專(zhuān)利名稱：：作為p2x7調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)雜芳基化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)P2X7受體活性的新穎的雙環(huán)雜芳基類(lèi)化合物和包舍這類(lèi)化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物預(yù)防和/或治療原因上涉及哺乳動(dòng)物異常P2X7活性的病癥、諸如與炎癥相關(guān)的病癥的方法，所述的病癥包括(但不限于)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥，包括心肌梗死，治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性或神經(jīng)性)，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性障礙，炎性腸病和自身免疫性障礙。
背景技術(shù)：
：可以將ATP的細(xì)胞表面受體分成促代謝型(P2Y/P2U)和離子型(P2X)類(lèi)別。促代謝型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，其具有七個(gè)跨膜片段。離子型成員(P2X廣P2X6)配體門(mén)控型離子通道，目前認(rèn)為是每個(gè)亞單位具有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的多亞單位蛋白質(zhì)(Buell等Europ.J,Neurosci.8:2221(1996))。P2Z受體以三種主要方式區(qū)別于其它P2受體(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Cockcroft等，Nature279:541(1979);Steinberg等J.Biol.Chem.262:3118(1987))。首先，P2Z受體的活化不僅產(chǎn)生內(nèi)向離子電流，而且導(dǎo)致細(xì)胞透化。第二，3'-0-(4-苯甲?；?苯曱酰基ATP(BZATP)為最有效的激動(dòng)劑，而ATP自身具有的效能相當(dāng)?shù)?。笫三，反?yīng)受到胞外鎂離子強(qiáng)烈抑制，將其解釋是表明ATp4-是活性激動(dòng)劑(DiVirgilio，Immunol.Today16:524(1995))。已經(jīng)從大鼠cDNA文庫(kù)中分離了P2X受體家族中的第7個(gè)成員，并且當(dāng)在人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，表現(xiàn)出上述三種特性(Surprenant等Science272:735(1996))。該受體(rP2X》由此相當(dāng)于P2Z受體。rP2X7在結(jié)構(gòu)上與P2X家族中的其它成員相關(guān)，但它具有更長(zhǎng)的胞質(zhì)C-末端結(jié)構(gòu)域(在相應(yīng)的同源性區(qū)域內(nèi)具有35-40%氨基酸同一性，而與其它受體中的27-20個(gè)氨基酸相比，在rP2X7受體中的C-末端為239個(gè)氨基酸長(zhǎng)度)。rP2X7受體作為可透過(guò)小陽(yáng)離子的通道和作為溶細(xì)胞孔起作用。就其它P2X受體而言，短暫應(yīng)用ATP(l-2s)暫時(shí)地開(kāi)放了通道。反復(fù)或延長(zhǎng)應(yīng)用激動(dòng)劑導(dǎo)致細(xì)胞透化，而降低胞外鎂濃度強(qiáng)化了這種作用。rP2X7獨(dú)特的C-末端結(jié)構(gòu)域?yàn)榧?xì)胞透化和ATP裂解作用所需的(Suprenant等Science272:735(1996))。P2Z/rP2X7受體涉及在人T淋巴細(xì)胞促有絲分裂刺激中以及多核巨細(xì)胞形成中借助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞的裂解(Blanchard等Blood85:3173(1995);Falzoni等J.Clin.Invest.95:1207(1995);Baricolrdi等Blood87:682(1996))。在嚙齒動(dòng)物與人之間存在一定的功能性差異(Hickman等Blood84:2452(1994))。目前已經(jīng)克隆了人巨噬細(xì)胞P2X7受體(P2X7)并且測(cè)定了其功能特性(Rassendren等J.Biol.Chem.272:5482(1997)。當(dāng)與大鼠P2X,受體比較時(shí)，人P2X7受體中引起的陽(yáng)離子選擇性電流需要較高濃度的激動(dòng)劑，更可通過(guò)除去胞外鎂離子而得到強(qiáng)化并且在除去激動(dòng)劑時(shí)更快地校正。嵌合分子的表達(dá)表明在大鼠與人P2X7受體之間的某些差異可以通過(guò)交換受體蛋白各自的C-末端結(jié)構(gòu)域而得到校正。據(jù)報(bào)導(dǎo)某些化合物作為P2X7拮抗劑起作用。例如，WO99/29660和W099/29661中公開(kāi)了某些金剛烷衍生物表現(xiàn)出在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病中具有治療功效的P2X7拮抗劑活性。類(lèi)似地，W099/29686公開(kāi)了某些雜環(huán)衍生物為P2X7受體拮抗劑并且可用作免疫抑制劑和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、津喘、膿毒性休克和動(dòng)脈粥樣硬化。最終，WO00/71529中公開(kāi)了某些表現(xiàn)出免疫抑制活性的取代的苯基化合物。將本文所述的所有參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。因此，對(duì)治療劑和相應(yīng)的藥物組合物和相關(guān)的治療方法存在需求，它們致力于在原因上與異常P2Xr活性相關(guān)的病癥并且針對(duì)于執(zhí)行和滿足本發(fā)明所涉及的需求。發(fā)明概述公開(kāi)了式I-XIIId的雙環(huán)芳基衍生物及其藥物組合物作為治療哺乳動(dòng)物與P2X7受體不正?；虍惓；钚韵嚓P(guān)的病癥的治療劑，包括炎癥介導(dǎo)的病癥，諸如(但不限于)關(guān)節(jié)炎，心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性[神經(jīng)性])，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性障礙。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基化合物能夠調(diào)節(jié)P2X7受體活性。該發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了具有治療價(jià)值的新化合物。還產(chǎn)生了具有本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物及其在治療，預(yù)防或改善各種哺乳動(dòng)物病癥中的應(yīng)用，所述的病癥諸如但不限于各種起源或病因的炎癥，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心臟血管疾病，炎性腸病，急性、慢性炎癥和神經(jīng)性疼痛，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)和其它原因上涉及炎癥或免疫功能障礙的病癥。本發(fā)明的化合物還用于治療炎性疼痛和相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。它們還用于治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛(辨如三叉神經(jīng)痛或帶狀皰滲神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，灼痛，交感維持性疼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，諸如臂叢撕脫傷)。本發(fā)明的化合物還用作抗炎藥用于治療如下疾病關(guān)節(jié)炎、帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，外傷性腦損傷，脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和自身免疫性障礙，腎病癥，肥胖，進(jìn)食障礙，癌癥，精神分裂癥，癲癇，睡眠障礙，認(rèn)知，抑郁癥，焦慮，血壓，脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性的雙環(huán)雜芳基化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物能夠拮抗(阻抑或抑制)P2X7受體活性且由此治療那些原因上涉及異常P2X7活性的有代表，性的病癥。本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰期，良好的溶解度，低蛋白質(zhì)結(jié)合親和力，低藥物-藥物相互作用，對(duì)HERG通道低的抑制活性，低QT延長(zhǎng)和良好的代謝穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明在第一個(gè)方面中公開(kāi)了雙環(huán)雜芳基化合物，它們能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性，具有式(I):A為CR2aR2b或CO;B和Y獨(dú)立地選自CR2a和CR2aR2b;W，F(xiàn)和Z獨(dú)立地選自CR'和N，條件是W'和Z中的所有三個(gè)不同時(shí)為N;1^為鍵，SO,S02或取代或未取代的d-Cs亞烷基；n為0，1，2，3或4;R1選自取代或未取代的3-13個(gè)成員的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基環(huán)；R2a，R2b,r和R"各自獨(dú)立地選自氫，卣素和取代或未取代的d-C6烷基；或任意的R"和R"彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3選自氫，氫鍵供體基團(tuán)，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雙環(huán)芳基和取代或未取代的雙環(huán)雜芳基；R4獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，?；〈孽；〈蛭慈〈孽０被?，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷疏基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷?；?，取代或未取代的氨基二羥基磷?；B氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲其中?；?，氛基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0-4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為鍵或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-Cs亞烷基，所述的取代基選自烷基，羥基，羥基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，g素，氨基曱?；醮?，芳基和Cw烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的CrC5亞烷基，所述的取代基選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，y為被兩個(gè)烷基取代的d-Cs亞烷基，并且其中同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為鍵，C「Cs亞烷基；且113為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，f為-OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為冊(cè)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為鍵，被氧代取代的C廣Cs亞烷基；且R3為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-0H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，^為冊(cè)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，I/為鍵，C「Cs亞烷基；和W為含-NH-的雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為CR"R2b。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為CH"在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為C0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"和CR2aR2b。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"R"且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH2且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR2a且虛線鍵為雙鍵。.在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0,1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，n為1。，"在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Z()"、基團(tuán)的R2'和R"各自為H或Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2'和IT各自為H。R2'R'1在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，z"、w基團(tuán)的R2'和R"之一可以選自Me，Et，卣素和C1，而另一個(gè)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，r為取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，R'為取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并蓉吩和取代或未取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的金剛烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Ri為取代或未取代的環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和W'各自為N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W,Z和F各自為CR4。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W，Z和W'各自為CH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和Z各自為CR4，F(xiàn)為CR5且R5選自H，烷基或卣素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為卣素或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H或卣素。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W為H，Cl，F(xiàn)或Me。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包含本發(fā)明雙環(huán)雜芳基化合物和藥用載體，賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在本發(fā)明的該方面中，藥物組合物可以包含本文所述化合物中的一種或多種。此外，用于本文披露的藥物組合物和治療方法的本發(fā)明化合物均以藥學(xué)上可接受的方式制備和使用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療易感或患有本文所述的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥特別是諸如可能與例如炎癥相關(guān)的這類(lèi)病癥，諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，外傷性腦損傷；膿毒性休克，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD),急性脊髓損傷，炎性腸病和免疫功能障礙，包括自身免疫性疾病；該方法包括給予有效量的所述藥物組合物中的一種或多種。在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥在原因上涉及異常P2X7受體活性，并且例如產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺(jué)神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持失調(diào)。本發(fā)明的胺化合物具有治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應(yīng)用，例如急性炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如皰滲后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳房切除術(shù)后(post-masectomy)疼痛，周?chē)窠?jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療-誘發(fā)和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管反流病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科病癥相關(guān))，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的其它方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥在原因上涉及P2X7受體異?