)明方法中可用的抗糖尿病藥物的實例包括磺酰脲；胰島素敏化劑(例如PPAR激動劑、DPP-IV抑制劑、PTP-1B抑制劑和葡萄糖激酶激活劑)；葡糖苷酶抑制劑；胰島素促分泌劑；肝葡萄糖排出量降低劑；抗肥胖藥物；抗高血壓藥物；美格列奈(meglitinide);體內(nèi)減緩或阻斷淀粉和糖分解的藥物；組胺H3受體拮抗劑；抗高血壓藥物；鈉葡萄糖吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT-2)抑制劑；增加胰島素產(chǎn)量的肽；和胰島素或任何含胰島素的組合物。在一個實施方案中，所述抗糖尿病藥物為胰島素敏化劑或石黃酰脲?；酋ｋ宓姆窍拗菩缘膶嵗ǜ窳羞?。秦(glipizide)、曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氯石黃丙脲(chlorpropamide)、醋石黃己脲(acetohexamide)、格歹'j胺脲(gliamilide)、格歹'J齊特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)和妥拉磺脲(tolazamide)。胰島素敏化劑的非限制性的實例包括PPAR激活劑，例如曲格列酮(troglitazone)、羅才各列酮(rosiglitazone)、p比才各歹'J酮(pioglitazone)和恩格列酮(englitazone);雙胍類，例如二曱雙胍(metformin)和苯乙雙胍(phenformin);DPP-IV抑制劑；PTP-1B抑制劑；和a-葡萄糖激酶激活劑，例如米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)。可用于本發(fā)明方法的DPP-IV抑制劑的非限制性的實例包i舌西才各列汀(sitagliptin)、沙才各歹11汀(saxagliptin)(JanuviaTM,Merck)、地格列汀(denagliptin)、維才各歹'J汀(vildagliptin)(Galvus,Novartis)、阿格列汀(alogliptin)、苯曱酸阿格列汀、ABT-279和ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A和BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西格列汀/鹽酸二曱雙胍的組合(JanumetTM,Merck)。格歹'J凈(dapagliflozin)和舍格歹'J凈(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)和T-1095(TanabeSeiyaku)。肝葡萄糖排出量降低劑的非限制性的實例包括格華止(Glucophage)和格華止XR。組胺H3受體拮抗劑藥物的非限制性的實例包括以下化合物:胰島素促分泌劑的非限制性的實例包括磺酰脲和非磺酰脲類藥物，例如GLP-1、GLP-1模擬物、exendin、GIP、胰泌素(secretin),才各歹'Jp比。秦(glipizide)、氯》黃丙脲(chlorpropamide)、那才各歹'J奈(nateglinide)、美才各列^^(meglitinide)、沖各列本脲(glibenclamide)、瑞才各列奈(repaglinide)和才各列美脲(glimepiride)。可用于本發(fā)明方法的GLP-1模擬物的非限制性的實例包括貝塔-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利戈魯泰(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)、以及在國際公開WO00/07617中所公開的化合物。本文使用的術(shù)語"胰島素"包括胰島素的所有制劑，包括長效和短效形式的胰島素?？煽诜o予的胰島素和含胰島素的組合物的非限制性的實例包括AL-401,得自Autoimmune,以及在美國專利4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642，868;5，763,396;5,824,638;5,843,866;6,153,632;6,191,105;和國際公開WO85/05029中所公開的組合物，這些專利各自通過引用結(jié)合到本文中來。在一個實施方案中，所述抗糖尿病藥物為抗肥胖藥物。用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中可用的抗肥胖藥物的非限制性的實例包括5-HT2C激動劑，例如洛卡色林(lorcaserin);神經(jīng)肽Y拮抗劑；MCR4激動劑；MCH受體拮抗劑；蛋白質(zhì)激素，例如瘦蛋白(leptin)或脂連蛋白(adiponectin);AMP激酶激活劑；和脂酶抑制劑，肥胖藥物的范圍內(nèi)。用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中可用的抗高血壓藥物的非限制性的實例包括(3-阻斷劑和4丐通道阻斷劑(例如地爾硫卓(diltiazem)、維々立帕米(verapamil)、石肖苯i也平(nifedipine)、氨氯;也平(amlopidine):f口麥貝氟瑞地爾(mybefradil))、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spirapril)、瑟然普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西4i普利(cilazopril)和p奎那普利(quinapril))、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)和纈沙坦(valsartan))、腎素抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan))。的實例包括瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。