專利名稱：：脂肪族聚酯－聚氨基酸y型三臂嵌段共聚物及合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類可生物功能化的脂肪族聚酯一聚氨基酸嵌段共聚物合成方法，屬于聚合物生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。技術(shù)背景可生物降解高分子材料具有良好的生物相容性，在生理?xiàng)l件下可自行崩潰、降解和代謝，進(jìn)而被生物體吸收或排出體外，對人體無毒副作用，因而可以用作組織工程支架材料或藥物釋放載體材料。作為組織工程支架材料，它們有利于生長因子和細(xì)胞在表面上吸附和生長，并隨著細(xì)胞的繁殖、組織的生長和器官的逐漸形成而逐步降解和被吸收，從而既能修復(fù)缺損或功能衰竭器官，又不用二次手術(shù)取出支架材料。作為藥物載體，除了藥物本身的擴(kuò)散外，材料本身的降解可以幫助調(diào)節(jié)藥物釋放的速率。正是由于這些傳統(tǒng)材料所沒有的諸多優(yōu)異特性，可生物降解高分子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中正在受到越來越多的重視。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚s-己內(nèi)酯(PCL)，是目前應(yīng)用廣泛的一類生物降解高分子材料。脂肪族聚酯具有低免疫性，良好的生物降解性和生物相容性，所以被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，如骨折固定材料、手術(shù)縫合線、組織工程支架、藥物緩釋的載體等。但它們與細(xì)胞的親和與結(jié)合能力往往不能滿足使用的要求，需要進(jìn)一步的改性，已經(jīng)報(bào)道的化學(xué)改性方法包括與親水性單體共聚，與聚丙烯酸共聚引入羧基，與帶羧基、氨基、巰基和羥基官能團(tuán)的氨基酸反應(yīng)引入活性基團(tuán)等。氨基酸是組成生物蛋白的最基本單元。人工合成的聚肽具有與蛋白質(zhì)相類似的結(jié)構(gòu)，和細(xì)胞、組織以及其它生物成分顯示出良好的相容性；同時(shí)易受酶的作用，降解生成無毒的多肽或氨基酸，因而具有優(yōu)良的生物降解性，已在人造皮膚、高分子藥物等領(lǐng)域應(yīng)用。但它們的可加工性能很差，在人體中的穩(wěn)定性也很差，因而實(shí)際應(yīng)用受到限制。近年，人們利用脂肪族聚酯和聚肽在性能上的互補(bǔ)性，開發(fā)兩者之間的共聚物，取得了較好的效果。如中國專利1185277和相關(guān)論文(Rongetal.,Synthesisofpoly(s-caprolactone)-b-poly(y-benzyl-L-glutamicacid)blockcopolymerusingaminoorganiccalciumcatalyst.Biomacromolecules,2003,4(6),1800-1804;Dengetal.,Synthesisofanovelstructuraltriblockcopolymerofpoly(j-benzyl-l-glutamicacid)-b-poly(ethyleneoxide)誦b-poly(s-caprolactone).Biomaterials,2004,25(17),3553-3558;Dengetal.,Synthesisandcharacterizationofpoly(ethyleneglycol)-b-poly(L陽lactide)-b-poly(L-glutamicacid)triblockcopolymer.Polymer,2005,46(3),653-659;Dengetal.,RGDpeptidegraftedbiodegradableamphiphilictriblockcopolymerpoly(glutamicacid)-b-poly(L-lactide)-b-poly(glutamicacid):Synthesisandself-assembly.JournalofPolymerSciencePartA:PolymerChemistry45(15):3218-3230)披露的聚乙二醇一脂肪族聚酯一聚氨基酸三元嵌段共聚物，兼具脂肪族聚酯和聚氨基酸的功能，有望在組織工程或藥物控制釋放中應(yīng)用。但是上述脂肪族聚酯和聚氨基酸的共聚物，無論二元共聚物還是三元共聚物，都僅限于線性結(jié)構(gòu)。由于合成方法上的困難，至今還沒有合成脂肪族聚酯和聚氨基酸雜多臂嵌段共聚物的報(bào)道，盡管人們知道多臂聚合物、星形聚合物、梳型聚合物和樹枝狀聚合物等在理論研究和工業(yè)應(yīng)用方面有很重要的意義和價(jià)值。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其構(gòu)成為兩臂是脂肪族聚酯，為聚乙交酯(PGA)，聚丙交酯(PLA)，聚s-己內(nèi)酯(PCL)的嵌段或無規(guī)共聚物，兩臂之和的數(shù)均分子量為3000-9000;第三臂是聚氨基酸，為聚L-谷氨酸(PGL)、聚L-天冬氨酸(PAL)或聚L-賴氨酸(PLL)，數(shù)均分子量為1000-7000;所述的聚丙交酯，是L-丙交酯、D-丙交酯或meso-丙交酯的均聚物，或它們?nèi)我獗壤墓簿畚?。