；钚裕T如神經(jīng)變性疾病和病癥，包括，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或病癥，諸如，例如外傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和障礙，諸如，例如過(guò)敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺障礙；由炎癥，諸如，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑?。环逝?；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髄損傷；和心血管和腎病癥，該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥用量的所述藥物組合物中的一種或多種。在其它的方面中，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法，在下文中公開(kāi)了有代表性的合成方案和途徑。因此，本發(fā)明的主要目的在于提供一系列新化合物，它們可以改變P2X7受體活性且由此防止或治療任何原因上可能與之相關(guān)的疾病。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一系列可以治療或緩解疾病或其癥狀，諸如疼痛和炎癥的化合物，所述的疾病或癥狀在原因上可能與P2X7受體活化相關(guān)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供藥物組合物，它們有效地治療或預(yù)防各種疾病狀態(tài)，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，心血管病癥，慢性阻塞性肺疾病(COPD),炎性腸病，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和其它存在炎性成分的疾病。其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)對(duì)隨后的詳細(xì)描述的考慮顯而易見(jiàn)。發(fā)明詳述定義在描述化合物，包含這類(lèi)化合物的藥物組合物和使用這類(lèi)化合物和組合物的方法時(shí)，除非另作陳述，否則下列術(shù)語(yǔ)具有如下含義。應(yīng)當(dāng)理解下述定義的任何部分可以被各種取代基取代，并且所述的各種定義意圖將所述取代的部分包括在定義的范圍內(nèi)。作為非限制性實(shí)例，這類(lèi)取代基可以包括，例如鹵素(諸如氟，氯，溴)，-CN，-CF3，-OH，-0CF3，C2-C6鏈烯基，C3-C6炔基，d-C6烷氧基，芳基和二-d-C6烷氨基。還應(yīng)進(jìn)一步應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)"基，，和"基團(tuán)"在本文中使用時(shí)可以被視為可互換使用。"?；?意指基團(tuán)-C(0)R2。，其中如本文所定義，R"為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲?；阴；?，環(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基等。"酰氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)R22，其中如本文定義，R"為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基且R"為氬，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基或雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱酰氨基，乙酰氨基，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基曱基-羰基氨基，苯甲酰氨基，節(jié)基羰基氨基等。"酰氧基，，意指基團(tuán)-OC(O)R23，其中R"為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基。"取代的鏈烯基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的鏈烯基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-，烷基-S(0)廣和芳基-S(0)2-。"烷氧基"意指基團(tuán)-or"，其中r"為烷基。作為實(shí)例，具體的烷氧包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，仲-丁氧基，正-戊氧基，正-己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。"取代的烷氧基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的烷氧基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，雜芳基，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-,烷基-s(o)廠和芳基-s(o)廣。"烷氧羰基氨基"意指基團(tuán)-nr"c(0)or"，其中R25為氫,烷基，芳基或環(huán)烷基和r"為烷基或環(huán)烷基。"烷基"意指特別具有約達(dá)11個(gè)碳原子的一價(jià)飽和烷基，更具體地說(shuō)是1_8個(gè)碳原子，且更具體地說(shuō)是1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。烴鏈可以為直鏈或支鏈。該術(shù)語(yǔ)以如下基團(tuán)為典型諸如甲基，乙基，i-丙基，異丙基，jH-丁基，并-丁基，^-丁基，jH-己基，jh-辛基，農(nóng)-辛基等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"意指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語(yǔ)"烷基"還包括如下文定義的"環(huán)烷基"。"取代的烷基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的烷基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，雜芳基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-，烷基-s(o)廣和芳基-s(o)廣。"亞烷基"意指具有1-11個(gè)碳原子且更具體地說(shuō)是1-6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和烯烴基團(tuán)，其可以為直鏈或支鏈的。該術(shù)語(yǔ)以如下基團(tuán)為典型諸如亞甲基(-CHr")，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構(gòu)體(辨如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH廣)等。"取代的亞烷基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的亞烷基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基-羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(O)廣。"鏈烯基"意指優(yōu)選具有2-11個(gè)碳原子，具體地為2-8個(gè)碳原子且更具體地說(shuō)為2-6個(gè)碳原子的一價(jià)烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少1個(gè)且具體地為1-2個(gè)烯族不飽和位置。具體的鏈烯基包括乙烯基(-CH-Oy，jH-丙烯基(-CH2CH-CH2)，異丙烯基(-C(CH3)-CH2),乙烯基和取代的乙烯基等。"亞鏈烯基，，意指特別具有達(dá)約11個(gè)碳原子且更具體地說(shuō)為2-6個(gè)碳原子的二價(jià)烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少l個(gè)且具體地為l-2個(gè)烯族不飽和位置。該術(shù)語(yǔ)以如下基團(tuán)為典型諸如亞乙烯基(-CH-CH-),亞丙烯基異構(gòu)體(鄉(xiāng)如CH-CHCH「和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-)等。"炔基，，意指特別具有2-11個(gè)碳原子且更具體地說(shuō)為2-6個(gè)碳原子的炔屬或炔族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少i個(gè)且具體地為1-2個(gè)炔基不飽和位置。炔基的具體非限制性實(shí)例包括炔，乙炔基(-C^CH)，炔丙基(-CH2CsCH)等。"取代的炔基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的炔基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-s(o)-，烷基-S(O)廣和芳基-S(0)2-。本文所用的"烷?；?或"酰基"意指基團(tuán)R"-C(0)-,其中R27如上述定義的為氫或烷基。"芳基"意指通過(guò)從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)芳族烴基。典型的芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)醋蒽烯，苊，acephenanthrylene，蒽，甘菊環(huán)，苯，草屈，暈苯，焚蒽，藥，并六苯，己芬，hexalene，不對(duì)稱引達(dá)省(ss-indacene)，對(duì)稱引達(dá)省(s-indacene),茚滿，茚，萘，并八苯，octaphene，octalene，卵苯，戊-2，4-二烯，戊省，并環(huán)戊二烯，二苯并菲，二萘嵌苯，phenalene，菲，茜，七曜烯，芘，皮蒽，玉紅省，苯并菲，三萘等。特別地，芳基包含6-14個(gè)碳原子。"取代的芳基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的芳基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)廣。"稠合芳基"意指在其環(huán)碳上具有兩個(gè)與第二個(gè)芳基環(huán)或脂族環(huán)共有的芳基。"烷芳基，，意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的上述定義的芳基。"芳烷基"或"芳基烷基"意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)芳基取代的上述定義的烷基。"芳氧基"意指-o-芳基，其中"芳基"如上述所定義。"烷氨基"意指基團(tuán)烷基-NlTR29，其中R"和R"各自獨(dú)立地選自氫和烷基。"芳基氨基"意指基團(tuán)芳基-NR"R31，其中R"和R"各自獨(dú)立地選自氫，芳基和雜芳基。"烷氧基氨基，，意指基團(tuán)-N(H)OR32，其中R"表示如本文定義的烷基或環(huán)烷基。"烷氧羰基"意指基團(tuán)-c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。"烷基芳基氨基"意指基團(tuán)-NR"R34，其中R"表示烷基或環(huán)烷基和R"為如本文定義的芳基。"烷基磺?；?意指基團(tuán)-S(0)2R35，其中R"為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲基磺?；?，乙基磺酰基，丙基磺?；?，丁基磺?；取?烷基亞磺?；?，，意指基團(tuán)-S(O)R35，其中R35為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，丙基亞磺?；』鶃喕酋；?。"烷硫基，，意指基團(tuán)-SR35,其中R"為如本文定義的可以任選如本文定義地被取代的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲疏基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。"氨基"意指基團(tuán)-NH2。"取代的氨基，，包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基團(tuán)-N(R36)2，其中R"各自獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，并且其中兩個(gè)R基團(tuán)連接成亞烷基。當(dāng)兩個(gè)R基團(tuán)均為氫時(shí)，-1^0136)2為氨基。"氨基羰基"意指基團(tuán)-C(0)NR"R37，其中R"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基和環(huán)烷基或其中R"基團(tuán)連接成亞烷基。"氨基羰基氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)Nlrt38。其中"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基或其中兩個(gè)R基團(tuán)連接成亞烷基。"氨基羰基氧基"意指基團(tuán)-OC(0)NR"R39，其中R"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基或其中R基團(tuán)連接成亞烷基。"芳基烷氧基"意指-0-芳基烷基，其中芳基烷基如本文所定義。"芳基氨基"意指基團(tuán)-麗r，其中r表示如本文定義的芳基。"芳氧基羰基"意指基團(tuán)-c(o)-o-芳基，其中芳基如本文所定義。"芳基磺?；?，，意指基團(tuán)-S(0)2R"，其中R"為如本文所定義的芳基或雜芳基。"疊氮基"意指基團(tuán)-N""雙環(huán)芳基"意指通過(guò)從母體雙環(huán)芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雙環(huán)芳族烴基。典型的雙環(huán)芳基包括，但不限于衍生自茚滿，茚，萘，四氫萘等的基團(tuán)。特別地，芳基包含8-11個(gè)碳原子。"雙環(huán)雜芳基"意指通過(guò)從母體雙環(huán)雜芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雙環(huán)雜芳族烴基。典型的雙環(huán)雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)苯并呋喃，苯并咪唑，苯并吲唑，苯并二噁烷，色烯，色滿，噌啉，酞,，吲哚，二氫吲哚，吲溱，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氫吲哚，異喹啉，苯并噻唑，苯并噁唑，萘啶，苯并噁二唑，蝶啶，嘌呤，苯并吡喃，苯并吡喚，吡啶并嘧啶，喹唑啉，喹啉，喹喚，喹喔啉，苯并嗎啡烷，四氫異喹啉，四氬會(huì)啉等。優(yōu)選雙環(huán)雜芳基為9-11元雙環(huán)雜芳基，其中特別優(yōu)選5-IO元雜芳基。具體的雙環(huán)雜芳基為那些衍生自苯并噻吩，苯并呋喃，苯并^唑，巧1咮，喹啉，異喹啉，苯并咪唑，苯并噁唑和苯并二噁烷。"氨基曱?；?意指基團(tuán)-C(0)N(R42)2，其中R"各自如本文定義的獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基或芳基，其可以任選如本文定義地被取代。"羧基"意指基團(tuán)-C(0)0H。"羧基氨基"意指基團(tuán)-N(H)C(0)0H。"環(huán)烷基"意指具有3-約IO個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)，包括稠合和橋連環(huán)系的環(huán)狀烴基，它們?nèi)芜x可以被1-3個(gè)烷基取代。作為實(shí)例，這類(lèi)環(huán)烷基可以包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基，1-甲基環(huán)丙基，2-甲基環(huán)戊基，2-甲基環(huán)辛基等；和多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基等。"取代的環(huán)烷基，，包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1_5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氛基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的^t代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)廣和芳基-S(0)2-。"環(huán)烷氧基"意指基團(tuán)-OR"，其中R"為環(huán)烷基。作為實(shí)例，這類(lèi)環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等。"環(huán)烯基"意指具有3-10個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)，包括稠合和橋連環(huán)系并且具有至少一個(gè)且特別是1-2個(gè)烯族不飽和位置的環(huán)狀烴基。作為實(shí)例，這類(lèi)環(huán)烯基可以包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)丙烯基等。"取代的環(huán)鏈烯基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1_5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的環(huán)烯基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(O)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)廣。"稠合環(huán)鏈烯基"意指其環(huán)碳中的兩個(gè)與第二個(gè)脂族或芳族環(huán)共有并且其烯族不飽和位置影響環(huán)烯基環(huán)的芳族性的環(huán)烯基。"氰?；?意指基團(tuán)-OCN。"氰基"意指基團(tuán)-CN。"二烷氨基"意指基團(tuán)-NR"R"，其中R"和R"獨(dú)立為如本文定義的烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜芳基或取代的雜芳基。"