胰島素敏化劑的非限制性的實例包括雙胍類，例如二甲雙胍(metformin),鹽酸二曱雙胍(例如GLUCOPHAGE,得自Bristol-MyersSquibb)、含有格列本脲(glyburide)的鹽酸二曱雙胍(例如GLUCOVANCE,得自Bristol-MyersSquibb)和丁福明(buformin);格列酮類；和噻唑烷二酮類，例如羅格列酮(rosiglitazone)、馬來酸羅格歹'j酮(AVANDIA,得自GlaxoSmithKline)、吡格歹'j酮(pioglitazone)、鹽酸吡格列嗣(ACTOStm，得自Takeda)、環(huán)格列酮(ciglitazone)和MCC-555(MitsubishiChemicalCo.)。在一個實施方案中，所述胰島素敏化劑為噻唑烷二酮。在另一實施方案中，所述胰島素敏化劑為雙胍。在另一實施方案中，所述胰島素敏化劑為DPP-IV抑制劑。其他實施方案中，所述抗糖尿病藥物為SGLT-2抑制劑。減緩或阻斷淀粉和糖分解且適用于本發(fā)明的組合物和方法的抗糖尿病藥物的非限制性的實例包括a-葡糖苷酶抑制劑和增加胰島素產(chǎn)量的某些肽。a-葡糖苷酶抑制劑通過延遲攝取的碳水合物的消化來幫助身體血糖升高程度更低，從而使血糖濃度在進(jìn)食后升高較少。合適的a-葡糖苷酶抑制劑的非限制性的實例包括阿卡波糖(acarbose);米格列醇(miglitol);卡格列波糖(camiglibose);如在WO01/47528(通過引用結(jié)合到本文中來)中所公開的某些多元胺；伏格列波糖(voglibose)。用于增加胰島素產(chǎn)量的合適的肽的非限制性的實例包括安林肽(amlintide)(CAS登記號122384-88-7，得自Amylin);普蘭林肽(pramlintide)、exendin、如在WO00/07617(通過引用結(jié)合到本文中來)中所公開的具有胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)激動活性的某些化合物?？煽诜o予的胰島素和含胰島素的組合物的非限制性的實例包括AL-401,得自Autoimmune,以及在美國專利4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642,868;5,763,396;5,824,638;5,843,866;6，153,632;6,191,105;和國際公開WO85/05029中所公開的組合物，這些專利各自通過引用結(jié)合到本文中來。用于治療疼痛的本發(fā)明方法中可用的其他鎮(zhèn)痛藥的非限制性的實例包括對乙酰氨基酚(acetaminophen)、NSAID、阿片劑(opiate)或三環(huán)抗抑郁藥。在一個實施方案中，所述其他鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚(acetaminophen)或NSAID。在另一實施方案中，所述其他鎮(zhèn)痛藥為阿片劑(opiate)。在另一實施方案中，所述其他鎮(zhèn)痛藥為三環(huán)抗抑郁藥。用于治療疼痛的本發(fā)明方法中可用的NSAID的非限制性的實例包括水楊酸鹽，例如阿司匹林(aspirin)、阿莫西匹林(amoxiprin)、貝諾酯(benorilate)或二氟尼柳(diflunisal);芳基鏈烷酸，例如雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、口引咮美辛(indometacin)、酮咯酸(ketorolac)、茶丁美酉同(nabumetone)、省予才木酉吏(sulindac)或才乇美丁(tolmetin);2-芳基丙酸("洛芬(profen)"),例如布洛芬(ibuprofen)、卡〉各芬(carprofen)、圳一i若〉各芬(fenoprofen)、氣t匕〉各芬(flurbiprofen)、f各索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、p塞洛芬酸(tiaprofenicacid)或舒洛芬(suprofen);芬那酸(fenamicacid)，例如曱芬那酸(mefenamicacid)或曱氧芬那酸(meclofenamicacid);吡唑烷衍生物，例如保泰松(phenylbutazone)、阿4Lj丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)或，至保泰松(oxyphenbutazone);考昔(coxib)，例如塞來考昔(cdecoxib)、艾4乇考昔(etoricoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)或巾自玉離考昔(parecoxib);昔康(oxicam)，例如p比羅昔康(piroxicam)、氯i若昔康(lomoxicam)、美洛昔康(meloxicam)或替諾昔康(tenoxicam);或N-磺酰苯胺，例如尼美舒利(nimesulide)。的實例包括苯酰氨基哌啶(anilidopiperidine)、苯基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎吩烷(benzomorphane)衍生物、奧派文(oripavine)書亍生物和嗎啡烷(morphinane)書f生物。阿片劑(opiate)的另外的示例性實例包4舌嗎啡(morphine)、二醋嗎啡(diamorphine)、?！犯饕?heroin)、丁丙i若p非(buprenorphine)、；也匹p底酉同(dipipanone)、p底替口定(pethidine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、阿芬他尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美沙酮(methadone)、可4寺因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、曲馬多(tramadol)、噴他佐辛(pentazocine)、維可丁(vicodin)、,至考酉同(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮禾口對乙酰氨基酚片劑(percocet)、復(fù)方羥可酮(percodan)、耐而可(norco)、地芬迪德(dilaudid)、右丙氧芬和對乙酰氨基酚合劑(darvocet)或氫可酮片劑(lorcet)。