專利名稱：：含有脂肪族酸的n-鹵代的氨基酸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及改善N-卣代的氨基酸化合物和制劑抗微生物特性的方法。本發(fā)明還涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卣代的氨基酸的制劑。
背景技術(shù)：
：一般來說，希望使用達(dá)到預(yù)期效果所需的最低量的抗微生物的化合物。這是因?yàn)樵谶f送部位處所用的抗微生物劑的濃度較高時(shí)，更有可能發(fā)生不希望的副作用，所述的抗微生物劑的較高濃度是通過采用例如高濃度的制劑、給藥更為頻繁或更為長期的治療來實(shí)現(xiàn)的。遺憾的是，盡管采用較低濃度的抗微生物化合物通常有助于降低發(fā)生不希望的作用的可能性，但是該措施增加了化合物不能達(dá)到抗微生物效應(yīng)所需水平的風(fēng)險(xiǎn)。而且，如果不使用足夠濃度的抗微生物化合物，也可能使微生物迅速產(chǎn)生抗性。因此，需要能改善抗微生物化合物的抗菌活性的發(fā)明，因?yàn)樗鼈兡苁惯@類化合物在遞送部位處所用的濃度降低，減少不希望的副作用以及微生物抗性的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)。已知N-閨代的氨基酸化合物具有所需的抗微生物特性，包括抗細(xì)菌、抗感染、抗真菌和/或抗病毒的性質(zhì)。許多這類N-卣代的氨基酸化合物已在美國專利申請(qǐng)/>開號(hào)2005/0065115和2006/0247209中乂>開，其全部內(nèi)容引入本文作為參考。作為證明其眾多應(yīng)用中的一種，采用具有抗^:生物特性的制劑對(duì)于治療眼部感染例如結(jié)膜炎來說是很重要的。結(jié)膜炎可由多種微生物引起，最常見的是由細(xì)菌和/或病毒引起。遺憾的是，結(jié)膜炎癥狀對(duì)傳染原的病因?qū)W并不是特異性的，可能需要顯著性檢驗(yàn)來確定致病因子或微生物。病毒性結(jié)膜炎通常是由腺病毒引起，其具有高度的傳染性，目前除了對(duì)癥狀進(jìn)行緩解之外還沒有已知的有效療法。如果敏感組織被感染，就必須謹(jǐn)慎地選擇治療結(jié)膜炎的適宜藥物?？紤]到上述在治療中的困難，需要具有廣i普的抗微生物特性的治療結(jié)膜炎的制劑，其能夠治療細(xì)菌、病毒、真菌等，具有良性的毒理學(xué)性質(zhì)和/或阻止傳染性病原體傳播的特性。微生物對(duì)常規(guī)抗微生物治療的抗性逐漸引起了醫(yī)學(xué)專業(yè)人士的關(guān)注。除非抗性問題得到解決為止，一直都需要用于治療微生物感染的新療法的穩(wěn)定供應(yīng)，以便克服使常規(guī)療法效力下降或在某些情況下失效的微生物突變的作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及增強(qiáng)N-卣代的氨基酸化合物的抗微生物活性的方法。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-卣代的氨基酸化合物的抗微生物活性在含有脂肪族酸化合物如乙酸鈉的制劑中得到增強(qiáng)。本發(fā)明還涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卣代的氨基酸的制劑。這些制劑包含N-鹵代的氨基酸，例如2，2-二甲基-N，N-二氯?；撬?，以及脂肪族酸，例如乙酸鈉。此外，本發(fā)明還涉及治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-鹵代的氨基酸和脂肪族酸的制劑治療被感染的組織。上面的概述大致描述了本發(fā)明某些實(shí)施方案的特點(diǎn)和技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。其他的特點(diǎn)和技術(shù)優(yōu)點(diǎn)將在下文的本發(fā)明詳述中進(jìn)行描述。當(dāng)與所有附圖結(jié)合起來考慮時(shí)，根據(jù)發(fā)明詳述能夠更好地理解被認(rèn)為是本發(fā)明特征的新特點(diǎn)。但是，本文所提供的附圖用于幫助說明本發(fā)明或者協(xié)助理解本發(fā)明，并不意味著對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。附圖簡述通過參考以下的說明并結(jié)合附圖，可以更完整地理解本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)，其中圖1是比較2，2-二甲基-N，N-二氯?