乙烯基"意指取代或未被取代的-(c-c)-。"亞乙基"意指取代或未被取代的-(c-c)-。"乙炔基，，意指-(CsC)-。"鹵素"或"囟素"意指氟，氯，溴和碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟或氯。"羥基"意指基團(tuán)-0H。"硝基"意指基團(tuán)-即2。"取代的"意指基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R"，-0—,=0，-OR46，-SR46，-S—,=S，-NR46R47，=NR46，-CX3，-CF3,_CN，-OCN，一SCN，-NO，—N02，=N2，—N3，-S(0)20—，—S(0)20H，—S(0)2R46，-0S(02)0—，_0S(0)2R46，-P(0)(0)2，-P(0)(OR")(0—),-OP(0)(OR46)(OR47)，-C(0)R46，-C(S)R46，-C(0)OR46，-C(0)NR46R47，-C(0)(T，-C(S)OR46，-NR48C(0)NR"R47，-NR48C(S)NR46R47，-NR"C(NR48)NR"R47和-C(NR4s)NR"R47，其中各自X獨(dú)立為卣素；R46,R47，R48和R"各自獨(dú)立為氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，-NR5。R51,-C(0)nS(0)2R5。或任選R"和R"與連接它們的原子共同構(gòu)成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜坑基環(huán)；且R"和R"獨(dú)立為氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。有代表性的取代的芳基的實(shí)例包括如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在這些式中，R52和R53之一可以為氫且R52和R53中的至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)雜烷基，烷酰基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，烷氨基，芳基氨基，雜芳基氨基，NR"COR55，NR"SOR55，NR54S02R",C00烷基，C00芳基，CONR54R55,CONR"OR55，NR"R55,S02NR54R55，S-烷基，S-烷基，S0烷基，S02烷基，S芳基，S0芳基，S0,芳基；或R"和R"可以連接成5一8個(gè)原子的環(huán)狀的環(huán)(飽和或不飽和的)，其任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N，0或S的雜原子。R54，R"和R56獨(dú)立為氫，烷基，鏈烯基，炔基，全氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的或雜烷基等。"雜"在用于描述化合物或存在于化合物上的基團(tuán)時(shí)意指在該化合物或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氮，氧或硫原子取代。雜可以應(yīng)用于上述烴基中的任意種，諸如烷基，辨如雜烷基，環(huán)烷基，辦如環(huán)雜烷基，芳基，辨如雜芳基，環(huán)鏈烯基，環(huán)雜烯基等，它們具有1-5個(gè)且尤其是l-3個(gè)雜原子。"雜芳基，，意指通過(guò)從母體雜芳族環(huán)系的單一原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)吖啶，砷雜茚，啼唑，ji-呻啉，色滿，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，丐1峻，W咮，二氮丐l咮，吲噪，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氬丐1咮，異喹啉，異噻唑，異噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，咱啶，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，噠嗪，p比咬，嘧咬，p比咯，pyrrolizine，會(huì)唾淋，*啉，會(huì)漆，全鬼啉，四唑，^二唑，噢唑，噻吩，三唑，沾噸等。優(yōu)選雜芳基為5-15元雜芳基，其中特別優(yōu)選5-10元雜芳基。具體的雜芳基為那些衍生自噻吩，吡咯，苯并噢吩，苯并呋喃，吲咮，吡咬，喹啉，咪唑，噁唑和吡嚷的基團(tuán)。有代表性的雜芳基的實(shí)例包括如下NN.NY其中各個(gè)Y選自羰基，N，NR58，0和S;且R"獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)雜烷基"意指穩(wěn)定的雜環(huán)非芳族環(huán)和稠合環(huán),其包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N，0和S的雜原子。稠合雜環(huán)系可以包括碳環(huán)并且僅要求包括一個(gè)雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于哌溱基，高哌嗪基，哌啶基和嗎啉基并且如下列例證性實(shí)例中所示,58其中各個(gè)X選自CR582，NR58，0和S;且Y各自選自NR58，0和S;且Rss獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。這些環(huán)雜烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氣羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)廣和芳基-S(0)2-。取代的基團(tuán)包括例如提供內(nèi)酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基,有代表性的環(huán)雜烯基包括如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中各個(gè)X選自CR582,NR58，0和S;且Y各自選自羰基，N，NR58，0和S;且R"獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。具有雜原子的包含取代的有代表性的芳基的實(shí)例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中各個(gè)X選自C-R582NR58，O和S;且Y各自選自羰基，NR58，0和S;且R58獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。"雜取代基"意指包含卣素，0，S或N原子的官能基，它可以作為R4C基團(tuán)中的取代基R4直接存在于本發(fā)明化合物的A，B，W，Y或Z上或可以作為取代基存在于本發(fā)明化合物中存在的"取代的"芳基和脂族基團(tuán)中。雜取代基的實(shí)例包括-鹵素，-N02，-NH2，-纖59，-N(R59)2，-NRCOR，-NR"SOR59，-NR59S02R59,0H，CN，-C02H，-R59-0H，-O-R59，-COOR59，-CON(R59)2，-CON醒59，-S03H，-R59-S，-S02N(R59)2，-S(O)R59，-S(0)2R59其中各個(gè)R59獨(dú)立為芳基或脂族基團(tuán)，其任選被取代。在包含R59基團(tuán)的雜取代基中，優(yōu)選具有如本文定義的芳基和烷基R"基團(tuán)的那些。優(yōu)選雜取代基為如上所述的那些。"氫鍵供電子"基團(tuán)意指含O-H或N-H官能基的基團(tuán)。"氫鍵供電子"基團(tuán)的實(shí)例包括-OH，-NH2和-NH-R"a且其中R"a為烷基，環(huán)烷基，?；蓟螂s芳基。"二羥基磷?；?意指基團(tuán)-PO(OH)2。"取代的二羥基磷?；?包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指二羥基磷?；?，其中羥基之一或兩個(gè)被取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。"氨基羥基磷?；?意指基團(tuán)-P0(0H)冊(cè)2。"取代的氨基羥基磷酰基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指氨基羥基磷?；?，其中氨基被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。在某些實(shí)施方案中，羥基也可以3皮取代。"硫代烷氧基"意指基團(tuán)-SIT，其中R"為烷基。"取代的硫代烷氧基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的硫代烷氧基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)「和芳基-S(0)2-。"硫烷基"意指基團(tuán)HS-。"取代的硫烷基"意指諸如RS-這類(lèi)基團(tuán)，其中R為本文所述的任意取代基。"磺?；?意指二價(jià)基團(tuán)-S(02)-。"取代的磺?；?意指諸如R"-(0》S-這類(lèi)基團(tuán)，其中R"為本文所述的任意取代基。"氨基磺?；?或"磺酰胺"意指基團(tuán)H2N(02)S-且"取代的氨基磺酰基"，"取代的磺酰胺"意指諸如R"2N(0》S-這類(lèi)基團(tuán)，其中R"各自獨(dú)立為本文所述的任意取代基。"砜"意指基團(tuán)-S02R63。在具體的實(shí)施方案中，R"選自H，低級(jí)烷基，烷基，芳基和雜芳基。"硫代芳氧基"意指基團(tuán)-SR"，其中R"為芳基。"硫代酮基"意指基團(tuán)-S。"巰基"意指基團(tuán)-SH。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)，在穩(wěn)定的化學(xué)上切實(shí)可行的雜環(huán)(無(wú)論其為芳族還是非芳族)中的最大雜原子數(shù)均由環(huán)的大小，不飽和度以及雜原子的化合價(jià)來(lái)決定。一般而言，雜環(huán)可以具有1-4個(gè)雜原子，只要該雜環(huán)是化學(xué)上切實(shí)可行和穩(wěn)定的。"藥學(xué)上可接受的"意指得到聯(lián)邦或國(guó)家政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或列入在美國(guó)藥典或其它一般公認(rèn)的用于動(dòng)物且更具體地說(shuō)是人的藥典中。"藥學(xué)上可接受的鹽，，意指為藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。這類(lèi)鹽包括(l)與無(wú)機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有機(jī)酸諸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋(píng)杲酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘?xí)跛?，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；?2)在存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，辨如堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。僅作為實(shí)例，鹽進(jìn)一步包括鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷基銨等；且當(dāng)化合物包含堿性官能基時(shí)，為無(wú)毒性的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，草酸鹽等。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子"意指酸性官能基的無(wú)毒性可接受的陽(yáng)離子的抗衡離子。這類(lèi)陽(yáng)離子以鈉，鉀，鉀，鎂，銨，四烷基銨陽(yáng)離子等為典型。"藥學(xué)上可接受的媒介物，，意指與本發(fā)明化合物一起給予的稀釋劑，佐劑，賦形劑或載體。"預(yù)防(Preventing)"或"預(yù)防(prevention)"意指降低獲得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(即使得所述疾病的臨床癥狀中的至少一種不在可能接觸或易感該病的受試者中發(fā)生，并且也不經(jīng)歷或表現(xiàn)出該病的癥狀)。"前體藥物"意指化合物，包括本發(fā)明化合物的衍生物，它們具活性的本發(fā)明化合物。這類(lèi)實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類(lèi)等。"溶劑合物"意指通常通過(guò)溶劑分解反應(yīng)與溶劑結(jié)合的化合物。常規(guī)的溶劑包括水，乙醇，乙酸等。^如，本發(fā)明的化合物可以制備為晶型形式的并且可以使它們?nèi)軇┗蛩：线m的溶劑合物包括藥學(xué)上可接受的溶劑合物，諸如水合物并且進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物。"受試者"包括人。術(shù)語(yǔ)"人"，"患者"和"受試者"在本文中可以互換使用。"治療有效量，，意指在對(duì)受試者給藥治療疾病時(shí)足以對(duì)疾病進(jìn)行這類(lèi)治療的化合物用量。"治療有效量"可以根據(jù)化合物，疾病及其嚴(yán)重性和所治療受試者的年齡，體重等的不同而改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(Treating)"或"治療(treatment"任何疾病或病癥意指改善該病或病癥(伊阻止或減緩該病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)，，意指改善至少一種無(wú)法被受試者辨別的物理參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)"意指通過(guò)物理的(辨如可辨別的癥狀的穩(wěn)定化)，生理的(辨如物理參數(shù)的穩(wěn)定化)或它們兩者調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)"意指延緩疾病或病癥發(fā)作。本發(fā)明的化合物的其它衍生物具有其酸和酸性衍生物形式的活性，但在酸敏感性形式中通常其提供溶解度、組織相容性或在哺乳動(dòng)物生物體中延緩釋放的優(yōu)勢(shì)(參見(jiàn)Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸性衍生物，諸如，例如通過(guò)使母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類(lèi)或通過(guò)使母體酸化合物與取代或未被取代的胺反應(yīng)制備的酰胺類(lèi)或酸酐或混合酸酐類(lèi)。衍生自存在于本發(fā)明化合物側(cè)基上的酸性基團(tuán)的簡(jiǎn)單的脂族或芳族酯類(lèi)，酰胺類(lèi)和酸酐類(lèi)為優(yōu)選的前體藥物。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前體藥物，諸如(酰氧基)烷基酯類(lèi)或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類(lèi)。優(yōu)選本發(fā)明化合物的C!-Cs烷基，C2-G鏈烯基，芳基，C7-Cu取代的芳基和C廣C12芳基烷基酯類(lèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"同位素變體"意指在構(gòu)成這類(lèi)化合物的原子的一個(gè)或多個(gè)上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的"同位素變體"可以包含一個(gè)或多個(gè)非放射性同位素，諸如，例如氘CH或D),碳-13(130，氮-15("N)等?？梢岳斫庠谥苽溥@類(lèi)同位素取代的化合物中，如果存在，那么下列原子可以改變，使得，例如任意的氫可以為2H/D,任意的碳可以為13C或任意的氮可以為15N，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)可以測(cè)定這類(lèi)原子的存在和布局。同樣，本發(fā)明可以包括使用放射性同位素制備同位素變體，在這種情況中，例如，其中所得化合物可以用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，伊3H和碳-14，伊"C因其易于摻入和簡(jiǎn)便的檢測(cè)方式而特別用于該目的。此外，可以制備這類(lèi)化合物，它們被正電子發(fā)射同位素，諸如"C，18F，"0和"N取代并且可以用于研究底物受體占有率的正電子發(fā)射體層攝影(PET)研究。本文提供的化合物的所有同位素變體，無(wú)論是放射性的還是非放射性的，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還應(yīng)理解具有相同分子式，而性質(zhì)或其原子鍵合順序或其空間排列不同的化合物稱作"異構(gòu)體"。在其原子空間排列上不同的異構(gòu)體稱作"立體異構(gòu)體"。彼此為非鏡像的立體異構(gòu)體稱作"非對(duì)映體，，且彼此為不能重疊的鏡像的那些稱作"對(duì)映體"。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如它鍵合4個(gè)不同的基團(tuán)，一對(duì)對(duì)映體對(duì)是可能的。對(duì)映體的特征在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型并且描述為Cahn和Prelog的R-和S-排序規(guī)則或分子沿偏振光面旋轉(zhuǎn)的形式并且命名為右旋或左旋(伊，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單個(gè)對(duì)映體或作為其混合物存在。包含等比例對(duì)映體的混合物稱作"外消旋混合物"。"互變異構(gòu)體"意指具體化合物結(jié)構(gòu)的可互換形式并且在氫原子和電子取代方面改變的化合物。因此，兩種結(jié)構(gòu)可以通過(guò)7T電子和原子(通常為H)的運(yùn)動(dòng)保持平衡。例如，烯醇類(lèi)和酮類(lèi)為互變異構(gòu)體，因?yàn)樗鼈兛赏ㄟ^(guò)用酸或堿處理而快速互變。互變異構(gòu)現(xiàn)象的另一個(gè)實(shí)例為苯基硝基曱烷的酸式-和硝基-形式，它們同樣通過(guò)用酸或堿處理形成。互變異構(gòu)體形式可以與獲得所關(guān)注的化合物的最佳化學(xué)反應(yīng)性和生物活性相關(guān)。