用于治療疼痛的本發(fā)明方法中可用的三環(huán)抗抑郁藥的非限制性的實例包括阿米替林(amitryptyline)、卡馬西平(carbamazepine)、力口巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)。用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明的耳關(guān)合療法中使用的其他藥物的劑量和給藥方案可由主治醫(yī)師考慮以下因素來確定包裝說明書中批準(zhǔn)的劑量和給藥方案；患者的年齡、性別和大體健康狀況；和病毒感染或相關(guān)疾病或病癥的類型和嚴(yán)重性。當(dāng)聯(lián)合給藥時，用于治療以上所列的疾病或病癥的一種或多種式(I)化合物和一種或多種其他藥物可同時給予或序貫給予。當(dāng)組合中的各組分在不同的給藥時間表給予時(例如，一種組分每日給藥一次，而另一種組分每六小時給藥一次)，或者當(dāng)優(yōu)選的藥物組合物不同(例如一種為片劑，而另一種為膠嚢)時，這點(diǎn)是特別有用的。因此，包含單獨(dú)劑型的藥盒是有利的。通常，當(dāng)以聯(lián)合療法的形式給藥時，一種或多種式(I)化合物和一種或多種另外的治療藥物的日總劑量可在約0.1-約2000mg/天范圍內(nèi)，但是根據(jù)治療的靶標(biāo)、患者及給藥途徑，可能有必要進(jìn)行變化。在一個實施方案中，所述劑量為約0.2-約100mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。在另一實施方案中，所述劑量為約1-約500mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。在另一實施方案中，所述劑量為約l-約200mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。再一實施方案中，所述劑量為約l-約100mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。又一實施方案中，所述劑量為約l-約50mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。其他實施方案中，所述劑量為約1-約20mg/天，單劑給藥或分成2-4劑給藥。組合物和給予在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥、以及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可為固體或液體。固態(tài)制劑包括散劑、片劑、分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5-約95。/?；钚猿煞?。合適的固體載體為本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢劑可用作適用于口服給藥的固體劑型。制備各種組合物的藥學(xué)上可接受的載體和方法的實例可見A.Gennaro(纟扁4卑),iem/"g/cwk尸Aarmacew"ca/Sc/ewces,第18片反,(1990)，MackPublishingCo.，Eastern,PA。液態(tài)制劑包括溶液劑、混懸劑和乳液劑，作為可提及的實例，水或水-丙二醇溶液用于腸胃外注射，或添加增甜劑和遮光劑用于口服溶液劑、混懸劑和乳液劑。液態(tài)制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液劑和粉末形式的固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，如氮?dú)?組合使用。還包括在臨用前可轉(zhuǎn)化為液態(tài)制劑用于口服或腸胃外給藥的固態(tài)制劑。這種液態(tài)制劑包括溶液劑、混懸劑和乳液劑。本發(fā)明化合物還可透皮遞送。透皮組合物可采用霜劑、洗劑、氣溶膠和/或乳液劑的形式，并可包含在基質(zhì)或儲器類型的透皮貼劑中，如就該目的而言的常規(guī)技術(shù)那樣。在一個實施方案中，式(I)化合物口服給藥。在另一實施方案中，式(I)化合物腸胃外給藥。在另一實施方案中，式(I)化合物靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，所述藥物制劑為單位劑型。在這種形式中，將制劑再分為包含適量(例如，達(dá)到所需目的的有效量)的活性組分的適宜大小的單位劑量?；钚曰衔镌趩挝粍┝康闹苿┲械牧繛榧s0.1-約2000mg。但是根據(jù)治療的靶標(biāo)、患者及給藥途徑，可能有必要進(jìn)行變化。在一個實施方案中，所述單位劑量為約0.2-約1000mg。在另一實施方案中，所述單位劑量為約l-約500mg。在另一實施方案中，所述單位劑量為約1-約100mg/天。再一實施方案中，所述單位劑量為約1-約50mg。又一實施方案中，所述單位劑量為約1-約10mg。所用的實際劑量可隨患者的需要和待治療病癥的嚴(yán)重性而變。對于具體情況適當(dāng)給藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的掌握范圍內(nèi)。為了方便起見，可將日總劑量細(xì)分，且在一天內(nèi)按需分次給藥。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和頻率根據(jù)主治醫(yī)師考慮以下因素的判斷來調(diào)節(jié)諸如患者的年齡、病癥和體型等，以及待治療癥狀的嚴(yán)重性。