專利名稱：：含有吡唑并三嗪鎓的頭孢類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及含有吡唑并三嗪鑰的頭孢類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術(shù)：
：自1948年Brotsu發(fā)現(xiàn)頭孢菌素以來，頭孢類抗生素發(fā)展很快，根據(jù)其研發(fā)的年代、抗菌譜、抗菌特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和對(duì)p-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性，將其分為一、二、三、四代。第四代頭孢抗生素在其3位具有季銨陽離子，有良好的親水性，藥物易透過細(xì)菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但隨著臨床使用時(shí)間的延長，逐漸出現(xiàn)耐藥性。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括鹽酸頭孢吡肟、硫酸頭孢噻利、鹽酸頭孢唑蘭、硫酸頭孢匹羅，3位側(cè)鏈均通過亞甲基連有含有氮鎗離子的雜環(huán)。其中，頭孢唑蘭和頭孢匹羅在3位具有含有N+作為環(huán)組成原子的稠合雜環(huán)，顯示了廣譜的抗菌活性，但因?yàn)殚L期用藥，藥物敏感性下降。硫酸頭孢匹羅和鹽酸頭孢唑蘭的結(jié)構(gòu)如下所示:COO—coo一硫酸頭孢匹羅鹽酸頭孢唑蘭因此，臨床上仍然需要開發(fā)抗菌譜廣和抗菌活性強(qiáng)的抗菌藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明合成了一系列抗菌譜廣、抗菌活性好的頭孢烯抗菌素，具體技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物、及其鹽或酯的水合物其中r1、ie分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，低級(jí)烷酰胺基或胺基烷?；籸s代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基，被CL2垸基取代或未被取代的低級(jí)環(huán)垸基或苯基；r4、rs分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基；X代表N或CH。優(yōu)選化合物為其中r1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的CM烷基，d—4烷氧基，CM烷酰胺基或胺基C(M垸?；?；W代表氫原子，C3-5環(huán)烷基或被鹵素原子、羧基取代或未被取代的CM烷基r4、rs分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；㈧Ⅴ；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；X代表N或CH。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中r1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，甲基，甲氧基，乙酰胺基或胺基甲?；籸s代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丁酸基或氟代甲基；r4、rs分別獨(dú)立的代表氫原子或磷?；?；X代表N或CH。表l本發(fā)明部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述"低級(jí)垸基"以Cw直鏈或支鏈的垸基為好，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述"低級(jí)垸氧基"以Q—6直鏈或支鏈的烷氧基為好，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本發(fā)明所述"低級(jí)垸酰胺基"為d-6垸酰胺基，例如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基等。本發(fā)明所述"胺基烷?；?以胺基Q)-6烷酰基為好，例如胺基甲?；坊阴；?、胺基丙?；坊□；?、胺基戊酰基、胺基己?；?、胺基庚?；取１景l(fā)明所述"低級(jí)鏈烯基"以含有c2.8的至少含有一個(gè)烯屬雙鍵的取代或未被取代的鏈烴基為好，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁烯-l-基、異丁烯基、戊烯-l-基、異戊烯基、2-甲基丁烯-l-基、3-甲基丁烯-l-基、己烯-l-基、庚烯-l-基、辛烯-l-基等。本發(fā)明所述"低級(jí)鏈炔基"以含有C2.8的至少含有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的不飽和的無環(huán)烴基為好，例如乙炔基、丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-l-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-l-基、庚炔基、辛炔基等。本發(fā)明所述"低級(jí)環(huán)烷基"以<33.1()的脂環(huán)烴基為好，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、乙基環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)戊基、3-甲基環(huán)戊基、2-乙基環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)庚基、2-甲基-環(huán)己基、3-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、2-乙基環(huán)戊基、3-乙基環(huán)戊基、降冰片垸基或者金剛烷基等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、環(huán)丙甲基、卜甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、1,l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯萄乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基呃啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基節(jié)基，對(duì)甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰胺基)節(jié)基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼垸基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶萄乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N'-對(duì)甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；N-甲酰基、N-乙?；-乙?；?卩比啶鑰、N-(N'-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、N-3-苯基丙?；?、N-3-(對(duì)羥苯基)丙?；?、N-3-(鄰硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；-4-氯代丁?；?、N-異丁?；-鄰硝基肉桂?；?、N-吡啶甲酰基、N-(N'-乙酰甲硫氨?；?、N-(N，-苯甲?；?苯基烷基)、N-苯甲?；-對(duì)苯基苯甲?；-對(duì)甲氧基苯甲?；?、N-鄰硝基苯甲酰基、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和N-對(duì)-P-苯甲?；孽０罚籒-鄰苯二甲酰基、N-2,3-二苯基馬來酰基和N-二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；N-烯丙基、N-烯丙氧基羰基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-卜環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)、季銨鹽、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-芐氧基甲基、N-新戊?；谆-[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2,三氟乙基、N-[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2，2，2,-三氟]乙基、N-2-四氫吡喃基、N-2,4-二硝基苯基、N-芐基、N-3,4-二甲氧基芐基、N-鄰硝基芐基、N-二(對(duì)甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N'-氧化物、N-5-二苯丙環(huán)庚烷基、N-(N',N'-二甲氨基亞甲基)、N，N'-異亞丙基、N-亞芐基、N-對(duì)甲氧基亞芐基、N-對(duì)硝基亞芐基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-二苯亞甲基、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、N-(?；蚁┗?、N-(5,6-二甲基-3-氧代-l-環(huán)己烯基)、N-硼烷、N-[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、N-銅或N-鋅螯合物、N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物、N-二苯基膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷?；?、N-二芐基磷酰基、N-二苯基磷酰基、磷酰基、N-三甲基甲硅垸基、N-苯硫基、N-鄰硝基苯硫基、N-2,4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺酰基、N-對(duì)甲氧基苯磺酰基、N-2,4,6-三甲基苯磺?；?、N-甲基磺?；?、N-苯甲磺酰基、N-對(duì)甲苯甲磺?；?、N-三氟甲基磺?；?、N-苯甲酰甲基磺酰基等。特別優(yōu)選的化合物包括化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-l，其結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1,5-d][l,2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-2，其結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基];(吡唑[l，5-d][l,2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-3，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1,5-d][l，2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-4，其結(jié)構(gòu)式如下H，NI'、、COO扁化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1,5-d][l，2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-5，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l-6，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[1，5-d][l，2，4]三嗪-l-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-l，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[1,5-d][l,2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-2，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6RJR)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺萄-3-(2-羥基-卩比唑[1,5-司[1,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-3，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-U，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-P比唑[1,5-d][l，2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-4，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[l，5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-5，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羥基-卩比唑[l,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2-6，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R3ICH2C12,精制>R4、N^a^N^^S廣N-、R5(/tv、\,cocr本發(fā)明化合物以上反應(yīng)方程式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、X的定義如上文所示。反應(yīng)步驟(1)中間體3的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入原料K即7-ACA:(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)，六甲基二硅氮甲垸(HMDS)，加熱回流，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌反應(yīng)，冰水浴冷卻，攪拌，減壓抽濾，濾餅用三氟三氯乙烷洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中，于0。C下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙垸溶液，滴加完畢，反應(yīng)，然后緩慢滴加甲醇，攪拌，反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至干，甲醉:丙酮(1:4)重結(jié)晶，抽濾，干燥，得中間體3淺黃色結(jié)晶。(2)發(fā)明化合物粗品的制備于反應(yīng)瓶中，加入中間體3、二氯甲垸，滴加三乙胺至pH7.58.2，攪拌至全部溶解，然后加入活性酯原料3，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)過程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7.5左右，反應(yīng)完畢后過濾，加入水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，即本發(fā)明化合物粗品。(3)發(fā)明化合物精品的制備將本發(fā)明化合物粗品投入100ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入乙腈，降溫，加入無水甲酸，在(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴加98%的濃硫酸，反應(yīng)3小時(shí)，過濾，濾餅用乙腈洗滌，將濾餅溶解在少量去離子水中，用5°/。的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH7.0左右，然后加入丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物精品。反映方程式中所用的活性酯包括(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(2)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(8-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻哇-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(8-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等；無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖等；無機(jī)堿包括堿金屬鈉、鉀、鋰等，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅等的堿性化合物。本發(fā)明所述的易水解的酯可以理解為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基形式存在。這類酯的實(shí)例常規(guī)形式的有低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯，如乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯和l-新戊酰氧乙基酯等；低級(jí)烷氧羰氧基烷基酯，如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯等；內(nèi)酯基酯，如苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯等；低級(jí)垸氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯等；低級(jí)鏈烷?；被谆?，如乙酰胺基甲基酯等。也可以使用其他的酯，例如芐基酯和氰基甲基酯等。這些酯的其他實(shí)例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰萄氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。本發(fā)明所述的通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，所述的其它藥用活性成分包括舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽等中的任意一種或幾種。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或其鹽、其酯的水合物與藥學(xué)上可接受的輔料的藥物組合物，可以制成臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑、注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g5g，可以為0.01g、0.02g、0.025g、0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新的頭孢類抗生素在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的頭孢類抗生素對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、血液系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染以及皮膚和軟組織感染等。