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這類(lèi)化合物由此可以作為各(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另作陳述，否則本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中具體化合物的描述或命名意指包括其各對(duì)映體和混合物，外消旋物等。用于測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法為本領(lǐng)域眾所周知的?；衔锉景l(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療寬范圍哺乳動(dòng)物病癥的雙環(huán)雜芳基化合物，所述的病癥與P2X7受體活性異常相關(guān)，其中有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥諸如心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性或神經(jīng)性)，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性疾病或病癥。本發(fā)明在第一個(gè)方面中公開(kāi)了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性的雙環(huán)雜芳基化合物，該化合物具有式(I):A為0121"或C0;B和Y獨(dú)立地選自0^和CR2aR2b;W，W'和Z獨(dú)立地選自CR"和N,條件是W'和Z中的所有三個(gè)不同時(shí)為N;I/為鍵，S0，S02或取代或未取代的C「C5亞烷基；n為0,1，2，3或4;R1選自取代或未取代的3-13個(gè)成員的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基環(huán)；R2a,R2b，R"和R"各自獨(dú)立地選自氫，卣素和取代或未取代的d-C6烷基；或任意的W和R"彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3選自氫，氫鍵供體基團(tuán)，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雙環(huán)芳基和取代或未取代的雙環(huán)雜芳基；R4獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，?；〈孽；〈蛭慈〈孽０被?，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷酰基，取代或未取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，囟素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0-4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為鍵或未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-Cs亞烷基，所述的取代基選自烷基，羥基，羥基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，卣素，氨基甲?；?，氧代，芳基和Cw烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的CrCs亞烷基，所述的取代基選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為被兩個(gè)烷基取代的d-Cs亞烷基，并且其中同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，I/為鍵，C「Cs亞烷基；且f為氫鍵供體基團(tuán).在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-0H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為冊(cè)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^為-NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，L'為鍵，被氧代取代的C「C5亞烷基；且R3為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為冊(cè)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為鍵，C「Cs亞烷基；且W為含-NH-的雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為CR"R2b。B和Y獨(dú)立地選自B和Y可以均表示B和Y獨(dú)立地選自B和Y可以均表示在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為CH2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，A為C0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"和CR2aR2b。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言CR"R"且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言CH2且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言CR"且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言CH且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為O，l或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，n為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言和R"各自為H或Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言和lT之一可以選自Me，Et，囟素和C1，而另一個(gè)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Ri為取代或未取代的芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W為取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W為取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并瘞吩和取代或未取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，R'為取代或未取代，基團(tuán)的R2'r2'和r"各自為H?！猂1基團(tuán)的R2的金剛烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，R'為取代或未取代的環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和W'各自為N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式i的化合物而言，w，z和r各自為CR4。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W，Z和W'各自為CH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，w和z各自為CR4,W'為CR5且R5選自H，烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，115為閨素或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H或卣素。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H,Cl，F(xiàn)或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式II，III或IV:其中W為CR4;Z為CR4;L1,R1R2'，Rr，113和1(4如對(duì)式1所述；且115選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的?；?，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷?；〈蛭慈〈陌被u基磷?；B氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；杌?，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，囟素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；-或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，R和R"各自為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，R"為卣素；且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，R2'為C1或F;且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W'為Me或Et;和R2''為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，ir和R"各自為Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，R"為Me;且R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自為取代或未取代的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自為取代或未取代的苯基或萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自為取代或未取代的萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自為未取代的萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自為取代或未取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自為取代或未取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自為取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并噻吩和取代或未取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，w為取代或未取代的金剛烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，R'為取代或未取代的環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式i的化合物而言，該化合物為式v，VI或VII:VI或其中W為CR4;Z為CR4;L1，R1R2'，Rr，W和R"如對(duì)式I所述；W如對(duì)式II-IV所述；R"各自選自H，烷基，取代的烷基，?；〈孽；〈蛭慈〈孽０被?，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的疏烷基，取代或未取代的氨基磺?；?，取代或未取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷酰基，取代或未取代的氨基二羥基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和^5克代；且m選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。就如上所述和本文任意和所有部分中所述的本發(fā)明化合物而言，其中m為0-5,應(yīng)理解當(dāng)m-O時(shí)，環(huán)未被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式v-vn的化合物而言，ir和ir各自為h。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-VII的化合物而言，W為閨素；且r2"為h。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-VII的化合物而言，R2'為C1或F;和R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-VII的化合物而言，R"為Me或Et;且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-VII的化合物而言，r2'和r"各自為Me。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，就式V-VII的化合物而言，W為Me;且R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I或la的化合物而言或，該化合物為式VIII,IX或X:或其中W為CR4;Z為CR4;L1，113和114如對(duì)式1所述；m，R"和W如對(duì)式V-VII所述;R為H或Me;Cy為金剛烷基，環(huán)己基或環(huán)庚基；和fT獨(dú)立地選自氬，C「C4烷基和羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中R"為H或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r為Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，m為0,1，2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，m為1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，m為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，R"各自獨(dú)立地選自Me，Et,Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph，C0Ph，CF3,CHF2，OCF"i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe，CH=CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy為金剛烷基和R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4b為OH且m為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy為環(huán)己基和R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為Me且m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R化為Me且m為4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R化為OH且m為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為3且R4b中的兩個(gè)各自為甲基且R"中的一個(gè)為羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy為環(huán)庚基和lT為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中R"為Me且m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，lT為Me且m為l。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為0H且m為l。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式i-x的化合物而言，i;為鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，1/為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-Cs亞烷基，所述的取代基選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，^為被兩個(gè)烷基取代的d-C5亞烷基，并且其中同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，R3選自羥基，氨基，烷氨基或氨基曱?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，In為CH2且Rt為取代或未取代的芳基或雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，"為CH2且^為被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基獨(dú)立地選自囟素，羥基，氨基，氰基，磺基，硫烷基，亞磺酰基，酰氨基，羧基，酯，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，"為CH2且I^為被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基獨(dú)立地選自Me，Et，Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph,C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe,CH=CH-C02H，S0Me，S02Me,S03H,S03Me和吡咬基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W為氫鍵供體基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，R3選自羥基，氨基，烷氨基或氨基甲?