對于口服給藥，典型的推薦日給藥方案可在約lmg/天-約300mg/天范圍內(nèi)，優(yōu)選lmg/天-75mg/天，分成2-4劑給藥。當(dāng)本發(fā)明包括至少一種式(I)化合物和另外的治療藥物的組合時，這兩種活性組分可同時或序貫共同給予，或者可給予包含在藥學(xué)上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物和另外的治療藥物的單種藥物述劑型例如膠嚢劑、片劑、散劑、扁嚢劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻噴霧劑等。另外的治療藥物的劑量可根據(jù)公布的資料確定，且可在約1-約1000mg/劑量范圍內(nèi)。在一個實施方案中，當(dāng)聯(lián)用時，由于聯(lián)用的有利效果，單獨(dú)組分的劑量水平比推薦的單獨(dú)劑量低。在一個實施方案中，將聯(lián)合療法方案的各種組分同時給予，所述組分可在含有藥學(xué)上可接受的載體的單種組合物中給予。在另一實施方案中，當(dāng)聯(lián)合療法方案的各種組分單獨(dú)或序貫給予時，可在單獨(dú)的組合物中給予，每種所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體。述劑型例如膠嚢劑、片劑、散劑、扁嚢劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻噴霧劑等。藥盒一方面，本發(fā)明提供了一種藥盒，所述藥盒包含有效量的一種或多種式(I)化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種藥盒，所述藥盒包含一定量的一種或多種式(I)化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及一定量的以上所列的至少一種另外的治療藥物，其中合并的量為有效治療或預(yù)防患者病癥的量。當(dāng)聯(lián)合療法方案的各種組分在多于一種組合物中給予時，可在藥盒中提供，該藥盒包括包含存在于藥學(xué)上可接受的載體中的式(I)化合物的單獨(dú)包裝的一個容器，和各包含存在于藥學(xué)上可接受的載體中的一種或多種另外的治療藥物的一個或多個單獨(dú)的容器，每種組合物的活性組分存在的量使得該組合治療有效。本發(fā)明不局限于在實施例中所公開的具體實施方案，這些實施方案用于說明本發(fā)明的幾個方面，且在功能上等同的任何實施方案包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實際上，除了本文已說明和描述的那些以外，對本發(fā)明的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，且也落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用了許多參考文獻(xiàn)，這些參考文獻(xiàn)所公開的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。權(quán)利要求1.一種治療患者病癥的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中虛線代表任選和附加的化學(xué)鍵；M1為C(R3)；X為化學(xué)鍵或C1-C6亞烷基；Y為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-或-C(＝N-CN)-NH-，但當(dāng)M1為N時，Y不是-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；Z為化學(xué)鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(O)NR4-；R1為Q為-N(R8)-、-S-或-O-；R為H、OH、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲?；?；R2為具有1個或2個獨(dú)立選自N或N-O的雜原子的六元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；具有1個、2個或3個獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的五元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)被R6任選取代；R3為H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4獨(dú)立選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；R5為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；R6為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、R7為-N(R29)-、-O-或-SO0-2-；R8為H、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；R12獨(dú)立選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，前提是當(dāng)R12為羥基或氟時，則R12不與和氮相鄰的碳連接；或者R12形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的C1-C2烷基橋；R13獨(dú)立選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，前提是當(dāng)R13為羥基或氟時，則R13不與和氮相鄰的碳連接；或者形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