；撬嵩诓煌苿┲锌菇瘘S色葡萄球菌fl"/r"力的抗微生物活性的圖；和圖2是比較2，2-二甲基-N,N-二氯?；撬嵩诓煌苿┲锌拱咨俳z酵母(C.fl/6/c"船)的抗微生物活性的圖。發(fā)明詳述I.定義除非另有定義，否則本文所用的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。如本文所用，術(shù)語"脂肪族酸"是指包含具有直鏈、支鏈、飽和或不飽和烴鏈的羧酸的任何可藥用化合物。如本文所用，術(shù)語"抗微生物的"是指殺死微生物或抑制微生物生長的能力(包括但不限于細(xì)菌、病毒、酵母、真菌、孢子、原生動(dòng)物、寄生蟲等)，或者減弱或根除微生物感染的能力。如本文所用，術(shù)語"個(gè)體，，是指人或非人類的家養(yǎng)動(dòng)物或非家養(yǎng)動(dòng)物(例如靈長類、哺乳動(dòng)物、脊椎動(dòng)物、無脊推動(dòng)物等)。術(shù)語"個(gè)體，，和"患者，，在本文中可以互換使用。如本文所用，術(shù)語"治療"是指獲得預(yù)期的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用。所預(yù)期的作用可以是(但不限于)在某種應(yīng)用中對(duì)疾病或感染的預(yù)防作用，和/或可以是以部分或全部治愈的方式對(duì)疾病或感染和/或疾病或感染所造成的不良反應(yīng)產(chǎn)生治療作用。II.方法和制劑本發(fā)明的N-閨代的氨基酸具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是一種或多種鹵素，Rl和R2是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何非極性的、不帶電荷的極性的、帶電荷的極性的氨基酸以及氨基酸衍生物側(cè)鏈。A表示酸，例如羧酸、磺酸、磷酸、硼酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他酸。在胺和酸之間可以有一個(gè)或多個(gè)碳原子，每個(gè)碳可以包含一個(gè)或多個(gè)R取代基。本發(fā)明優(yōu)選的N-囟代的氨基酸具有以下結(jié)構(gòu)卣代氨基-穩(wěn)定部分-接頭-酸，其中(a)"面代氨基"是N-卣素或N，N-二卣素(例如-NHCl或-NCh);(b)"穩(wěn)定部分"包括連接在該卣代氨基基團(tuán)相鄰的碳上的側(cè)鏈(例如氫、-CH3、低級(jí)烷基、-COOH基團(tuán)或C3.6環(huán)烷基環(huán))；(3)"接頭"是烷基或環(huán)烷基；和(d)"酸"是下列中的一種-COOH、-S03H、-P(=0)(OH)2、-B(OH)2或氫，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的這些酸的所有可藥用鹽，包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。最優(yōu)選的N-卣代的氨基酸是2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸、通過將磺酸基團(tuán)替換為羧酸、磷酸、硼酸鹽等而形成的2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸的類似物，2，2-二烷基-N，N-二氯?；撬峄?，2-R-N，N-二氯?；撬?，其中R是脂肪族或芳香族側(cè)鏈。N-卣代的氨基酸的曱基基團(tuán)可以被烷基、芳基、節(jié)基或其他烴環(huán)或非環(huán)基團(tuán)替換。一般而言，脂肪族酸化合物是游離酸或金屬鹽，包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、4丐鹽、鎂鹽等，以及它們的所有水合形式。優(yōu)選的脂肪族酸是乙酸鹽化合物，例如乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸釣和乙酸鎂。特別優(yōu)選乙酸鈉。還優(yōu)選丁酸。但是本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括其他可藥用的脂肪族酸。本發(fā)明的某些方法和制劑包括使用N-卣代的氨基酸與相轉(zhuǎn)移試劑來改善它們的抗樣i生物特性。標(biāo)題為"N-卣代的氨基酸制劑"的待決的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/915,291公開了這類N-鹵代的氨基酸制劑，其在此全部引入作為參考。m.