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-L廣f選自O(shè)在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-L「R為在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-LrR3選在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIa，XIb，XIc，XId，XIe，XIf,XIg，XIh或XIj:其中ffl和R"如對(duì)于式V-VII所述；且r為H,烷基，環(huán)烷基或卣素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIIa，XIIb或XIc:其中m和R"如對(duì)式V-VII所述；f為H，烷基，環(huán)烷基或囟素；且R"選自氫，烷基，羥基烷基和取代或未取代的苯基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為氫，曱基，i-Pr和羥曱基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，『為苯基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為氫。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIIIa,XIIIb，XIIIc或XIIId:或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>'其中m和R"如對(duì)式V-VII所述；且^為H，烷基，環(huán)烷基或卣素。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m為l，2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m為1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，各個(gè)R4a獨(dú)立地選自Me，Et,Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph，C0Ph，CF3，CHF2，0CF"i-Pr,i-Bu,t-Bu,SMe，CH=CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m為l和R"為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，ra為2且R"為F和CFs。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m為2且R"為F和Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W和Z各自獨(dú)立為CR4。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式1-X的化合物而言，W和Z各自獨(dú)立為CH。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W為N。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W為N且Z為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，W為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5選自烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基和卣素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5選自Me,環(huán)丙基，Cl，F(xiàn)和CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，R5為Me。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，RS為CF"在一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，W為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，r為Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5為環(huán)丙基。在某些方面中，本發(fā)明提供了上述式的化合物的前體藥物和衍生物。前體藥物為本發(fā)明化合物的衍生物，它們具有可通過(guò)代謝方式被裂解的基團(tuán)并且通過(guò)溶劑分解或在生理?xiàng)l件下成為在體內(nèi)為具有藥物活性的本發(fā)明的化合物。這類(lèi)實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類(lèi)等。本發(fā)明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，而酸敏感性形式通常提供在哺乳動(dòng)物生物體中溶解性，組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見(jiàn)，Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，諸如，例如通過(guò)使母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類(lèi)或通過(guò)使母體酸化合物與取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐類(lèi)反應(yīng)制備的酰胺類(lèi)。衍生自本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)的簡(jiǎn)單脂族或芳族酯類(lèi)，酰胺類(lèi)和酸酐類(lèi)為優(yōu)選的前體藥物。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前體藥物，諸如(酖氧基)烷基酯類(lèi)或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類(lèi)。優(yōu)選本發(fā)明化合物的Ci-"烷基，C2-C8鏈烯基，芳基，C廣Cu取代的芳基和C廣d2芳基烷基酯類(lèi)。藥物纟且合物當(dāng)作為藥物使用時(shí)，一般以藥物組合物的形式給予本發(fā)明的化合物?？梢园凑罩扑庮I(lǐng)域眾所周知的方式制備這類(lèi)組合物并且包含至少一種活性化合物。一般而言，以藥物有效量給予本發(fā)明的化合物。由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定實(shí)際給予的化合物的用量，包括所治療的病癥，選擇的給藥途徑，實(shí)際給予的化合物，個(gè)體患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性等。可以通過(guò)各種途徑給予本發(fā)明的藥物組合物，包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和鼻內(nèi)。根據(jù)預(yù)期遞送途徑的不同，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成可注射或口服組合物或用于透皮給藥的油膏，洗劑或貼劑。口服給藥用組合物可以采取本體液體溶液或混懸液或整裝散劑的形式。然而，更常見(jiàn)的是將組合物制成單位劑型以有利于精確給藥。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"意指適合于作為用于人體受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位包含預(yù)定量的計(jì)算產(chǎn)生所需酸性治療作用的活性物質(zhì)與合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充，預(yù)測(cè)定的安瓿或注射器或就固體組合物而言為丸劑，片劑，膠嚢等。在這類(lèi)組合物中，呋喃磺酸化合物通常為最少量的成分(約0.1-約50%重量或優(yōu)選約1-約40%重量)，剩余的為有助于形成所需劑型的各種媒介物或栽體或加工助劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括含有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，調(diào)味劑等的合適的水或非水媒介物。固體劑型可以包括，例如下列組分或類(lèi)似性質(zhì)的化合物中的任意種粘合劑，諸如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖，崩解劑，諸如藻酸，Primogel或玉米淀粉；滑潤(rùn)劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，諸如薄荷，水楊酸曱酯或橙調(diào)味劑?？勺⑸浣M合物一般基于可注射的無(wú)菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射栽體。如上所述，在這類(lèi)組合物中的活性化合物一般為少量成分，通常在約0.05-10%重量，其余為可注射載體等。一般將透皮組合物配制成局部用軟骨或霜?jiǎng)?，其通常包含用量在約0.01-約20°/。重量，優(yōu)選約0.1-約20°/。重量，優(yōu)選約0.1-約10%重量且更優(yōu)選約0.5-約15%重量的活性組分。當(dāng)配制成軟骨時(shí)，一般將活性組分與石蠟或與水混溶的軟骨劑基質(zhì)合并?？蛇x擇地，例如，可以使用水包油型霜?jiǎng)┗|(zhì)將活性組分配制成霜?jiǎng)＿@類(lèi)透皮制劑為本領(lǐng)域眾所周知的并且一般包括其它的組分以便促進(jìn)活性組分或制劑穩(wěn)定透皮。所有這類(lèi)公知的透皮制劑和組分均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還可以通過(guò)透皮裝置給予本發(fā)明的化合物。因此，可以使用固體基質(zhì)類(lèi)型中的儲(chǔ)器或多孔膜型貼劑進(jìn)行透皮給藥。上述用于可口服給藥的，可注射的或可局部給藥的組合物的成分僅為代表性的。其它材料和加工技術(shù)等描述在Remington'sPharmaceuticalSciences的Part8，17thedition,1985，MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。還可以以緩釋形式或由緩釋遞藥系統(tǒng)給予本發(fā)明的化合物。有代表性的緩釋材料的描述可以在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。下列制劑實(shí)施例例證了本發(fā)明有代表性的藥物組合物。然而，本發(fā)明并不限于下列藥物組合物。制劑1-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成240-270mg片劑(80-90mg活性酰胺化合物/片)。制劑2-膠囊按照約1:1的重量比將本發(fā)明的化合物與淀粉稀釋劑混合成干粉。將該混合物填充入25Qmg膠嚢(125mg活性酰胺化合物/膠嚢)。制劑3-液體摻合本發(fā)明的化合物(125mg)，蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)，通過(guò)10號(hào)美國(guó)篩且然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11:89，50mg)在水中的溶液混合。用水稀釋苯曱酸鈉(10mg)，調(diào)味劑和著色劑并且在攪拌下加入。然后加入足量的水至產(chǎn)生5mL總體積。制劑4-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成450-900mg片劑(150-300mg活性酰胺化合物/片)。制劑5-注射劑將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮于緩沖的無(wú)菌鹽水可注射含水介質(zhì)中至濃度約為5mg/ml。制劑6-局部用制劑在約75。C下熔化十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)且然后加入本發(fā)明化合物(5Qg)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(O.25g)，對(duì)羥基苯甲酸丙酯(0.15g),十二烷基硫酸鈉(10g)和丙二醇(120g)溶于水(約370g)的混合物并且將所得混合物攪拌至它凝結(jié)。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物用作治療原因上涉及或歸因于P2X7受體異?；钚缘牟溉閯?dòng)物病癥的治療劑。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，包括人的自身免疫性，炎性和心血管病癥的治療劑。在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物易感或患有與關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，哞喘，心肌梗死，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，炎性腸病和自身免疫性疾病相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予有效量的一種或多種如上所述的藥物組合物。在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物易感或患有產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺(jué)神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持失調(diào)的病癥的方法。本發(fā)明的胺類(lèi)具有作為治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應(yīng)用，所述的疼痛例如急性，炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如皰滲后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳腺切除后疼痛，周?chē)窠?jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療誘發(fā)的和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管返流疾病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科病癥障礙)，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的其它方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有神經(jīng)變性疾病和病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所說(shuō)的神經(jīng)變性疾病和病癥諸如，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或病癥，諸如，例如外傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸?。缓粑蜌獾兰膊『驼系K，諸如，例如過(guò)敏性鼻炎，哞喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和障礙，諸如，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎病癥；該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥用量的一種或多種如上所述的藥物組合物。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了本發(fā)明化合物作為尤其是治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物中的應(yīng)用。注射劑量水平在約0.1mg/kg/小時(shí)-至少10mg/kg/小時(shí)，總計(jì)約1-約120小時(shí)且尤其是24-96小時(shí)。還可以給予約0.1mg/kg-約10mg/kg或更高劑量的前負(fù)荷推注以便達(dá)到足夠的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)40-80kg的人體患者而言，預(yù)計(jì)最大總劑量不會(huì)超過(guò)約2g/天。為了預(yù)防和/或治療長(zhǎng)期的病癥，諸如神經(jīng)變性和自身免疫性病癥，治療方案通常延長(zhǎng)多個(gè)月或多年，因此，就患者的便利性和耐受性而言優(yōu)選口服給藥。就口服給藥而言，每天l-5且尤其是2-4且一般是三次口服劑量為有代表性的方案。使用這些給藥模式，每種劑量提供了約0.01-約20mg/kg的本發(fā)明化合物，優(yōu)選的劑量各自提供了約0.1-約10mg/kg且尤其是約1-約5mg/kg。一般選擇透皮劑量以便提供類(lèi)似于使用注射劑量獲得的或低于其獲得的血液水平。當(dāng)用于預(yù)防神經(jīng)變性，自身免疫性或炎性病癥發(fā)作時(shí)，對(duì)處于發(fā)生該病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者給予本發(fā)明的化合物，一般根據(jù)臨床醫(yī)師的建議并且在其監(jiān)督下進(jìn)行，其劑量水平如上所述。處于發(fā)生特定病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者一般包括具有該病癥家族史的那些或已經(jīng)通過(guò)遺傳測(cè)試或篩選鑒定為特別易感該病癥的那些患者?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為單一活性劑給藥或?qū)⑺鼈兣c其它活性劑聯(lián)合給藥，包括表現(xiàn)出相同或類(lèi)似治療活性并且確定為可安全和有效地進(jìn)行這類(lèi)聯(lián)合給藥的其它化合物。一般合成操作易于由可得到的原料，使用下列一般方法和操作制備本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基化合物?？梢岳斫猓M管指定典型或優(yōu)選方法條件(即反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)劑摩爾比，溶劑，壓力等)，但是除非另作陳述，否則也可以使用其它方法條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用特定反應(yīng)劑或溶劑的不同而改變，但這類(lèi)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)的最佳操作確定。另外，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，常規(guī)的保護(hù)基是防止某些官能基發(fā)生不需要的反應(yīng)所必需的。