的C1-C2烷基橋；或者R13為＝O；R20獨(dú)立選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基被1-3個獨(dú)立選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)任選取代；或者當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與它們所連接的氮一起形成五元或六元雜環(huán)；R22為C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵代(C1-C6)烷基-或鹵代(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30為H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31為H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-雜芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或者R30與R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且與它們相連的氮形成環(huán)；R32為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或者相鄰碳原子上的兩個R32基團(tuán)一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基團(tuán)；R33為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基；R34為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3；R35為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2；R36獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；R37為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2和-NO2，或者R37為1個或2個＝O基團(tuán)；R38為H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或鹵代(C1-C6)烷基-SO2-；a為0、1或2；b為0、1或2；k為0、1、2、3或4；k1為0、1、2或3；k2為0、1或2；n為2；p為1、2或3；q為1-5的整數(shù)；和r為0-3的整數(shù)，但(i)當(dāng)M2為N時，p不是1；(ii)當(dāng)r為0時，M2為C；和(iii)p和r的總和為3，其中所述病癥為糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐量異?；蚩崭蛊咸烟钱惓！?.權(quán)利要求1的方法，其中R1為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3.權(quán)利要求2的方法，其中R為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、雜芳基或R"-芳基。4.權(quán)利要求3的方法，其中R為-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、吡啶基(尤其是2-吡啶基)、嘧咬基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R"-苯基。5.權(quán)利要求2的方法，其中R'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>7.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>8.權(quán)利要求1的方法，其中W為六元雜芳基。9.權(quán)利要求8的方法，其中W為任選取代的嘧啶基或吡啶基。10.權(quán)利要求9的方法，其中112為NH211.權(quán)利要求l的方法，其中x為化學(xué)鍵。12.權(quán)利要求1的方法，其中Y為-C(O)-。13.權(quán)利要求1的方法，其中Z為C,-C6亞烷基。14.權(quán)利要求1的方法，其中Z為-CHr。15.權(quán)利要求1的方法，其中M'為CH。16.權(quán)利要求1的方法，其中M"為CF。17.權(quán)利要求15的方法，'其中n為2，p為2，且r為1。18.權(quán)利要求12的方法，'其中M'為CH。19.權(quán)利要求18的方法，,其中n為2,p為2，且r為1。20.權(quán)利要求19的方法，,其中a和b各自為0。21.權(quán)利要求11的方法，'其中R1為任選取代的苯并咪唑基或4-氮雜苯并咪唑基；和W為六元雜芳基。22.權(quán)利要求21的方法，其中Z為-CHr,且W為吡咬基或嘧汰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>23.權(quán)利要求22的方法，其中R'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>24.權(quán)利要求23的方法，其中R1為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.權(quán)利要求24的方法，其中R1為26.權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種式(I)化合物選自或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。27.