應(yīng)用本發(fā)明特別針對(duì)治療受到微生物組織感染或具有此類風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物和人類個(gè)體?？梢园凑毡景l(fā)明的方法治療或預(yù)防的微生物組織感染可參考J.P.Sanford等人"TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007"37版(抗菌治療公司)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明實(shí)施方案治療的具體的微生物組織感染包括由細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物、真菌、酵母、孢子和寄生蟲引起的感染。本發(fā)明還特別涉及治療眼、耳、皮膚、上呼吸道、肺/下呼吸道、食道和鼻/竇感染的抗微生物制劑和方法。本發(fā)明的某些實(shí)施方案特別用于治療眼組織感染?？梢允褂帽景l(fā)明的制劑和方法治療的眼部病癥的例子包括結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚嚢炎、麥粒腫和角膜潰瘍。本發(fā)明的方法和制劑還可預(yù)防性地用于產(chǎn)生感染風(fēng)險(xiǎn)的多種眼科手術(shù)中。耳和鼻/竇組織感染也可以通過本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行治療?？梢允褂帽景l(fā)明的制劑和方法治療的耳部病癥的例子包括外耳炎和中耳炎，包括其中鼓膜破裂或插入鼓膜造孔插管的情況?？梢允褂帽景l(fā)明的制劑和方法治療的鼻/竇病癥的例子包括鼻炎、鼻竇炎、鼻攜帶以及鼻或竇組織受到手術(shù)影響的情況。呼吸道感染和感染原的例子包括肺炎、流感、支氣管炎、呼吸道合胞病毒等。本發(fā)明的實(shí)施方案可以用于消毒表面，特別是用于與醫(yī)療護(hù)理有關(guān)的結(jié)構(gòu)，例如醫(yī)院、獸醫(yī)門診所、牙科診所和醫(yī)務(wù)所，以及用于例如外科器械如解剖刀、電子儀器等的消毒。外科器械可以用本發(fā)明的某些制劑涂覆，以提供手術(shù)前的無菌涂層。本發(fā)明的某些實(shí)施方案可以用于消毒公共區(qū)域，例如學(xué)校、公共交通設(shè)施、餐廳、旅館和洗衣房，以及用于消毒家庭的表面，例如廁所、水槽和廚房區(qū)域。壩戮守爻盡人貝為"用于清潔和消毒的N-卣代的氨基酸制劑和方法"的待決的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/970,634(其全部內(nèi)容在此引入作為參考)中詳細(xì)描述的方法，用于消毒和/或清潔隱形眼鏡。更具體而言，將隱形眼鏡從患者眼中取出，隨后浸沒在所述制劑中足夠長的時(shí)間來消毒鏡片。消毒和/或清潔通常需要將鏡片浸泡在該制劑中約4-6小時(shí)。本發(fā)明的其他實(shí)施方案也可以用于個(gè)體的皮膚和身體組織表面的消毒或治療溶液，提供對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、原生動(dòng)物等的抗微生物活性。這類治療可以是預(yù)防性的或者可以用于治療存在一種或多種傳染原的^l感染的身體組織或傷口。這些實(shí)施方案也可以用于治療由細(xì)菌、真菌、病毒、原生動(dòng)物等引起的皮膚病。所述實(shí)施方案可以包括含有在適合于局部應(yīng)用的溶媒中的一種或多種N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑。用于皮膚的消毒溶液特別是可用于消毒手部，尤其是在醫(yī)療保健和不衛(wèi)生的環(huán)境中。也可用于手術(shù)環(huán)境的消毒，以便為醫(yī)療保健人員和手術(shù)個(gè)體提供清潔的區(qū)域。本發(fā)明的某些實(shí)施方案可以用于治療甲癬。甲癬是指真菌侵入指曱。這種感染可以由皮膚真菌、酵母或非皮膚真菌的霉菌引起。術(shù)語"曱癬，，特別用于描述侵入性的皮霉菌性曱癬。所牽涉的皮膚真菌包括但不限于絮狀麥皮褲菌(jE^V/enm/;/y^m/Zoccosw附)、奧杜盎小孢子菌"w^w/w//)、犬小孑包子菌(Wcras/70ra附c"m、)、石膏樣小孑包子菌(Wcros/wM附gJ/7Se"附)、須毛褲菌(IWc/lO/)A,W附eW似gf"0/7一eS)、紅色毛瓣菌(7>/(力0/7^);^7rw6ra附)、許蘭毛菌(7Wc/ro/^v,owscA。ew/"Vi,T)、斷發(fā)毛褲菌(7Wc'/w/7/y;tow似附w/ww)。可引起曱癬的其他真菌包括但不限于支頂孢屬(v4ctt附0附'w附spp.)、曲霉屬(As/7e,gf7/ws1spp.)