對(duì)用于特定官能基的合適的保周知的。例如，大量保護(hù)基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，尸i^ec〃/2g6^ou戸//z^rgfl/z/c5^"力es/s，SecondEdition,Wiley,NewYork,1991及其所引述的參考文獻(xiàn)中。下列方案詳細(xì)描述了有關(guān)上文已經(jīng)列出的有代表性的雙環(huán)雜芳基化合物的制備。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以由公知或商購(gòu)原料和試劑制備本發(fā)明的化合物。有代表性的方法方法A(化合物2002)5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺a.7-爺基-N-(環(huán)己基曱基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-曱酰胺在50ml圓底燒瓶中合并7-爺基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧咬-4-甲酸甲酯(0.125g，0.411mmo1)，C-環(huán)己基-甲胺(0.010g，0.88mmol)和甲醇(10ml)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱24hrs。將該混合物冷卻，在真空下減少并且通過(guò)使用二氯曱烷甲醇梯度(0-10%)的快速色謙法純化。在真空中減少合并的級(jí)分而得到標(biāo)題化合物(0.0177g，10.9%)。b.5，6，7，8-四氬-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺在500ml氫化容器內(nèi)合并7-千基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧咬-4-甲酸，環(huán)己基甲基-酰胺(80mg，0.22mmol)，鈀/碳(30mg)和甲醇。吹掃該容器并且使用氫氣抽真空三次并且將其在15psi下攪拌過(guò)夜。用C鹽過(guò)濾內(nèi)含物并且濃縮至得到標(biāo)題化合物(4.7mg，7.7%)。方法B(化合物2028)l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(金剛烷-l-基甲基)-酰胺a.1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(金剛烷-l-基甲基)-酰胺將1，2-二氫-1-氧代異喹啉-5-曱酸(0.107g，0.000566mol)，l-金剛烷甲胺(0.120mL，0.000679mol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.141g，0.000735mol)，1-羥基苯并三唑(0.099g,0.00074mol)和三乙胺(0.12mL，0.00085mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物傾倒在水(IOOml)上并且用乙酸乙酯(3X100ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并且在真空下減少至得到標(biāo)題化合物。方法D(化合物2031)2-(4-氟-芐基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>a.2-(4-氟辛基)-5-硝基異唾啉-l(2H)-酮將5-硝基-異色烯-1-酮(1g,0.005mol)和4-氟-苯甲胺(2g,0.02mol)在甲醇(20mL，0.5moi)中回流2小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速柱色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到亮黃色固體。MSm/z(M+H)299,1b.5-氨基-2-(4-氟芐基)異喹啉-l(2H)-酮將2-(4-氟千基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(O.66g,0.0022mol)和二氯化錫二水合物(2g，0.009mol)在四氫呋喃(2GmL，0.2mol)中和室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且將殘余物溶于Me0H，用堿性氧化鋁墊過(guò)濾并且濃縮至干而得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。MSm/z(M+H)268.8。c.2-(4-氟-爺基)-5-碘-2H-異喹啉-l-酮在35。C下將5-氨基-2-(4-氟芐基)異喹啉-l(2H)-酮(0.6g，0.002mol)加入到亞硝酸鈉(0.5g,0.008mol)在二甲亞砜(10mL，0.1mol)中的溶液中。加入在二甲亞砜(IOmL，0.1mol)中的碟化氫水溶液(2mL，0.02mol)。將該反應(yīng)混合物在35G下攪拌1小時(shí)。用飽和Na2C03水溶液中和冷卻的反應(yīng)混合物并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑并且用12g硅膠柱(0-50y。EtOAc/己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜而得到所需產(chǎn)物，為棕色固體。MSm/z(M+H)379.7。d.2-(4-氟-芐基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-(4-氟-節(jié)基)-5-硪-2H-異查啉-l-酮(100mg，0.0004mol)，1-(氨基甲基)環(huán)庚醇(200mg，0.001mol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol)，乙酸鈀(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于小體積的二氯甲烷。通過(guò)快速柱色鐠法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，50-100%EtOAC/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。^薩(CDCl3)5:8.55(d,J=8.5Hz,1H)，7.76(d，J=7.6Hz,1H)，7.48(t，J=7.8Hz,1H),7.33-7.29(m,2H)，7.14(d，J-7.7Hz,1H),7.04-6.99(m，3H)，6.38(br，1H)，5.17(s，2H)，3.49(d，J=5.9Hz，1H)，1.78-1.45(m，12H)。MSm/z(M+H)423.5。方法E(化合物2033)2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基曱基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-環(huán)庚基曱基)-酰胺a.2-(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-基曱基)-5-硝基-2H-異喹啉-l-將5-硝基-異色烯-1-酮(1.0g，0.0052mol)和C-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-甲胺(1.0g，0.0060mol)在曱醇(40mL，1mol)至回流2小時(shí)。除去溶劑并且通過(guò)快速色鐠法純化殘余物(40g硅膠，0-30%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。MSm/z(M+H)339.1。b.5-氨基-2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-2H-異喹啉-l-酮將2-(2,3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-基甲基)-5-硝基-2H-異壹啉-l-酮(0.9g，0.002mol)，二氯化錫二水合物(2g,0.009mol)在四氫呋喃(10mL，0.1mol)中和室溫下攪拌20小時(shí)。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速柱色鐠法純化殘余物(40g硅膠，50%EtOAc/己烷)而得到紅色油狀物。MSm/z(M+H)309.2。c.2-((2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基)-5-碘異喹啉-1(2H)_酮在35。C下將5-氨基-2-(2，3-二氫-笨并[1，4]二噁英-6-基曱基)-2H-異會(huì)啉-1-酮(260mg，0.00084mol)加入到亞硝酸鈉(200mg，0.003mol)在二曱亞砜(4mL，0.06mol)中的溶液中。加入在二甲亞砜(4mL，0.06mol)中的硪化氬水溶液(O.5mL，0.004mol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用飽和NaHC03水溶液中和冷卻的反應(yīng)混合物并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑并且快速柱色譜法(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)純化殘余物而得到淡黃色固體。MSm/z(M+H)420.0。d.2-((2,3-二氫苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基)-N-((1-羥基環(huán)庚基)曱基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺向5mL加工小瓶中加入2-((2，3-二氫苯并[l，4]二噁英-6-基)甲基)-5-碘異喹啉-l(2H)-酮(IOOmg,0,0002mol)，l-(氨基甲基)環(huán)庚醇(IOOmg，0.0007mol)，六羰基鉬(60mg，0.0002mol)，乙酸把(5mg，0.00002mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(100mg，0.0007mol)和1，4-二噁烷(1mL，0.01mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在110。C下接觸^L波加熱15min。在冷卻至RT并且濃縮該混合物后，將殘余物溶于少量CH2Cl2并且通過(guò)快速柱色i普法純化(12g硅膠，0-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。^NMR(CDC13)5:8.43(d,J=8.1Hz,1H)，7.60(dd，J=1.2，7.3Hz，IH)，7.35(t,J=7.9Hz，1H)，7.13(d，J=7.7Hz,1H)，6.9(d，J-7.7Hz，IH)，6.85-6.79(m，3H)，6，5(br，1H)，5.08(s，2H)，4.22(s，4H),3.50(d，J-5.92Hz，2H)，2.63(s，1H)，1.77-1.50(m，12H)。MSm/z(M+H)463.5方法F(化合物2035)2-(l-羥甲基-2-甲基-丙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺a.2-(l-羥基-3-甲基丁-2-基)-N-((l-羥基環(huán)庚基)曱基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-碘異喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.0004mol)，1-(氨基甲基)環(huán)庚醇(200mg，0.OOlmol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol)，乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在IIO匸下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物，且溶于小體積的二氯甲烷。通過(guò)快速柱色鐠法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。NMR(CDC1》5:8.53(d，J-8.4Hz，1H)，7.78(dd，J=1.2，7.3Hz,1H)，7.49(t,J=11.4Hz，1H)，7.20(d,J=7.8Hz，1H)，7.07(d，J=7.8Hz，1H)，6.41(br，1H)，4.43(br，1H)，4.09-3.99(m，1H),3.51(d，J=5.8Hz，1H)，2.43(br，1H),1.79-1.49(m，14H)，1.15(d,J-6.6Hz，3H),0.81(d，J=6.6Hz，3H)。MSm/z(M+H)401.0方法G(化合物2039)2-(2，3-二羥基-丙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基曱基-酰胺a.2-((2，2-二曱基-1，3-二氣戊環(huán)-4-基)甲基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將5-硝基-異色烯-l-酮(8g，0.04mol)和(2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲胺(5g，0.04mol)在甲醇(40mL，1mol)中回流2小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速柱色鐠法純化殘余物(330g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到亮黃色固體。MSm/z(M+H)305.1。b.5-氨基-2-((2，2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)異喹啉-l(2H)-酮將2-((2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(7.3g，0.024mol)與10%wt.鈀/碳酸釣(1g，0.005mol)一起在甲醇(100mL，2mo1)中和氫氣(氣嚢)環(huán)境中和室溫下攪拌1h。過(guò)濾催化劑，濃縮濾液至干，通過(guò)快速色鐠法純化(120g硅膠，0-10%MeOH線CU而得到白色固體。MSm/z(M+H)276.2。c.2-((2，2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)-5-碘異喹啉-l(2H)-酮在35^0下將5-氨基-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)異喹啉-l(2H)-酮(4.2g，0.015mol)加入到亞硝酸鈉(4g，0.06mol)在二甲亞砜(80mL，1mol)中的溶液中。加入在二曱亞砜(80mL，1mol)中的碘化氫水溶液(8mL，0.06mol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用飽和NaHC03水溶液中和冷卻的反應(yīng)混合物并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑并且快速柱色i脊法(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)純化殘余物而得到淡黃色固體。MSm/z(M+H)385.6d.N-(環(huán)庚基曱基)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氣戊環(huán)-4-基)甲基)-l-氣代-1，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-((2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)-5-碘異喹啉-l(2H)-酮(200mg，0.0005mol)，環(huán)庚基甲胺(200mg，0.002mol),六羰基鉬(100mg,0.0005mol)，乙酸4巴(10mg，0.00005mol)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.002mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.04mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在IIO"C下接觸微波加熱15min。在冷卻至RT后濃縮該混合物，溶于少量CH2C12并且通過(guò)快速柱色鐠法純化(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z(M+H)413.1。e.N-(環(huán)庚基甲基)-2-(2，3-二羥基丙基)-l-氣代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺將N-(環(huán)庚基甲基)-2-((2，2-二甲基-l,3-二氣戊環(huán)-4-基)甲基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺(110mg,0.00028mol),氯化氫(5mL,0.006mol)作為在乙醚和二氯甲烷(5mL,0.08mol)中的2M溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過(guò)快速色語(yǔ)法純化殘余物(12g硅膠，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固體。丄HNMR(CDCU5:8.54(d，J=8.1Hz，1H),7.77(dd，J=1.3，7.3Hz，1H)，7.51(t，J=7，9Hz，1H)，7.20(d，J-7.6Hz,1H)，7.09(d，J-7.6Hz，1H)，5.98(br，1H)，4.21(dd，J-5.5，17.8Hz，2H),4.05-4.03(m，1H)，3.55(dd，J=1.6，4.8Hz，2H),3.36(t，J-6.3Hz,2H),1.83—1.27(m，13H)。MSm/z(M+H)373.1方法H(化合物2041)2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基甲基-酰胺a.2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將5-硝基-異色烯-l-酮(3.60g，0.0170mol)懸浮于MeOH(40mL)中，加入乙醇胺(3.11g，0.0508mol)并且將該反應(yīng)混合物在70X:下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌2h。冷卻至室溫并且加入Et3N(5mL)，且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過(guò)濾出由此形成的固體(為所需產(chǎn)物的黃色固體，0.9g)。