與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明化合物具有下列優(yōu)點(diǎn)-(1)本發(fā)明化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜廣，對(duì)耐藥菌株(如MRSA)也有較好的抗菌活性；(2)本發(fā)明化合物毒性低、穩(wěn)定性好；(3)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于工業(yè)大生產(chǎn)。以下通過抗菌活性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的頭孢類抗生素的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的頭孢抗生素僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、嗜麥芽黃單胞菌。供試品化合物l-l2-6，按照實(shí)施例自制；萬古霉素、頭孢匹羅，市購。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。從表2的數(shù)據(jù)可以看出，與萬古霉素和頭孢匹羅相比，本發(fā)明化合物對(duì)所有供試菌種的MIC9()值都明顯降低，表明本發(fā)明化合物對(duì)所有供試菌種均有很好的抑菌作用，本發(fā)明的新的頭孢菌素化合物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。表2本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性MIC90(ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例l(6R,7R)-7-氨基-3-(吡唑l,5-dl[l,2,41三嗪-l-基l亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙垸100ml，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入(611,711)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(5Ommo1)，六甲基二硅氮甲垸(HMDS)11.5ml(55mrno1)，加熱回流10h，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI8ml(56mmo1)，室溫下劇烈攪拌反應(yīng)4h，冰水浴冷卻至0。C，攪拌30min，減壓抽濾，濾餅用三氟三氯乙垸洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中，于0'C下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含6g(50mmo1)吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪的50ml三氟三氯乙垸溶液，滴加完畢，于05。C反應(yīng)2h，然后緩慢滴加甲醇25ml，05'C攪拌30min，反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至干，甲醇:丙酮(1:4)重結(jié)晶，抽濾，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-(吡唑[l,5-d][1,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的淺黃色結(jié)晶8.Sg，收率為52.8%。實(shí)施例2f6R,7R)-7-ff2-G-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2"異丙氧亞氨基-2-羧酸)l乙酰胺基l-3-f吡唑l,5-dlf1,2,41三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備于反應(yīng)瓶中，加入(611,711)-7-氨基-3-(吡唑[1，5-￡1][1,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽8.3g(25mmo1)，加入二氯甲烷150ml，.2(TC以下滴加三乙胺至pH7.58.2，攪拌至全部溶解，然后加入(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯14.4g(3Ommo1)，攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)過程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7.5左右，反應(yīng)完畢后過濾，加入50ml水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色30min，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，即(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(吡唑[l,5-d][l,2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽粗品，將粗品投入100ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入50ml的乙腈，降溫至0。C，9ml的無水甲酸，在0。C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴加3ml的98%的濃硫酸，反應(yīng)3小時(shí)，過濾，濾餅用乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用5。/。的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(即化合物l-3)的精制品9.4g，收率為64.2°/。。元素分析C22H21N907S2分子量587.59實(shí)測(cè)值C:44.85%,H:3.78%,N:21.35%，S:10.88%理論值C:44.97%,H:3.600/o，N:21.45%,S:10.91%實(shí)施例32-甲酰氧基-卩比唑『l,5-dll,2,41三嗪的制備將乙酐60ml和甲酸30ml在室溫下攪拌30min，冷卻至0°C，加入2-羥基-吡唑[l，5-d][1,2,4]三嗪13.6g(lOOmmol)，升溫至4(TC，攪拌反應(yīng)lh，反應(yīng)液中加入50ml水、50ml四氫呋喃，用碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH約為6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，干燥，濾液減壓旋蒸至干，得2-甲酰氧基-吡唑[l，5-d][l,2,4]三嗪12.5g，收率76.2%。實(shí)施例4(6議,7!0-7-氨基-3-(2-甲酰氧基-吡唑[l,5-dl[1,2,41三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備參照實(shí)施例1，投2-甲酰氧基-吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪8.2g(50mmo1),得到產(chǎn)物(6R,7R)-7-氨基-3-(2-羥基-卩比唑[1，5-(1][1,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽9.1g,收率48.5%。實(shí)施例5f6R,7R)-7-H242-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)l乙酰胺基1-3-0-羥基-吡唑|1,5-(11〖1,2,41三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備參照實(shí)施例2，投(6R，7R)-7-氨基-3-(2-甲酰氧基-吡唑[l,5-d][l，2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽9.4g(25mmo1)，最終得到產(chǎn)物(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-甲酰氧基-吡唑[l，5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(即化合物2-3)9.4g，收率為62.1%。