本發(fā)明的目的之二是提供脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物及合成方法，包括以下步驟a)將2-氨基1,3-丙二醇溶解在質(zhì)量濃度5-15%的碳酸氫鈉水溶液中，使2-氨基1,3-丙二醇質(zhì)量濃度為2-10%,再加入碳酸氫鈉水溶液體積50-100%的溶劑二氧六環(huán)，冷卻到0°C，加入摩爾量為2-氨基1,3-丙二醇100-120%的氯甲酸芐酯，控制加入速度使反應(yīng)溫度維持在0°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)后，再在室溫下反應(yīng)8-12小時(shí)，產(chǎn)物用水稀釋之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得到產(chǎn)物為芐氧羰基保護(hù)的2-氨基l,3-丙二醇；b)將步驟a)得到的產(chǎn)物和脂肪族環(huán)酯單體或單體混合物，經(jīng)過苯或甲苯共沸除水后，加入辛酸亞錫作為催化劑，催化劑的量為脂肪族環(huán)酯單體摩爾量的1-0.01%，在攪拌的條件下，聚合溫度為100-120°C，聚合時(shí)間12-72小時(shí)，得到的產(chǎn)物用乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物為鏈中間為芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇的脂肪族聚酯；c)將步驟b)得到的產(chǎn)物溶于三氟乙酸中，該產(chǎn)物的質(zhì)量濃度2-20%,冷卻到0°C，加入質(zhì)量濃度33%的溴化氫的冰醋酸溶液，其體積毫升數(shù)為聚合物克數(shù)的10-30%，攪拌l-2小時(shí)，得到的產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉水溶液和純水洗滌，再用乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到聚合物為鏈中間為氨基的脂肪族聚酯-，d)將步驟c)得到的鏈中間為氨基的脂肪族聚酯和側(cè)基保護(hù)的氮基酸單體，溶于干燥的溶劑中，反應(yīng)48-120小時(shí)，聚合溫度為25-40°C，得到的產(chǎn)物用沉淀劑甲醇或乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；所述的側(cè)基保護(hù)的氨基酸單體為P-芐基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐、Y-芐基-L-谷氨酸-N-羧酸酐或s-節(jié)氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐，其用量是鏈中間為氨基的脂肪族聚酯質(zhì)量的10%至10倍；所述聚合溶劑為甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)，其用量是鏈屮間為氨基的脂肪族聚酯和氨基酸單體總質(zhì)量的10-40倍；e)脫除步驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物上的保護(hù)基，采用催化加氫方法或酸性水解方法；催化加氫的反應(yīng)步驟是將歩驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿或二氯甲烷，或它們之一與甲醇和/或乙醇的混合溶劑中，脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物質(zhì)量濃度220。/。，以鈀/碳作催化劑，催化劑的量為脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物中保護(hù)基團(tuán)摩爾量的1050%，在2060。C和0.11.5MPa氫氣壓力下攪拌反應(yīng)l3天；反應(yīng)結(jié)束后，濾除鈀/碳，濾液用乙醚沉淀，過濾，真空干燥，得到脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；酸性水解的反應(yīng)歩驟是將歩驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氟乙酸、硝基甲烷、苯或二氧化硫，或它們中任意二個(gè)或三個(gè)的混合溶劑中，脂肪族聚酯—側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物質(zhì)量濃度220%，再通入溴化氫氣體，鼓泡反應(yīng)1030分鐘，繼續(xù)冰浴攪拌反應(yīng)112小時(shí)，然后用乙醚沉降，過濾，真空干燥，得到脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的這些聚合物集成了脂肪族聚酯和聚氨基酸的性質(zhì)。脂肪族聚酯是人們熟知的生物醫(yī)用高分子材料，力學(xué)和加工性能優(yōu)異，可大批量生產(chǎn)，成本不高，己經(jīng)廣泛用在骨折內(nèi)固定、藥物載體和組織工程支架等領(lǐng)域。