權(quán)利要求l的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予患者非式(I)化合物的另外的抗糖尿病藥物，其中式(I)化合物和所述另外的抗糖尿病藥物的量為共同有效治療糖尿病的量。28.權(quán)利要求28的方法，其中所述另外的抗糖尿病藥物選自磺酰脲、胰島素敏化劑、a-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑、抗肥胖藥物、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。29.權(quán)利要求29的方法，其中所述另外的抗糖尿病藥物為胰島素敏化劑或;黃酰脲。30.權(quán)利要求30的方法，其中所述胰島素敏化劑為PPAR激活劑。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述另外的抗糖尿病藥物為抗肥胖藥物。32.權(quán)利要求32的方法，其中所述抗肥胖藥物選自神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質(zhì)激素、AMP激酶激活劑和脂酶抑制劑。33.權(quán)利要求33的方法，其中抗肥胖藥物為奧利司他、瘦蛋白或脂連蛋白。34.權(quán)利要求l的方法，其中所治療的病癥為糖尿病。35.權(quán)利要求35的方法，其中所述糖尿病為I型糖尿病。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述糖尿病為II型糖尿病。37.權(quán)利要求34的方法，其中所述一種或多種式(I)化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。38.權(quán)利要求l的方法，其中所治療的病癥為糖尿病并發(fā)癥。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述糖尿病并發(fā)癥為糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、足壞疽、免疫-復(fù)合體脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冠狀動脈粥樣硬化病、外周動脈病、非酮癥性高血糖性-高滲性昏迷、足潰瘍或關(guān)節(jié)問題。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述糖尿病并發(fā)癥為神經(jīng)病。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述糖尿病并發(fā)癥為視網(wǎng)膜病。42.權(quán)利要求39的方法，其中所述糖尿病并發(fā)癥為腎病。43.權(quán)利要求l的方法，其中所治療的病癥為葡萄糖耐量異常。44.權(quán)利要求l的方法，其中所治療的病癥為空腹葡萄糖異常。45.—種治療患者疼痛的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種或多種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中虛線代表任選和附加的化學(xué)鍵；M1為C(R3);X為化學(xué)鍵或C,-C6亞烷基；Y為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-SOr或-C(=N-CN)-NH-，但當(dāng)M1為N時，Y不是-C(0)NR4-或-C(-N-CN)-NH-;Z為化學(xué)鍵、C,-C6亞烷基、d-Q亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Q為-N(R8)-、-S-或-O-;R為H、OH、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基-、C廣C6烷氧基、(C,-C6)烷氧基-(C,-C6)烷基-、(C「C6)-烷氧基-(d-C6)烷氧基、(C,-C6)烷氧基-(Q-C6)烷基-S(V2、R32-芳基(CrC6)烷氧基-、R32-芳基(C廣C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、1132-雜芳基、(CVC6)環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基-(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、N(R3。)(R")-(C廣C6)烷基-、-N(R3°)(R31)、-NH-(C廣QO烷基-0-(C廣C6)烷基、-NHC(0)NH(R29);R29-S(O)0.2-、卣代(C廣C6)烷基-S(0)o—2-、N(R3o)(R,-(C廣C6)烷基-S(0)o-2-或苯曱?；?；R"為具有1個或2個獨(dú)立選自N或N-0的雜原子的六元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；具有1個、2個或3個獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的五元雜芳基環(huán)，且其余的環(huán)原子為碳；R"-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)被W任選取代；R為H、卣素、C廣C6烷基、-OH或(Q-C6)烷氧基；R"獨(dú)立選自氫、C!-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(C,-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C廣C6)烷基和R32-雜芳基；R5為氫、C廣C6烷基、-C(O)R2。、-C(0)2R2。