、假絲酵母屬(CVmWt/"spp.)、.尖孑包錄刀菌(Fm5w'w附tfj9;5/wm附)、短尾帚霉(5"co"/"n.o/757s6"ev/cflw//51)、C^yc/roco/flrOmafife肌'51和雙間柱丁貞孑包(5"c^"/《W/w附力.附,VZ/fl,w附)。本發(fā)明的實(shí)施方案還可以預(yù)防性地用于預(yù)防傳染原對(duì)組織的感染。在這類實(shí)施方案中，將具有感染風(fēng)險(xiǎn)的組織與本發(fā)明的制劑接觸。IV.藥劑學(xué)和制劑A.劑量術(shù)語"藥用有效量"是本領(lǐng)域公認(rèn)的術(shù)語，指的是一種物質(zhì)當(dāng)摻入本發(fā)明的藥物制劑時(shí)在應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比上產(chǎn)生某種預(yù)期效應(yīng)的量。有效量可以根據(jù)諸如所治療的疾病或傳染原、所施用的具體制劑或疾病或傳染原的嚴(yán)重性等因素而變化。術(shù)語"可藥用的"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指的是適合用于接觸人類和動(dòng)物組織而不產(chǎn)生過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的制劑、聚合物和其他物質(zhì)和/或劑型，其具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能確定的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。在特別的實(shí)施方案中，制劑每日施用一次。但是，本發(fā)明的制劑也可按照任何給藥頻率來配制施用，包括每周一次、每5天一次、每3天一次、每兩天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時(shí)一次或任何更高的頻率。所述給藥頻率也可根據(jù)治療方案維持不同的持續(xù)時(shí)間。具體治療方案的持續(xù)時(shí)間可以在給藥一次到持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的方案之間變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對(duì)于決定特定適應(yīng)癥的治療方案很熟悉。在這種決定中所涉及的因素包括所治療的疾病、個(gè)體的具體特性以及具體的抗微生物制劑。B.制劑除了N-卣代的氨基酸和脂肪族酸外，本發(fā)明的制劑任選地包含一種或多種賦形劑。在藥物制劑中常用的賦形劑包括但不限于張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、螫合劑、緩沖劑、表面活性劑和抗氧化劑。其他賦形劑包括增溶劑、穩(wěn)定劑、增加舒適感的試劑、聚合物、軟化劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑。許多種賦形劑都可以用于本發(fā)明的制劑，包括水、水與水混溶性溶劑如Cl-C7鏈烷醇、植物油或礦物油的混合物，包含0.5%-5%無毒的水溶性聚合物，天然產(chǎn)物，例如藻酸鹽、果膠類、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸酯和羥丙基淀粉，以及其他合成產(chǎn)物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸以及這些產(chǎn)品的混合物。所述賦形劑的濃度通常為N-卣代的氨基酸和脂肪族酸濃度的1到IOO，OOO倍。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)其對(duì)N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的惰性來選擇賦形劑。合適的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇等。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽等。合適的表面活性劑包括但不限于離子型和非離子型表面活性劑，但優(yōu)選非離子型表面活性劑，RLM100，POE20十六烷基十八烷基醚，例如ProcolCS20，和泊洛沙姆，如PluronicF68。合適的抗氧化劑包括但不限于亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁羥茴醚(BHA)和丁羥曱苯(BHT)。本文所述的制劑可以包含一種或多種防腐劑。