本發(fā)明所使用的氨基酸，都是帶側(cè)羧基或側(cè)氨基的氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸，它們能溶解在水中，溶解性可用pH來調(diào)節(jié)，所以該類共聚物的親水/親油性可主動(dòng)調(diào)節(jié)，進(jìn)而組裝成納米或微米尺度的膠束、囊泡或更復(fù)雜的聚集體。羧基和氨基分別攜帶負(fù)電荷和正電荷，與帶相反電荷的細(xì)胞或生物分子有特殊的親和力。羧基和氨基可以進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，引入生物活性基元，如RGD及其它多肽、抗癌藥物、抗原/抗體、靶向配體等。所以，此類Y型三臂嵌段共聚物有望在藥物輸送和控制釋放，以及在基因治療領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:聚丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型三臂嵌段共聚物的制備。1)將10g2-氨基1,3-丙二醇溶解在265ml10%的碳酸氫鈉水溶液中，再加入150ml二氧六環(huán)，冷卻到0。C以下，逐滴加入15ml氯甲酸芐酯，0°C反應(yīng)3小時(shí)后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，產(chǎn)物用大量的水稀釋之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色針狀晶體，真空干燥，得到芐氧羰基保護(hù)的2-氨基l,3-丙二醇，產(chǎn)率約90%。2)將O.OOlmol芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1，3-丙二醇分別和0.03,0.04,0.06mol脂肪族環(huán)酯單體丙交酯加入反應(yīng)瓶中，經(jīng)過甲苯共沸除水后，在無水無氧的條件下，加入與丙交酯單體等重量的甲苯溶劑，和丙交酯單體重量0.1%的辛酸亞錫催化劑，在110。C下，攪拌反應(yīng)48小時(shí)，得到的產(chǎn)物用異丙醇沉淀，過濾，洗滌，35。C真空干燥24小時(shí)，得到鏈中間為芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇的脂肪族聚丙交酯。所得聚合結(jié)果見表一。表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>a聚丙交酯的聚合度和數(shù)均分子量，由'HNMR得到；b聚丙交酯的數(shù)均分子量，由GPC得到，以聚苯乙烯為分子量標(biāo)樣。3)將3g鏈中間為芐氧羰基保護(hù)2-氨基1,3-丙二醇的脂肪族聚酯溶于20ml三氟乙酸中，冷卻到0。C以下，加入0.6ml33y。的溴化氫的冰醋酸溶液，攪拌1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和純水各50ml洗滌后，用過量甲醇沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到鏈中間為氨基的脂肪族聚丙交酯，產(chǎn)率約93%。4)在無水無氧的條件下，分別將0.00025mol鏈中間為氨基的聚丙交酯和0.0025mol,0.0045mol,0.00875moly-節(jié)基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)單體溶于聚丙交酯和NCA單體總質(zhì)量15倍的干燥的氯仿溶液中，25°C下攪拌反應(yīng)72小時(shí)，得到的產(chǎn)物用過量的醋酸和甲醇的混合溶劑(1:3，Wv)沉降后，35。C下真空干燥24小時(shí)，稱重，得到脂肪族聚丙交酯一聚Y-芐基-L-谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，所得聚合結(jié)果見表二。表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上表中Mn(I)指PLA的數(shù)均分子量；A/I指單體BLG-NCA與PLA的摩爾比；產(chǎn)率為聚合物重量與PLA和BLG-NCA單體總重量之比；DP(PBLG)由]HNMR測定得到；Mn為聚丙交酯-聚Y-節(jié)基-L-谷氨酸芐酯的數(shù)均分子量，由'HNMR測定得到。實(shí)施例2:聚己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物的制備。將O.OOlmol芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇分別和0.03,0.04,0.06mols-己內(nèi)酯加入反應(yīng)瓶中，其它歩驟與實(shí)施例1相同，各種聚合結(jié)果見表三、表四。表三:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上表中A/I指單體S-己內(nèi)酯與引發(fā)劑的摩爾比；產(chǎn)率為聚合物重量與己內(nèi)酯單體和引發(fā)劑總重量之比；DP(PCL)由^NMR得到；M/為聚己內(nèi)酯的數(shù)均分子量，由^NMR得到；Mnb為聚己內(nèi)酯的數(shù)均分子量，由GPC得到。