元素分析C22H21N908S2分子量603.59實(shí)測(cè)值C:43.71%,H:3.62%，N:20.81%,S:10.53%理論值C:43.78%,H:3.51%,N:20.89%,S:10.62%參照以上制備方法，還可以制備出下列化合物1、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪-1-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物1-1;2、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(2-羥基-卩比唑[1，5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物2-1;3、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[l,5-d][l，2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物1-2;4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[1,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物2-2;5、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡哇[l,5隱d][l,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物1-4;6、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-卩比唑[1,5-d][l，2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物2-4;7、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[l，5-d][1，2，4]三嗪-l-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物1-5;8、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-卩比唑[1,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物2-5;9、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[l，5-d][l，2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物1-6;10、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[l，5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，即化合物2-6。說欲，"F眾洽激W；6游欲仝激屋潛眾會(huì)激7-72-6遂學(xué)J:^r楚受游盤、某l^:游游潔、某措激'J凝鄉(xiāng)游措欽寧。殺敏要求疾滬縱録合激顏J:遂縱膽激吝。1、處方<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2、工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例7本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方1:處方2:處方3:化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備125g(以化合物計(jì))50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g1000片250g(以化合物計(jì))80g50g50g8.0g8.0g4.0g1000片500g(以化合物計(jì))80g50g50g8.0g8.0g4.0g1000片2、工藝將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在60'C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例8本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方l:化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種50g(以化合物計(jì))預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂__共制備1000粒處方2:化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種100g(以化合物計(jì))預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂_^_共制備1000粒2、制備工藝(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物l-l2-6或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在60'C的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。(10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物id="icf0001"file="S2008100966295C00011.gif"wi="91"he="31"top="44"left="62"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰胺基或胺基烷酰基；R3代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基，被C1-2烷基取代或未被取代的低級(jí)環(huán)烷基或苯基；R4、R5分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基；X代表N或CH。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物，其特征在于，其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的CM烷基，d-4垸氧基，CM烷酰胺基或胺基CV4垸?；?；W代表氫原子，03.5環(huán)垸基或被鹵素原子、羧基取代或未被取代的d-4烷基；R4、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；?、膦?；⑹宥⊙趸驶?、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；X代表N或CH。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物，其特征在于，其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羥基，甲基，甲氧基，乙酰胺基或胺基甲?；?13代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丁酸基或氟代甲基；R4、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或磷?；?；X代表N或CH。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(611,710-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1,5-(1][1，2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑^-基)-Z-^甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-(}][1，2，4]三嗪-l-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[l，5-d][l,2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[l，5-d][l，2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡挫[1，5-d][l，2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-(2-羥基-卩比唑[l,5-d][1,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[l,5-d][1，2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[l,5-d][l,2，4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-〖[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基〗-3-(2-羥基-吡唑[l,5-d][1，2,4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，或(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羥基-吡唑[l,5-d][l,2,4]三嗪-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機(jī)堿包括鈉、鉀、鋰、鋇、鈣、鎂、鋅的堿性化合物。6、如權(quán)利要求1~4任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括低級(jí)鏈垸酰氧垸基酯，低級(jí)垸氧羰氧基垸基酯，內(nèi)酯基酯，低級(jí)烷氧基甲基酯，低級(jí)鏈垸酰氨基甲酯；芐酯；氰基甲基酯；(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；l-(乙酰氧基)乙酯；5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯；3，3-二甲基-2-氧丁酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，所述的其它藥用活性成分選自舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽中的任意一種或多種。8、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，或其鹽或酯的水合物與藥學(xué)上可接受的輔料的藥物組合物，所述的藥物組合物可制成藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，或其鹽或酯的水合物0.01g5g的活性組分。10、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的含有吡唑并三嗪鎓的頭孢類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P31/04GK101298454SQ200810096629公開日2008年11月5日申請(qǐng)日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司