、-C(O)N(R20)2、(d-C6)烷基-S02-或(C,-C6)烷基-S02-NH-;W為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基-OH、卣素、C!-C6烷基-、C廣C6烷氧基、C,-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33腸苯基、N02、-C02R4、陽CON(R4)2、R7為-N(R29)-、-O-或-SOo-r;R8為H、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基-、(C'-C6)烷氧基-(d-C6)烷基-、R32-芳基(C廣C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、((^3-(:6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R3G)(R,-(C廣C6)烷基-、R29-S(0)2-、鹵代(C廣C6)烷基-S(0)2-、R29-S(0)(M-(C2-C6)烷基-、鹵代(C,-C6)烷基-S(0)?！猺(C2-C6)烷基-;R"獨(dú)立選自C,-C6烷基、羥基、CVQ烷氧基或氟，前提是當(dāng)R12為羥基或氟時，則R"不與和氮相鄰的碳連接；或者R^形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的CrC2烷基橋；R。獨(dú)立選自d-C6烷基、輕基、C,-Q烷氧基或氟，前提是當(dāng)R13為羥基或氟時，則R"不與和氮相鄰的碳連接；或者形成從一個環(huán)碳到另一環(huán)碳的CrQ烷基橋；或者R13為=0;R^獨(dú)立選自氬、C廣C6烷基或芳基，其中所述芳基被l-3個獨(dú)立選自卣素、-CF3、-OCF3、羥基或曱氧基的基團(tuán)任選取代；或者當(dāng)存在兩個R^基團(tuán)時，所述兩個112?；鶊F(tuán)與它們所連接的氮一起形成五元或六元雜環(huán)；R^為C,-C6烷基、R氣芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C,-C6烷基、-8021122或1134-芳基;R"獨(dú)立選自Q-C6烷基、卣素、-CF3、-OH、d-C6烷氧基、(Q-Q)烷基陽c(o)-、芳基-c(o)-、n(r4)(rs)-c(o)畫、N(R4)(r5)-S(0)l2-、鹵代(c,《6)烷基-或由代(c,-C6)烷氧基-(c,-<:6)烷基-;R29為H、C廣C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、1135-芳基或R35-芳基(C廣C6)烷基-;R3G為h、c廣C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(q-C6)烷基-;r"為h、c,-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(c廣C6)烷基-、1135-雜芳基、(c廣Q)烷基-c(o)-、r35-芳基-c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)-、(d-C6)烷基-s(0)2-或R35-芳基-s(0)2-;或者r3q與r3'—起為-(ch2)4-5-、-(ch2)2-0-(ch2)2-或-(ch2)rn(r38)-(ch2)2-,且與它們相連的氮形成環(huán)；r"為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基h、-oh、卣素、c「C6烷基、d-C6烷氧基、1135-芳基-0-、-sr22、-cf3、-ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、no2、-co2r4、-con(r4)2、-s(o)2r22、-s(o)2n(r20)2、-n(r24)s(0)2r22、-cn、羥基-(c廣C6)烷基-、-och2ch2or22和r"-芳基(Q-C6)烷基-0-，或者相鄰碳原子上的兩個R"基團(tuán)一起形成-OCH20-或-0(CH2)20-基團(tuán)；r"為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基c廣C6烷基、卣素、-cn、-N02、-cf3、-ocf3、-OCHF2和-0-(c-C6)烷基；1134為1-3個獨(dú)立選自以下的取代基H、卣素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3;R"為l-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、卣素、C,-C6烷基、羥基、c,-Q烷氧基、苯氧基、-cf3、-n(r36)2、-coor2(^p-N02;1136獨(dú)立選自H和Q-C6烷基；R"為l-3個獨(dú)立選自以下的取代基氫、卣素、CrQ烷基、羥基、C廣C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR2G、-C(0)N(R29)2和-N02，或者1137為1個或2個-0基團(tuán)；R"為H、C廣C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C廣C6)烷基-、(Q-C6)烷基-S02或卣代(C廣C6)烷基-S02-;a為0、1或2;b為0、1或2;k為0、1、2、3或4;kl為0、1、2或3;k2為0、1或2;n為2;p為1、2或3;q為1-5的整數(shù)；和r為0-3的整數(shù)，但(i)當(dāng)M2為N時，p不是l;(ii)當(dāng)r為0時，1V[2為C;和(iii)p和r的總和為3。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述式(I)化合物為權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述式(I)化合物為或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。