表四:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上表中MJI)指PCL的數(shù)均分子量；A/I指單體BLG-NCA與PCL的摩爾比；產(chǎn)率為聚合物重量與PCL和BLG-NCA單體總重量之比；DP(PBLG)由&NMR測定得到；Mn為聚己內(nèi)酯-聚Y-芐基-L-谷氨酸節(jié)酯的數(shù)均分子量，由iHNMR測定得到。實(shí)施例3:聚乙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物的制備。將O.OOlmol芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇和O.(Bmol乙交酯加入反應(yīng)瓶中，經(jīng)過苯共沸除水后，在無水無氧的條件下，加入與丙交酯單體等重量的甲苯溶劑，和丙交酯單體重量1%的辛酸亞錫催化劑，在100°C下，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到Y(jié)型嵌段共聚物聚乙交酯一聚谷氨酸芐酯，產(chǎn)率92.2%，由NMR測得的聚酯二臂的DP(PGA)=27(數(shù)均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PBLG)=8(數(shù)均分子量1750)，三臂的總數(shù)均分子量為4880。實(shí)施例4:聚乙丙交酯一聚谷氨酸節(jié)酯Y型嵌段共聚物的制備。將O.OOlmol芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇，0.015mol乙交酯和0.015mol丙交酯加入反應(yīng)瓶中，經(jīng)過甲苯共沸除水后，在無水無氧的條件下，加入與聚合單體等重量的甲苯溶劑，和聚合單體重量0.01%的辛酸亞錫催化劑，在120。C下，攪拌反應(yīng)72小時(shí)，其它步驟與實(shí)施例l相同，得到Y(jié)型嵌段共聚物無規(guī)共聚丙交酯/乙交酯一聚谷氨酸芐酯，產(chǎn)率83.1%,由iHNMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3630，摩爾數(shù)GA43，LA=14，聚氨基酸臂DP(PBLG)=8(數(shù)均分子量1750)，三臂總數(shù)均分子量為5280。實(shí)施例5:聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物的制備。將0.001mo1芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇，0.02mol丙交酯和O.Olmol己內(nèi)酯加入反應(yīng)瓶中，其它歩驟與實(shí)施例1相同，得到Y(jié)型嵌段共聚物無規(guī)共聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯，產(chǎn)率90.6%，由^HNMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3480，摩爾數(shù)LA47，CL=9，聚氨基酸臂DP(PBLG)=8(數(shù)均分子量1750)，三臂總數(shù)均分子量為5230。實(shí)施例6:聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物的制備。，將0.001mol芐氧羰基保護(hù)的2-氨基l,3-丙二醇，0.015mol乙交酯和0.015mol己內(nèi)酯加入反應(yīng)瓶中，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到Y(jié)型嵌段共聚物無規(guī)共聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯，產(chǎn)率93.1%,由iHNMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3140，摩爾數(shù)GA43，CL=14，聚氨基酸臂DP(PBLG)=6(數(shù)均分子量1310)，三臂總數(shù)均分子量為4450。實(shí)施例7:聚乙交酯/丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸節(jié)酯Y型嵌段共聚物的制備。將0.001mol芐氧羰基保護(hù)的2誦氨基1,3-丙二醇，0.01mol乙交酯，0.01mol己內(nèi)酯和0.02mol丙交酯加入反應(yīng)瓶中，其它步驟同實(shí)施例1相同，得到無規(guī)共聚丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸節(jié)酯的Y型嵌段共聚物，產(chǎn)率93.1%，由&NMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為4440，摩爾數(shù)GA=9，LA=18，CL=7，聚氨基酸臂DP(PBLG)=7(數(shù)均分子量1530)，三臂總數(shù)均分子量為5970。實(shí)施例8:聚丙交酯一聚天冬氨酸芐酯Y型嵌段共聚物的制備。在無水無氧的條件下，將0.00025mol鏈中間為氨基的聚丙交酯和0.0045molp-芐基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)單體溶于聚丙交酯和NCA單體總質(zhì)量20倍的干燥的氯仿溶液中，30。