這類防腐劑的例子包括對(duì)-羥基笨甲酸酯、硫代水楊酸的烷基-汞鹽，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞，過硼酸鈉、亞氯酸鈉、對(duì)幾基苯曱酸類，例如對(duì)幾基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，醇類，例如三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物例如聚六亞曱基雙胍，過硼酸鈉或山梨酸。在某些實(shí)施方案中，該制劑可以是自防腐的，不需要任何防腐劑。對(duì)用于竇和呼吸系統(tǒng)感染的用途而言，可利用噴霧器或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的裝置來使用適合于形成氣霧劑的制劑。本發(fā)明的某些制劑適合于在眼科中用于個(gè)體的眼睛。對(duì)于眼科施用而言，制劑可以是溶液、混懸液、凝膠或軟膏劑。在優(yōu)選的方面，包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑可配制為滴劑形式的水性溶液，用于對(duì)眼睛局部施用。術(shù)語"水性的，，通常表示含水制劑，其中賦形劑含有>50%、更優(yōu)選>75%、特別是〉90%重量的水。這些滴劑可以從單劑量安瓿中遞送，所述安瓿可以優(yōu)選地是無菌的，因此制劑中不是必須含有抑菌成分。或者，滴劑可以從多劑量的瓶中遞送，所述的瓶可以優(yōu)選地包含在遞送時(shí)從制劑中抽取任何防腐劑的裝置，這類裝置是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。在其他方面，本發(fā)明的成分可以以濃縮的凝膠或類似的溶^!某形式，或以放置于眼瞼下的可溶性插入物的形式遞送到眼部。在其他方面，本發(fā)明的成分可以以軟膏劑、油包水型和水包油型乳劑形式遞送到眼部。對(duì)于眼睛的局部制劑而言，制劑優(yōu)選為等滲的或輕低滲的，以對(duì)抗由于蒸發(fā)和/或疾病所致的淚液的任何高滲性。這可能需要張力調(diào)節(jié)劑來使制劑的重量摩爾滲透壓濃度達(dá)到或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的水平。溶液的pH可以是3.0-8.0的眼科可接受的范圍。本發(fā)明的制劑一般具有220-320mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度，優(yōu)選235-300mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。該眼科制劑通常被配制為無菌的水溶液。在某些實(shí)施方案中，N-卣代的氨基酸和脂肪族酸被配制為包含一種或多種淚液代用品的制劑。本領(lǐng)域內(nèi)已知有多種淚液代用品，包括但不限于單體的多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；多聚體的多元醇，例如聚乙二醇；纖維素酯，例如羥丙曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右旋糖肝，例如右旋糖酐70;乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；和卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本發(fā)明的某些制劑可以用于隱形眼鏡或其他眼用產(chǎn)品。在某些實(shí)施方案中，本文所述的制劑具有0.5-100cps的粘度，優(yōu)選0.5-50cps,最優(yōu)選l-20cps。這種相對(duì)較低的粘度確保了產(chǎn)品的舒適性，不引起模糊，并且在制造、轉(zhuǎn)移和充填操作中容易處理。本文所述的N-卣代的氨基酸和脂肪族酸可以包含在具有除抗微生物活性外的其他活性的多種類型的制劑中。這些制劑的例子包括眼科藥物制劑(例如眼睛潤滑產(chǎn)品和人工淚液)、收斂劑、局部消毒劑(單用或與其他抗微生物劑如聚維酮碘等聯(lián)合施用)，等等。為了有效治療各種微生物感染和使副作用最小化，制劑的抗微生物活性應(yīng)當(dāng)最大化，以便使用最少量的活性成分。本發(fā)明的抗微生物制劑的活性是抗微生物劑自身的結(jié)果；除了N-閨代的氨基酸之外的制劑組分通常不產(chǎn)生作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定在具體制劑中用于增強(qiáng)N-卣代的氨基酸抗微生物活性所需的脂肪族酸的量。