濃縮濾液并且將殘余物溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，除去溶劑而得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.3g)。b.5-氨基-2-(2-羥基乙基)異喹啉-l(2H)-酮在500ml圃底燒瓶中合并2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(2.0g，0.0085mol)，鈀/C(0.09g，0.0008mol)和甲醇(100mL，2mo1)。向容器內(nèi)充氫氣并且三次抽真空且在1atm下的氫氣環(huán)境中攪拌過(guò)夜。用C鹽過(guò)濾該混合物并且在減壓下除去濾液而得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。c.2-(2-羥基乙基)-5-硪異喹啉-l(2H)-酮在35X:下將5-氨基-2-(2-羥基乙基)異喹啉-1(2H)-酮(1.62g，0.00793mol)加入到亞硝酸鈉(2g，0.03mol)在二甲亞砜(40mL，0.5mol)中的溶液中。加入在二甲亞砜(40mL，0.5mol)中的碘化氬水溶液(4mL，0.03mol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用飽和NaHC03水溶液中和冷卻的反應(yīng)混合物并且用二氟甲烷(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸鈉千燥并且在真空中減少。通過(guò)使用乙酸乙酯己烷(0-100)梯度的柱色鐠法純化該混合物。在真空下減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。d.N-(環(huán)庚基甲基)-1，2-二氫-2-(2-羥基乙基)-1-氧代異喹啉-5-甲酰胺在5ml微波容器內(nèi)合并2-(2-羥基乙基)-5-碘異喹啉-1(2H)-酮(0.100g，0.000317mol),環(huán)庚基曱胺(100mg，0.0008mol)，六羰基鉬(80mg，0.0003mol)，乙酸4巴(7mg，0.00003mol),1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]十一-7-烯(0.1mL，0.001mol)和1，4-二噁烷(lmL,0.02mol)。使該容器在110"下接觸微波照射15min。將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。通過(guò)使用曱醇二氯甲烷(0-IOW梯度的柱色鐠法直接純化該混合物。在真空下減少合并的純級(jí)分而得到白色固體，再用HPLC純化而得到標(biāo)題化合物，為白色固體。^NMR(DMS0-d6)5:8.55(t，1H)，8.31(d，1H)，7.72(dd,1H)，7.517(t,1H)，7，446(d,1H)，6.76(d，1H),4.88"，1H)4.014(t2H)，3.66(q，2H)3.123(t，2H)，1.79-1.34(m，11H)，1.2615-1.149(m，2H)方法J(化合物2048)2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-環(huán)庚基曱基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>a.1，2-二氫-N-((l-羥基環(huán)庚基)曱基)-2-(2-羥基乙基)-l-氧代異喹啉-5-甲酰胺在5ml微波瓶?jī)?nèi)合并2-(2-羥基乙基)-5-碘異唾啉-l(2H)-酮(200mg，0.000635mol)，l-(氨基曱基)環(huán)庚醇(273mg，0.00190mol)六羰基鉬(168mg，Q.000635mol)，乙酸把(IOmg，0,00006mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]十一-7-烯(0.285mL，0.00190mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.03mol)。使該混合物在80X:下接觸微波加熱10分鐘。加入曱醇(l.5ml)并且將該反應(yīng)混合物通過(guò)注射器式濾器過(guò)濾并且濃縮濾液。通過(guò)制備型HPLC，使用PhenomenexC18Axia填充柱在PH12下純化該混合物。在真空下減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MSM+H=359.3.^NMR(DMSO-d6)5:8.36-8.26(m，2H)，7.81-7.78(dd，1H)7.52(t，1H)，7.48(d,1H)6.813(d，1H)，4.892(t，1H)，4.325(t，1H)，4.016(t，1H)，3.66(t，1H)，3.285(d，1H)，1.69-1.44(m，10H),1.414-1.317(m，2H)方法K(化合物2053)2-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-曱酸4-氯-3-三氟甲基-卡基酰胺a.2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯將5-硝基-異色烯-l-酮(4.2g，0.022mol)和絲氨醇(2.0g，0.022mol)在甲醇(40mL,1mol)中回流1小時(shí)。TLC顯示所有原料耗盡，向該混合物中加入三乙胺(20mL，0.1mol)并且將該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用二氯甲烷(100mL，2mo1)稀釋殘余物。然后加入乙酸肝(9g，0.09mol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.0002mol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速柱色譜法純化殘余物(120g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到黃色油狀物。MSm/z(M+H)349.1。b.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯在乙醇(IOOmL，2mol)中和氬氣(氣嚢)環(huán)境下于室溫下攪拌2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(6.3g，0.018mol)與10%wt.鈀/碳酸鉤(0.6g，0.003mol)l小時(shí)。過(guò)濾催化劑，濃縮濾液至千而得到黃色油狀物。MSm/z(M+H)319.2c.2-(5-碘-1-氣代異奮啉-2(1H)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯在35C下將2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯(4.2g,0.013mol)加入到亞硝酸鈉(4g，0.05mol)在二甲亞砜(70mL，1mol)中的溶液中。加入在二甲亞砜(70mL，1mol)中的碘化氫水溶液(7mL，0.05mol)，將該混合物在35"C下攪拌45分鐘。用飽和NaHC03水溶液中和冷卻的混合物，用CH2C12(50mLx3)萃取，用鹽水洗滌并且用MgS04干燥。過(guò)濾，蒸發(fā)并且通過(guò)快速柱色i普法純化(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。MSm/z(M+H)430.1。d.2-(5-(4-氯-3-(三氟曱基)芐基氨基曱?；?-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯在5-mL加工小瓶中合并2-(5-碘-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(200mg，0.0004mol)，(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(200mg，0.001mol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol)，乙酸鈀(8mg,0.00004mol),1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在1101C下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯甲烷。通過(guò)快速柱色謙法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。MSm/z(M+H)538.967e.N-(4-氯-3-(三氟曱基)芐基)-2-(1,3-二羥基丙-2-基)-1-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺將2-(5-(4-氯-3-(三氟曱基)芐基氨基曱?；?-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(100mg，0.0002mol)，碳酸鉀(80mg，0.0006mol)和甲醇(2mL，0.05mol)在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該混合物并且通過(guò)快速色鐠法純化(12g硅膠，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固體。NMR(DMS0-d6)5:9.18(br，1H)，8.35(d，J=7.6Hz,1H),7.86—7.82(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.55—7.27(m，2H)，6.79(d，J=7.9Hz，1H)，4.95-4.89(ra，3H),4.56(d，J=5.9Hz,2H)，3.75-3.71(m，4H)，MSm/z(M+H)455.2。方法L(化合物2058)2-((R)-l-氨基甲?；?乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-三氟甲基-爺基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>a.(R)-2-(1-氨基-l-氧代丙-2-基)-N-(4-氯-3-(三氟曱基)芐基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺在5mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(100mg，0.0003mol)，(4-氯_3-(三氟甲基)苯基)甲胺(100mg，0.0006mol)，六羰基鉬(80mg，0.0003mol),乙酸4巴(6mg,0.00003mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]十一-7-烯(100mg，0.0009mol)和1,4-二噁烷(0.7mL,0.009mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在110匸下接觸微波加熱15min。在冷卻至RT后濃縮該混合物，溶于少量CH2Cl2并且通過(guò)快速柱色鐠法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，0-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。力NMR(DMSO-d6)5:7.54(d，J=8.OHz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.87-6.64(m，4H),6.57(d，J-7.9Hz，1H),6.09(d，J=7.8Hz，1H)，4.66(q，J-7.3Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，0.78(d,J=7.3Hz，3H)。MSm/z(M+H)452.0。方法M(化合物2059)2-((S)-l-氨基甲?；?乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-三氟曱基-千基酰胺a.(S)-2-(1-氨基-l-氧代丙-2-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺在5-mL加工小瓶中加入(S)-2-(5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(IOOmg，0.0004mol)，(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)曱胺(200mg，0.001fflol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol)，乙酸4巴(8mg,0.00004mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]i---7-烯(200rag，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在ll(TC下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯曱烷。通過(guò)快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。4腿(DMS0-(U5:7.54(d，J=8.0Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.87-6.64(m,4H),6.57(d，J=7.9Hz,1H),6.09(d,J=7.8Hz,1H)，4.66(q，J=7.3Hz,1H)，3.75(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，0.78(d，J=7.3Hz，3H)。MSm/z(M+H)452.3。方法N(化合物2064)2-((R)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(金剛烷-l-基甲基)-酰胺a.(R)-2-(5-碘-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在35。C下將00-2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(770mg，0.0033mol)加入到亞硝酸鈉(900mg，0.01mol)在二甲亞砜(50mL,0,7mol)中的溶液中。加入在(50mL，0.7mol)中的碘化氬水溶液(4mL，0.03mol),將該混合物在35。C下攪拌1小時(shí)。用飽和Na2C03水溶液中和冷卻的混合物并且用二氯曱烷(3x20mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑并且使用12g硅膠柱(0-50y。EtOAc/己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜而得到所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。MSm/z(M+H)343.1b.2-((R)-1-氨基甲?；?乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(金剛烷-l-基甲基)-酰胺在5-mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(250mg，0.00073mol),l-金剛烷曱胺(400mg，0.002mol),六羰基鉬(200mg,0.0007mol)，乙酸鈀(20mg，0.00007mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(300mg，0.002mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.04mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在llOC下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯甲烷。通過(guò)快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。^NMR(CDCU5:8.51(d,J-7.8Hz，1H),7.78(dd，J=1.3，7.3Hz，1H)，7.51(t，8.OHz，1H)，7.28(d，J-7.8Hz，1H)，7.10(d，J-7.8Hz，1H)，6.3(br，1H)，5.93(br，1H)，5.73(q，J-7.2Hz，1H)，5.33(br，1H)，3.26-3.16(m,2H)，2.09-2.02(m，3H)，1.76-1.57(m，15H)。MSm/z(M+H)408.02-((S)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(金剛烷-l-基曱基)-酰胺a.(S)-2-(5-碘-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在35C下將(S)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(320mg，0.0014mol)加入到亞硝酸鈉(400mg，0.006mol)在二甲亞砜(20mg，0.3mo1)中的溶液中。加入在二甲亞砜(20mL，0.3mo1)中的碘化氫水溶液(2mL，0.Olmol)，將該混合物在35。C下攪拌1小時(shí)。用飽和Na2C03水溶液中和冷卻的混合物并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑并且使用25g硅膠柱(0-50%EtOAc/己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體。方法0(化合物2065)MSm/z(M+H)343.1b.2-((S)-1-氨基曱酰基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(金剛烷-l-基甲基)-酰胺在5-mL加工小瓶中加入(S)-2-(5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(90mg，0.0003mol)，l-金剛烷甲胺(90mg,0.0005mol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol),乙酸4巴(8mg，0.00004mol),1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(80mg，0.0005mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在IIO"C下接觸微波加熱15fflin。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯曱烷。通過(guò)快速柱色譜法(12g硅膠，50-100%EtOAc/己烷)，然后使用制備型HPLC純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。