C下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，其它步驟同實(shí)施例1，得到Y(jié)型嵌段共聚物聚丙交酯一聚天冬氨酸芐酯，產(chǎn)率91.2%，由NMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3890，DP(PLA)=27,聚氨基酸臂DP(PBLA^25(數(shù)均分子量5130)，三臂總數(shù)均分子量為9020。實(shí)施例9:聚丙交酯一聚s-芐氧羰基-L-賴氨酸Y型嵌段共聚物的制備。.在無水無氧的條件下，將0.00025mol鏈中間為氨基的聚丙交酯和0.0045mols-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐(ZLL-NCA)單體溶于聚丙交酯與NCA單體總質(zhì)量30倍的干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，35°C下攪拌反應(yīng)5天，其它步驟同實(shí)施例1，得到Y(jié)型嵌段共聚物聚丙交酯一聚s-芐氧羰基-L-賴氨酸，產(chǎn)率93.1%,由&NMR測得的聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3890，DP(PLA)=27,聚氨基酸臂DP(PZLL)=26(數(shù)均分子量7280)，三臂總數(shù)均分子量為11170。實(shí)施例10:溴化氫還原制備聚丙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。將0.5g聚丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物溶于5ml三氟乙酸中，冰浴下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)15分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得產(chǎn)品聚丙交酯一聚谷氨酸(Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PLA)=26(數(shù)均分子量3750)，聚氨基酸臂DP(PGL)=26(數(shù)均分子量3820)，三臂的總數(shù)均分子量為7570，產(chǎn)率為91.0%。不同反應(yīng)時(shí)間水解脫保護(hù)的程度見表五。表五溴化氫還原制備聚丙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物隨時(shí)間的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例11:溴化氫還原制備聚己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物用15ml四氫呋喃溶解0.5g聚己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物,再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)5小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得聚己內(nèi)酯一聚各氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PCL>=25(數(shù)均分子量2850)，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂的總數(shù)均分子量為4030。產(chǎn)率為89.6%。實(shí)施例12:溴化氫還原制備聚乙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得聚乙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PGA)-27(數(shù)均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂的總數(shù)均分子量為4310。產(chǎn)率為92.3%。實(shí)施例13:溴化氫還原制備聚乙丙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得無規(guī)共聚乙丙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3630，摩爾數(shù)GA43，LA=14，聚氨基酸臂DP(PGL^8(數(shù)均分子量1180)，三臂總數(shù)均分子量為4810。產(chǎn)率為91.0%。實(shí)施例14:溴化氫還原制備聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。用15ml三氟乙酸溶解0.5g菜丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得無規(guī)共聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3480，摩爾數(shù)LA=17，CL=9，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂總數(shù)均分子量為4660。