在保持可接受的安全性和毒性的同時(shí)增強(qiáng)制劑抗微生物活性所需的濃度在本文中稱為"有效量，，。在某些實(shí)施方案中，脂肪族酸的有效量為約5mM或0.07%。但是，考慮到安全性和毒理學(xué)的原因，有效量可以變得比該濃度更高或更低，其可以優(yōu)選地為約0.0001%-10%。還可以預(yù)料的是，包含本發(fā)明制劑的成分濃度可以變化。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-鹵代的氨基酸在眼科制劑中以約0.1%-0.25%w/v的濃度存在。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，濃度可以隨著在該制劑中添加、替換和/或減少成分而變化。優(yōu)選的制劑是使用脂肪族酸緩沖系統(tǒng)而制備的，所述系統(tǒng)將制劑維持于pH約3到pH約8.0。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有與制劑所應(yīng)用或施予的組織相匹配的生理pH的局部制劑(特別是局部的眼科制劑，如上文所述)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，制劑可以以兩部分的系統(tǒng)施用。例如，N-卣代的氨基酸可以存在于制劑的一部分中，而制劑的一種或多種組分可分開存在于單獨(dú)的容器或同一容器的不同部分中，直到使用者準(zhǔn)備好施用該制劑為止。在施用當(dāng)時(shí)或之前，使用者可將兩部分混合。這種兩部分的系統(tǒng)可以用于制劑的一種或多種組分在混合時(shí)存在穩(wěn)定性問題的情況下。同樣，在某些實(shí)施方案中，所述兩部分的系統(tǒng)也可用作鼻/竇噴霧分散系統(tǒng)的一部分。C.給藥途徑在本文所述的方法中，可以通過任何本領(lǐng)域普通^a術(shù)人員已知的方法，向個(gè)體施用藥用有效量的包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑。例如，制劑可以通過局部、皮內(nèi)、傷口內(nèi)、鼻內(nèi)、皮下、口服、吸入、注射給藥，可通過導(dǎo)管或灌洗法直接局部灌注浸沒乾細(xì)胞來給藥。在具體的實(shí)施方案中，制劑對(duì)眼睛表面局部給藥。對(duì)于眼科施用而言，預(yù)期可以使用所有對(duì)眼部的局部途徑，包括局部給藥、結(jié)膜下、眼周圍、眼球后、眼筋膜下(subtenon)、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜下、后近鞏膜和脈絡(luò)膜上給藥。也可預(yù)期各種耳部給藥技術(shù)。在具體的實(shí)施方案中，制劑可以直接遞送到耳道(例如局部的耳滴劑或軟膏劑；耳中或耳旁邊植入的緩釋裝置)。局部給藥途徑包括制劑對(duì)耳的肌內(nèi)、鼓室內(nèi)和耳蝸內(nèi)的注射途徑。還可預(yù)期本發(fā)明的某些制劑可以配制為耳內(nèi)插入物或植入裝置。例如，制劑的遞送可以通過內(nèi)窺鏡輔助(包括激光輔助的內(nèi)窺鏡檢查而使鼓膜切口)注射到鼓室內(nèi)來完成，如Tsue等人，Amer.J.Otolaryngology,巻16(3):158-164，1995;Silverstein等人，EarNoseThroat,巻76:674-678，1997;Silverstein等人，OtolaryngolHeadNeckSurg,巻120:649-655，1999所述。局部給藥也可通過使用細(xì)針頭(EMG記錄)穿過鼓膜注射、使用通過鼓膜切開術(shù);^文置的留置導(dǎo)管注射，和通過咽鼓管借助小導(dǎo)管進(jìn)行注射或灌注來完成。此夕卜，制劑可以對(duì)內(nèi)耳施用，其由熟練的臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎而小心地將浸泡了制劑的明膠海綿或類似的吸附劑和粘性產(chǎn)品放置于中耳/內(nèi)耳的窗膜或鄰近結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)。用于治療竇組織感染、鼻組織感染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、多方法給藥。對(duì)下呼吸道感染優(yōu)選使用噴霧器或其他類似裝置通過氣霧劑給藥。用于治療鼻竇感染的制劑可以以微滴形式給藥(耳用制劑常常可用于治療鼻竇感染)或通過氣霧劑形式給藥。食道感染可通過施用液體制劑或氣霧劑來治療。本發(fā)明制劑的其它給藥方式是通過皮膚貼劑給藥、肺內(nèi)、鼻內(nèi)給藥、通過以最佳方式配制的脂質(zhì)體給藥，以及通過緩釋的儲(chǔ)庫制劑給藥?？