48.權(quán)利要求45的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予患者非式(I)化合物的另外的鎮(zhèn)痛藥，其中一種或多種式(I)化合物和所述另外的鎮(zhèn)痛藥的量為共同有效治療糖尿病的量。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚、NSAID、阿片劑或三環(huán)抗抑郁藥。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚或NSAID。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述NSAID為水楊酸鹽、芳基鏈烷酸、洛芬、芬那酸、吡唑烷衍生物、考昔、昔康或N-磺酰苯胺。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述NSAID為阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞來考昔、艾托考昔、蘆米考昔或帕瑞考昔。53.權(quán)利要求49的方法，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為阿片劑。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述阿片劑為苯酰氨基哌啶、苯基哌咬、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎吩烷衍生物、奧派文衍生物或嗎啡烷^f汁生物。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述阿片劑為嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、二醋嗎啡、哌替啶、凡可汀、羥考酮和對乙酰氨基酚片劑、復(fù)方羥可酮、耐而可、'地芬迪德、右丙氧芬和對乙酰氨基酚合劑、氫可酮片劑、噴他佐辛、曲馬多或芬太尼。56.—種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物、非式(I)化合物的另外的抗糖尿病藥物、以及藥學(xué)上可接受的載體。57.權(quán)利要求55的組合物，其中所述另外的抗糖尿病藥物選自磺酰脲、胰島素敏化劑、(X-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑、抗肥胖藥物、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。58.權(quán)利要求56的組合物，其中所述另外的抗糖尿病藥物為胰島素敏化劑或磺酰脲。59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述胰島素^t化劑為PPAR激活劑。60.權(quán)利要求55的組合物，其中所述另外的抗糖尿病藥物為抗肥胖藥物。61.權(quán)利要求59的組合物，其中所述抗肥胖藥物選自神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質(zhì)激素、AMP激酶激活劑和脂酶抑制劑。62.權(quán)利要求60的組合物，其中抗肥胖藥物為奧利司他、瘦蛋白或脂連蛋白。63.—種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物、非式(I)化合物的另外的鎮(zhèn)痛藥、以及藥學(xué)上可接受的載體。64.權(quán)利要求63的組合物，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚、NSAID、阿片劑或三環(huán)抗抑郁藥。65.權(quán)利要求64的組合物，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚或NSAID。66.權(quán)利要求65的組合物，其中所述NSAID為水楊酸鹽、芳基鏈烷酸、洛芬、芬那酸、吡唑烷衍生物、考昔、昔康或N-磺酰苯胺。67.權(quán)利要求65的組合物，其中所述NSAID為阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞來考昔、艾托考昔、蘆米考昔或帕瑞考昔。68.權(quán)利要求63的組合物，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為阿片劑。69.權(quán)利要求68的組合物，其中所述阿片劑為苯酰氨基哌啶、笨基哌啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎吩烷衍生物、奧派文衍生物或嗎啡烷衍生物。70.權(quán)利要求68的組合物，其中所述阿片劑為嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、二醋嗎啡、哌替啶、維可丁、羥考酮和對乙酰氨基酚片劑、復(fù)方羥可酮、耐而可、地芬迪德、右丙氧芬和對乙酰氨基酚合劑、氫可酮片劑、噴他佐辛、曲馬多或芬太尼。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、包含所述化合物的組合物、以及使用所述化合物來治療或預(yù)防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐量異常(IGT)或空腹葡萄糖異常(IGT)的方法。文檔編號A61K45/06GK101674827SQ200880014373公開日2010年3月17日申請日期2008年2月27日優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日發(fā)明者J·E·拉克威茲,J·J·華,M·Y·柏林,R·G·艾斯蘭安申請人:先靈公司