產(chǎn)率為89.4%。實(shí)施例15:溴化氫還原制備聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得無規(guī)共聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3140，摩爾數(shù)GA43，CL=14，聚氨基酸臂DP(PGL)=6(數(shù)均分子量880)，三臂總數(shù)均分子量為4020。產(chǎn)率為88.2%。實(shí)施例16:溴化氫還原制備聚乙交酯/丙交酯/己內(nèi)酯_聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯/丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得無規(guī)共聚乙交酯/丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為4440，摩爾數(shù)GA=9，LA=18，CL=7，聚氨基酸臂DP(PGL)=7(數(shù)均分子量1030)，三臂總數(shù)均分子量為5470。產(chǎn)率為91.4%。實(shí)施例17:溴化氫還原制備聚丙交酯一聚賴氨酸Y型嵌段共聚物。將lg的聚丙交酯一聚s-芐氧羰基-L-賴氨酸Y型嵌段共聚物溶于10ml三氟乙酸中，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得聚丙交酯—聚賴氨酸(DP(PLA^27,DP(PLL^26)Y型嵌段共聚物，產(chǎn)率為86.6%。實(shí)施例18:溴化氫還原制備聚丙交酯一聚天冬氨酸Y型嵌段共聚物。將lg的聚丙交酯一聚天冬氨酸芐酯Y型嵌段共聚物溶于5ml三氟乙酸中，再滴加少量醋酸，室溫下溴化氫向上述溶液鼓泡反應(yīng)30分鐘，停止鼓泡后再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得聚丙交酯一.聚天冬氨酸(DP(PLA)=27,DP(PAL)=25)Y型嵌段共聚物。產(chǎn)率為87.4%。實(shí)施例19:氫化還原制備聚丙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。將0.5g聚丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物溶于15ml的四氫呋喃中，加入5ml的甲醇和少量的醋酸，再加入10%鈀/炭作催化劑，常溫在氫氣鼓泡情況下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，過濾除去鈀/炭，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得產(chǎn)品，結(jié)果見表六和表七。表六為聚丙交酯—聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物在氫氣鼓泡下加氫脫保護(hù)的效果。表七為聚丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物(聚合度DP(PLA)=26,DP(PBLG)=26)在不同溫度壓強(qiáng)下，加氫脫保護(hù)的效果。表六<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表七<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注表中脫保護(hù)的量由^NMR測定得到。實(shí)施例20:氫化還原制備聚己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)步驟與實(shí)施例19相同，得到聚己內(nèi)酯_聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PCL^25(數(shù)均分子量2850)，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂的總數(shù)均分子量為4030。產(chǎn)率92.1%。實(shí)施例21:氫化還原制備聚乙交酯一聚谷氨酸節(jié)酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚乙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)步驟與實(shí)施例19相同，得到聚乙交酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PGA^27(數(shù)均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂的總數(shù)均分子量為4310。產(chǎn)率89.1%。