梢允褂枚喾N裝置來將制劑遞送到被感染的耳室；例如通過導(dǎo)管，或如美國專利號(hào)5,476,446所述，其提供了特別設(shè)計(jì)用于治療和/或診斷人類個(gè)體的內(nèi)耳的多功能裝置。用于該目的的其它裝置也可參閱美國專利號(hào)6,653,279。V.實(shí)施例提供以下實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明所選擇的實(shí)施方案。下文的實(shí)施例1-2是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案制備的。實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例3根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的制劑的抗微生物活性通過標(biāo)準(zhǔn)的微生物學(xué)分析來評(píng)價(jià)。該評(píng)價(jià)的結(jié)果概述于下表l和2，并以圖解顯示于圖1和2。對(duì)于該評(píng)價(jià)，細(xì)菌和真菌分離物作為新鮮細(xì)胞的來源在適宜的瓊脂培養(yǎng)基上生長過夜。在鹽水中以約1x108cfu/mL制備這些新鮮細(xì)胞的懸浮液。將這些懸浮液直接加入待測物質(zhì)中(2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸鈉的不同溶液和對(duì)照溶液)。細(xì)胞在待測物質(zhì)溶液中的起始濃度為約1x106cfu/mL。將微生物在室溫下暴露于所述待測物質(zhì)中多達(dá)60分鐘。在選擇的時(shí)間點(diǎn)，吸取等份試樣，稀釋于4flC的磷酸鹽緩沖鹽水中。經(jīng)過系列稀釋和Milliflex盒過濾后，測定生存力。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>根據(jù)所測定的每mL金黃色葡萄球菌的活細(xì)胞數(shù)，當(dāng)制劑中含有乙酸鈉時(shí)，N-卣代的氨基酸2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸的抗感染活性顯著改善。如表1所示，用pH4.0的乙酸鹽緩沖液配制的0.001%2，2-二曱基-，]\-二氯?；撬崽幚砗?，在5分鐘時(shí)測定每mL僅有24個(gè)活細(xì)胞。相反，在分別用不含緩沖液和包含己二酸緩沖液的0.001%2，2-二曱基-N,N-二氯?；撬嶂苿┨幚砗?，在5分鐘時(shí)測定每mL有27429和910個(gè)活細(xì)胞。結(jié)果表明，乙酸鹽化合物制劑的抗微生物活性相對(duì)于己二酸緩沖液增加了約2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，相對(duì)于不含緩沖液的制劑增加了3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上。圖l通過圖示說明了上表l中所示結(jié)果。該圖清楚地顯示一種N-卣代的氨基酸，即2，2-二曱基-N,N-二氯?；撬嵩谂c乙酸鈉緩沖液一起配制時(shí)增<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>時(shí)，N-卣代的氨基酸2，2-二甲基-N，N-二氯?；撬岬目垢腥净钚燥@著改善。如表1所示，用pH4.0的乙酸鹽緩沖液配制的0.001%2，2-二甲基-N，N-二氯?；撬崽幚砗?，在60分鐘時(shí)測定每mL僅有2442個(gè)活細(xì)胞。相反，在分別用不含緩沖液的0.001%2，2-二曱基-N，N-二氯?；撬嶂苿┨幚砗?，在60分鐘時(shí)測定每mL有9546個(gè)活細(xì)胞。結(jié)果表明，乙酸鹽化合物制劑相對(duì)于不含乙酸鹽的制劑具有低于1/3的每mL活細(xì)胞數(shù)。圖2通過圖示說明了上表2中所示結(jié)果。該圖清楚地顯示一種N-鹵代的氨基酸，即2,2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸在與乙酸鈉緩沖液一起配制時(shí)增加了抗微生物活性。已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明及其實(shí)施方案。但是，并不意味著本發(fā)明的范圍受到說明書中所述的任何過程、制備、物質(zhì)組成、化合物、手段、方法和/或步驟的具體實(shí)施方案的限制。在不背離本發(fā)明的主旨和/或基本特征的條件下，可以對(duì)所公開的材料進(jìn)行各種修改、替換和變通。