實(shí)施例22:氫化還原制備聚乙丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚乙丙交酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)步驟與實(shí)施例19相同，得到無規(guī)共聚乙丙交酯一聚谷氮酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3630，摩爾數(shù)GA43，LA=14，聚氨基酸臂DP(PGL)=8(數(shù)均分子量1180)，三臂總數(shù)均分子量為4810。產(chǎn)率88.3%。實(shí)施例23:氫化還原制備聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)步驟與實(shí)施例19相同，得到無規(guī)共聚丙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3480，摩爾數(shù)LA=17，CL=9，聚氨基酸臂DP(PGLh8(數(shù)均分子量1180)，三臂總數(shù)均分子量為4660。產(chǎn)率86.1%。實(shí)施例24:氫化還原制備聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)步驟與實(shí)施例19相同，得到無規(guī)共聚乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為3140，摩爾數(shù)GA=13，CL=14，聚氨基酸臂DP(PGL)=6(數(shù)均分子量880)，三臂總數(shù)均分子量為4020。產(chǎn)率87.3。％。實(shí)施例25:氫化還原制備聚丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物。將一定量的聚丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸芐酯Y型嵌段共聚物加入反應(yīng)器中，其它反應(yīng)歩驟與實(shí)施例19相同，得到無規(guī)共聚丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯一聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的總數(shù)均分子量為4440，摩爾數(shù)GA二9，LA=18，CL=7，聚氨基酸臂DP(PGL)=7(數(shù)均分子量1(B0)，三臂總數(shù)均分子量為5470。產(chǎn)率為89.3%。實(shí)施例26:氫化還原制備聚丙交酯一聚天冬氨酸Y型嵌段共聚物。在高壓釜中，加入lg的聚丙交酯一聚天冬氨酸芐酯Y型嵌段共聚物(DP(PLA)=27,DP(PBLA)=25)，用30ml二氧六環(huán)和10ml甲醇溶解，再加入少量醋酸和20%鈀/炭作催化劑，在50。C及0.8MPa下反應(yīng)8小時(shí)，過濾除去鈀/炭，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得Y型嵌段共聚物聚丙交酯一聚天冬氨酸。產(chǎn)率為85.5%。實(shí)施例27:氫化還原制備聚丙交酯一聚賴氨酸Y型嵌段共聚物。在高壓釜中，加入lg的聚丙交酯一聚s-芐氧羰基-L-賴氨酸Y型嵌段共聚物(DP(PLA)=27,DP(PZLL)=26)，用30ml二氧六環(huán)和10ml甲醇溶解，再加入少量醋酸和50%鈀/炭作催化劑，在50°C及0.8MPa下反應(yīng)8小時(shí)，過濾除去鈀/炭，用乙醚沉降，過濾，真空干燥即得Y型嵌段共聚物聚丙交酯一聚賴氨酸，產(chǎn)率為85.2%。權(quán)利要求1.脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其特征在于，其構(gòu)成為兩臂是脂肪族聚酯，為聚乙交酯，聚丙交酯，聚ε-己內(nèi)酯的嵌段或無規(guī)共聚物，兩臂之和的數(shù)均分子量為3000-9000；第三臂是聚氨基酸，為聚L-谷氨酸、聚L-天冬氨酸或聚L-賴氨酸，數(shù)均分子量為1000-7000。2.如權(quán)利要求1所述的脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其特征在于，所述的聚丙交酯，是L-丙交酯、D-丙交酯或meso-丙交酯的均聚物，或它們?nèi)我獗壤墓簿畚铩?.如權(quán)利要求1所述的脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物的合成方法，包括以下步驟a)將2-氨基1,3-丙二醇溶解在質(zhì)量濃度5-15%的碳酸氫鈉水溶液中，使2-氨基1,3-丙二醇質(zhì)量濃度為2-10%，再加入碳酸氫鈉水溶液體積50-100%的溶劑二氧六環(huán)，冷卻到0°C，加入摩爾量為2-氨基1,3-丙二醇100-120%的氯甲酸節(jié)酯，控制加入速度使反應(yīng)溫度維持在0°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)后，再在室溫下反應(yīng)8-12小時(shí)，產(chǎn)物用水稀釋之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得到產(chǎn)物為芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇；b)將步驟a)得到的產(chǎn)物和脂肪族環(huán)酯單體或單體混合物，經(jīng)過苯或甲苯共沸除水后，加入辛酸亞錫作為催化劑，催化劑的量為脂肪族環(huán)酯單體摩爾量的1-0.01%，在攪拌的條件下，聚合溫度為100-120°C，聚合時(shí)間12-72小時(shí)，得到的產(chǎn)物用乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物為鏈中間為芐氧羰基保護(hù)的2-氨基1,3-丙二醇的脂肪族聚酯；C)將步驟b)得到的產(chǎn)物溶于三氟乙酸中，該產(chǎn)物的質(zhì)量濃度2-20%,冷卻到0°C，加入質(zhì)量濃度33%的溴化氫的冰醋酸溶液，其體積毫升數(shù)為聚合物克數(shù)的10-30%，攪拌1-2小時(shí)，得到的產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉水溶液和純水洗滌，再用乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到聚合物為鏈中間為氨基的脂肪族聚酯；d)將步驟c)得到的鏈中間為氨基的脂肪族聚酯和側(cè)基保護(hù)的氨基酸單體，溶于干燥的溶劑中，反應(yīng)48-120小時(shí)，聚合溫度為25-40°C，得到的產(chǎn)物用沉淀劑甲醇或乙醚沉淀，過濾，洗滌，真空干燥，得到脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；所述的側(cè)基保護(hù)的氨基酸單體為(3-節(jié)基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐、Y-節(jié)基-L-谷氨酸-N-羧酸酐或s-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐，其用量是鏈中間為氨基的脂肪族聚酯質(zhì)量的10%至10倍；所述聚合溶劑為甲苯、氯仿、二氯甲垸、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)，其用量是鏈中間為氨基的脂肪族聚酯和氨基酸單體總質(zhì)量的10-40倍；e)脫除步驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物上的保護(hù)基，采用催化加氫方法或酸性水解方法；催化加氫方法的反應(yīng)步驟是將步驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿或二氯甲垸，或它們之一與甲醇和/或乙醇的混合溶劑中，脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物質(zhì)量濃度220y。，以鈀/碳作催化劑，催化劑的量為脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物中保護(hù)基團(tuán)摩爾量的1050%，在2060°C和0.11.5MPa氫氣壓力下攪拌反應(yīng)l3天；反應(yīng)結(jié)束后，濾除鈀/碳，濾液用乙醚沉淀，過濾，真空干燥，得到脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；酸性水解方法的反應(yīng)步驟是將步驟d)得到的脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氟乙酸、硝基甲烷、苯或二氧化硫，或它們中任意二個(gè)或三個(gè)的混合溶劑中，脂肪族聚酯一側(cè)基保護(hù)的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物質(zhì)量濃度220%，再通入溴化氫氣體，鼓泡反應(yīng)1030分鐘，繼續(xù)冰浴攪拌反應(yīng)112小時(shí)，然后用乙醚沉降，過濾，真空干燥，得到脂肪族聚酯一聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物。全文摘要本發(fā)明涉及脂肪族聚酯—聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物及合成方法，屬于高分子生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域。其合成方法是先用氯甲酸芐酯保護(hù)2-氨基1，3-丙二醇的氨基，將其與脂肪族環(huán)酯單體在苯或甲苯溶劑中，在無水無氧，加熱和攪拌的條件下，用辛酸亞錫為催化劑，開環(huán)聚合得到鏈中間為芐氧羰基保護(hù)2-氨基1，3-丙二醇的脂肪族聚酯，將氨基脫保護(hù)后，以其為大分子引發(fā)劑，引發(fā)α-氨基酸-N-羧酸酐開環(huán)聚合得到帶有用芐基保護(hù)的羧基的Y型嵌段共聚物，通過溴化氫水解或鈀炭催化氫化還原生成相應(yīng)的帶自由羧基的聚合物，即可得本發(fā)明的可生物功能化的可生物降解的Y型嵌段共聚物，可以廣泛用在骨折內(nèi)固定、藥物載體和組織工程支架等領(lǐng)域。文檔編號C08G69/00GK101215377SQ20071030033公開日2008年7月9日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日發(fā)明者靜孫,景遐斌,全石,謝志剛,陳學(xué)思,黃宇彬申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所