相應(yīng)地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能容易地從公開的內(nèi)容認(rèn)識(shí)到，可以根據(jù)本發(fā)明的相關(guān)實(shí)施方案，采用隨后的修改、替換和/或變通來執(zhí)行基本相同的功能或達(dá)到基本相同的結(jié)果。因此，以下的權(quán)利要求意欲在其范圍內(nèi)涵蓋對(duì)本文所公開的過程、制備、物質(zhì)組成、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變通。權(quán)利要求1.改善含有N-鹵代的氨基酸的制劑抗微生物活性的方法，該方法包括向所述制劑中加入脂肪族酸。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸4丐、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述N-卣代的氨基酸是氯代?；撬帷?.權(quán)利要求3的方法，其中所述氯代?；撬崾?，2-二甲基-N，N-二氯?；撬徕c。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述N-卣代的氨基酸與所述制劑的組分形成離子對(duì)。6.具有抗^:生物活性的包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑。7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鉤、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。8.權(quán)利要求6的制劑，其中所述N-面代的氨基酸是氯代?；撬?。9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二曱基-N,N-二氯牛磺酸鈉。10.權(quán)利要求6的制劑，其中所述N-卣代的氨基酸與所述制劑的組分形成離子對(duì)。11.治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑治療被感染的組織。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸4丐、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。13.權(quán)利要求ll的方法，其中所述N-卣代的氨基酸是氯代?；撬帷?4.權(quán)利要求13的方法，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸鈉。15.權(quán)利要求ll的方法，其中所述被感染的組織是眼、耳、鼻、竇或皮膚的組織。16.權(quán)利要求ll的方法，其中所述制劑是兩部分的制劑。17.消毒表面的方法，該方法包括用包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑處理待消毒的表面。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述待消毒的表面是外科器械。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述表面是身體組織。20.治療呼吸道感染的方法，該方法包括將呼吸道感染處與包含N-卣代的氨基酸和脂肪族酸的制劑接觸。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述呼吸道感染選自竇組織感染、鼻感染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、食道感染以及它們的組合。22.消毒和/或清潔隱形眼鏡的方法，該方法包括將隱形目艮鏡與包含N-鹵代的氨基酸和脂肪族酸的制劑接觸足以消毒和/或清潔鏡片的時(shí)間。全文摘要本發(fā)明涉及治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-鹵代的氨基酸和脂肪族酸的制劑治療被感染的組織。本說明書還公開了改善包含N-鹵代的氨基酸的制劑抗微生物活性的方法，該方法包括向所述制劑中加入脂肪族酸。文檔編號(hào)A61P33/02GK101678105SQ200880014268公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年5月1日發(fā)明者D·W·斯特羅曼,L·W·施內(nèi)德爾,M·A·喬罕,W·W·韓申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司