丄HNMR(CDC13)5:8.51(d，J=7.8Hz，1H)，7.78(dd,J=1.3,7.3Hz，1H)，7.51(t，8.OHz,1H)，7.28(d，J=7.8Hz，1H)，7.10(d，J=7.8Hz，1H)，6.3(br，1H)，5.93(br，1H)，5.73(q，J=7.2Hz，1H),5.33(br，1H),3.26-3.16(m，2H),2.09-2.02(m，3H)，1.76-1.57(m，15H)。MSm/z(M+H)408.1方法P(化合物2069)2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基甲基-酰胺72a.(R)-2-(5-碘-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙基乙酸酯在室溫下將(R)-2-(5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙基乙酸酯(790mg，0.0030mol)加入到亞硝酸鈉(800mg，0.01mol)在二甲亞砜(10mL，0.1mol)中的溶液中。加入在二曱亞砜(10mL，0.1mol)中的^輿化氫水溶液(4mL,0.03mol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和Na2C03水溶液中和冷卻的混合物并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑并且使用40硅膠柱(0-50。/。EtOAc/己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行色鐠而得到所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。MSm/z(M+H)371.9b.(R)-2-(5-(環(huán)庚基甲基氨基甲?；?-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在5mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙基乙酸酯(200mg，0.0005mol)，環(huán)庚基甲胺(IOOmg，0.001mol)，六羰基鉬(IOOmg，0.0005mol)，乙酸4巴(10mg，0.00005mol),1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0〗十一-7-烯(200mg,0.002mol)和1，4-二噁烷(2mL,0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在110*C下接觸微波加熱15min。在冷卻至RT后且濃縮該混合物，溶于少量CH2C12，通過(guò)快速柱色傳法(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z(M+H)399.1。c.(R)-N-(環(huán)庚基甲基)-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺將(R)-2-(5-(環(huán)庚基甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(170mg,0.00043mol)和碳酸鉀(100mg，0.0008mol)在曱醇(5mL，0.lmol)中和室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過(guò)快速色譖法純化殘余物(12g硅膠，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固體。^賜R(CDC1》5:8.46(d,J=8.1Hz，1H)，7.70(dd，J-1.2，7.3Hz，1H)，7.43(t，J=8.0Hz，1H)，7.22(d，J=7.84，1H)，7.02(d，J-7.8Hz，1H)，6.09(br，1H)，5.13-5.12(m，1H)，3.95—3.82(m，2H)，3.35(t，J=6.3Hz，2H),1.83—1.27(m，16H)。MSm/z(M+H)355.1。方法Q(化合物2070)2-環(huán)丙基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基甲基-酰胺a.2-環(huán)丙基-5-硝基-2H-異喹啉-l-酮將5-硝基-異色烯-l-酮(5g，0.03mol)，環(huán)丙胺(2g，0.04mol)在甲醇(50niL，1inol)中回流2小時(shí)且然后在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集所得黃色固體。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過(guò)快速色譜法純化殘余物(120g硅膠，0-20%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。MSm/z(M+H)231.3。b.5-氨基-2-環(huán)丙基異喹啉-l(2H)-酮向2-環(huán)丙基-5-硝基-2H-異喹啉-1-酮(3.7g,0.015mol)在乙醇(80mL，1mol)中的混懸液中加入在水(80mL,4mol)中的氯化銨(8g，0.2mol)并且將該反應(yīng)體系在85X:下加熱其然后加入鐵(4g,0.06mol)。該反應(yīng)體系開(kāi)始變深色并且完全變成棕色。將該反應(yīng)體系加熱lh。LC/MS未顯示有原料遺留和僅一個(gè)得到所需MW的峰。從油浴中取出反應(yīng)體系并且向燒瓶中加入150ml二氯甲烷。分離混合物層并且用CH2C12(100mLx3)萃取水層。用鹽水洗滌一次合并的有機(jī)層。收集有機(jī)層，用Na2S04干燥并且在真空中減少至得到黃-橙色固體。lH-腿(400MHz，DMSO-d)57.41(d,J=7.95Hz,1H)，7.19-7.13(m，2H)，6.84(d,7.83Hz，1H)，6.69(d，J=7.78Hz，1H)，5.64(s,2H)，3.34-3.28(m，1H)，1.00-0.95(m，2H),0.84-0.80(m,2H)。MSm/z(M+H)201.3。c.2-環(huán)丙基-5-碘異會(huì)啉-l(2H)-酮在室溫下將5-氨基-2-環(huán)丙基異喹啉-l(2H)-酮(2.0g，0.0095mol)加入到亞硝酸鈉(3g，0.04mol)在二甲亞砜(100mL，2mol)中的溶液中。加入在二甲亞砜(100mL，2mo1)中的石輿化氫水溶液(10mL，0.08mol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和^工03水溶液中和冷卻的混合物并且用二氯甲烷(3x200mL)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑并且使用120g硅膠柱(0-25%EtOAc/己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z(M+H)312.2。d.N-(環(huán)庚基甲基)-2-環(huán)丙基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺在5-mL加工小瓶中加入2-環(huán)丙基-5-碘異喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.0004mol)，環(huán)庚基甲胺(IOOmg，0.001mol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol)，乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0〗十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL,0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在IIOX:下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯甲烷。通過(guò)快速柱色譜法(12g硅膠，30%EtOAC/己烷)純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。^NMR(CDC13)5:8.48(d，J==8.0Hz，1H)，7.69(dd,J=1.1，7.3Hz，1H)，7.43(t，J-7.9Hz,1H)，7.16(d，J-7.8Hz，1H)，6.93(d，J=7.8Hz，1H)，6.02(br，1H),3.37-3.32(m，3H)，1.83-0.94(m，17H)。MSm/z(M+H)339.3。方法R(化合物2072)2-環(huán)丙基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3，4-二氯-芐基酰胺a.2-環(huán)丙基-N-(3，4-二氯芐基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺在5-mL加工小瓶中加入2-環(huán)丙基-5-碘異喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.0004mol)，3，4-二氯-千胺(200mg，0.001mol)，六羰基鉬(90mg，0.0004mol),乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(200mg,0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空氣環(huán)境中密封容器并且在ll(TC下接觸微波加熱15min。此后將反應(yīng)試管冷卻至室溫并且濃縮該混合物且溶于少量二氯甲烷。通過(guò)快速柱色譜法(12g硅膠，50%EtOAC/己烷)且然后通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。^NMR(CDCU5:8.47(d，J=7.9Hz，1H)，7.72(d,J=7.2Hz，1H)，7.49(d，J=1,9Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H),7.26-7.23(m，1H)，7.16(d，J=7.8Hz，1H)，6.93(d,J=7.7Hz，1H)，6.52(br，1H)，4.64(d，J=6.OHz，2H)，3.33(br，1H)，1.17-1.12(m,2H),0.91-0.86(m，2H)。MSm/z(M+H)387.2實(shí)施例1P2X7受體在巨噬細(xì)胞-衍生細(xì)胞系，包括但不限于，J774(小鼠巨嗟細(xì)胞系，AmericanTypeCultureCollection(ATCC),Rockville，MD，ATCCTIB-67),P388(小鼠細(xì)胞系，ATCCCCL-46)，P815(小鼠肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞瘤-衍生的品系，ATCCTIB-64),THP-1(人單核細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系，ATCCTIB202)和U937(來(lái)源于組織細(xì)胞淋巴瘤可誘導(dǎo)至單核細(xì)胞分化的人細(xì)胞系，ATCCCRL-1593.2)和在分離的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中強(qiáng)力表達(dá)。使用如下所述的操作分離人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞。P2Z/P2X7受體的特征在于確定通道開(kāi)放，例如離子流和/或評(píng)價(jià)孔形成，包括監(jiān)測(cè)在天然表達(dá)該受體的細(xì)胞中染料吸收或細(xì)胞裂解?；衔铮T如ATP，2'和y-(0)-(4-苯甲?；郊柞；?ATP(BzATP)影響這些細(xì)胞質(zhì)膜中的孔形成，特別是在低胞外二價(jià)離子濃度下的形成(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Zambon等Cell.Immunol156:458(1994);Hickman等Blood84:2452(1994))。可以觀察到大分子大小的染料，包括普羅匹定染料Y0-PR0-1在細(xì)胞記錄過(guò)程中進(jìn)入巨逸細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系(Hickman等Blood84:2452(1994);Wiley等BrJPharmacol112:946(1994);Steinberg等JBiolChem262:8884(1987))。還可以監(jiān)測(cè)溴化乙錠(一種熒光DNA探針)，其中可以觀察到胞內(nèi)DNA-結(jié)合的溴化乙錠熒光增加。重組大鼠或人rP2X7在細(xì)胞，包括HEK293細(xì)胞和非洲爪蟾屬(Xenopus)卵母細(xì)胞中的表達(dá)根據(jù)完整細(xì)胞記錄和Y0-PR0-1熒光證實(shí)了流入和孑L形成(Suprenant等Science272:735(1996);Rassendren等JBiolChem272:5482(1997))?？梢詼y(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。進(jìn)行的測(cè)試包括并且選自(i)電生理實(shí)驗(yàn)；(ii)YO-PR01熒光；(iii)溴化乙錠熒光；和(iv)IL-ip從刺激的巨噬細(xì)胞中釋放，包括如下所述的內(nèi)容?？梢栽隗w內(nèi)動(dòng)物模型中測(cè)試化合物，包括炎癥模型(W如爪水腫模型，膠原蛋白-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，MS的EAE模型)。人巨噬細(xì)胞的分離如Blanchard等所述制備單核細(xì)胞-衍生的人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物(Blanchard等JCellBiochem57:452(1995);Blanchard等JImmunol147:2579(1991))。簡(jiǎn)言之，從獲自健康志愿者的白細(xì)胞濃縮物中分離單核細(xì)胞。將白細(xì)胞懸浮于含20%血清(人的人體細(xì)胞)，2mM谷氨酰胺，5mMHEPES和100pg/ml鏈霉素的RPMI1460培養(yǎng)基(LifeTechologies，Inc.)。使細(xì)胞粘附培養(yǎng)瓶l-2h，此后洗滌掉非粘附性細(xì)胞。在該培養(yǎng)基+干擾素-y(人的人體細(xì)胞)(1000個(gè)單位/ml)中將粘附細(xì)胞培養(yǎng)7-14d。通過(guò)移取冷磷酸緩沖鹽水從培養(yǎng)瓶中回收巨噬細(xì)胞并且在玻璃蓋玻片上鋪板以便隨后進(jìn)行12-24h的電生理或其它實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)使用EPC9膜片鉗放大器和脈沖獲取程序進(jìn)行全細(xì)胞記錄(HEKA，Lambrecht，Germany)。全細(xì)胞記錄獲自細(xì)胞，辦*J774A.1細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD,ATCCTIB-67));用快速流動(dòng)的U形管遞送系統(tǒng)將激動(dòng)劑施用1-3s期限[E.M.Fenwick，A.Marty,E.Neher，J.Physiol,(London)331,577(1982)]。內(nèi)標(biāo)吸移溶液為140mM天冬氨酸銫或天冬氨酸鉀，20mMNaCl，lOmMEGTA和5mMHepes;標(biāo)準(zhǔn)外部溶液為145mMNaCl，2mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2,10mMHepes和12mM葡萄糖。低二價(jià)外標(biāo)溶液為標(biāo)稱不含鎂的含O.3mMCaCl2。在低二價(jià)溶液中，通過(guò)記錄作為在8min間隔施用1s激動(dòng)劑響應(yīng)的電流構(gòu)建濃度-響應(yīng)曲線，其中在每次施用前提供標(biāo)準(zhǔn)外標(biāo)溶液6min。該方案對(duì)防止持續(xù)內(nèi)向電流發(fā)生是必不可少的。通過(guò)施用ATP(300pM)或BzATP(30|aM)(controls)或測(cè)試化合物獲得反轉(zhuǎn)電位(Ew)，同時(shí)使膜保持在不同電位或通過(guò)施加-120-30或50mV的變速電壓保持膜。由E，，通過(guò)首先計(jì)算內(nèi)(i)和外(o)標(biāo)濃度[NaL=20mM，[Na]。=145mM的oc(=PNa/PK,其中P為滲透率)，來(lái)自ct-([145/exp(Erev/^"]-20)/140的[〖]。=0mM和[K]i=140mM(其中F為法拉第，R為氣體常數(shù)且T為絕對(duì)溫度)計(jì)算滲透比。在[X]。=145mM,[Na],20mM，[K]丄=140mM和[Na]。=[K]。-[X]!=0mM時(shí)，由Px/PNa-[(exp)L歌W(20+140ct))/145計(jì)算其它Px/PNa值。按大小次序，x為銫，甲胺，三(羥甲基)-氨基甲烷，四乙基銨和N-甲基-D-葡糖胺。內(nèi)標(biāo)溶液還包含IOmMEGTA和5mMHepes。外標(biāo)溶液還包含IOmM葡萄糖和標(biāo)準(zhǔn)或低濃度的二價(jià)陽(yáng)離子；使用HC1將pH維持在7.3,如果需要加入組胺酸或Hepes并且所有溶液的容量克分子滲透濃度均為295-315。實(shí)施例3Y0-PR01熒光使用用于顯微熒光測(cè)定的光電子成像(IDEA)系統(tǒng)(Photonics,Planegg，Germany)。將蓋玻片放置在ZeissAxiovertIOO或相當(dāng)?shù)牡怪蔑@微鏡臺(tái)上并且使用40XFluor物鏡在油浸法中觀測(cè)。在3-6min電生理記錄過(guò)程中將Y0-PR0-1(10jiM;MolecularProbes,Eugene,OR)加入到表面灌流流體中，此后轉(zhuǎn)換成低二價(jià)溶液并且在轉(zhuǎn)回到標(biāo)準(zhǔn)二價(jià)溶液時(shí)洗滌掉，此后開(kāi)啟熒光燈并且使用異硫氛酸熒光素濾器檢查細(xì)胞。使用491/509nm激發(fā)/發(fā)射波長(zhǎng)測(cè)定Y0-PR01熒光。在使用Y0-PR01和不同濃度的對(duì)照品ATP，BzATP或測(cè)試化合物的連續(xù)表面灌流(2ml/min)過(guò)程中在5-20s間隔獲得影像。對(duì)每次實(shí)驗(yàn)而言，對(duì)10-20個(gè)單個(gè)細(xì)胞獲得Y0-PR01熒光的時(shí)程且然后求平均值以便獲得平均熒光信號(hào)。將結(jié)果表示為在3min時(shí)rP2X7的平均信號(hào)并且在10min的信號(hào)用于P2X,和人巨噬細(xì)胞。所有實(shí)驗(yàn)均在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例4溴化乙錠通過(guò)監(jiān)測(cè)孔形成時(shí)進(jìn)入表達(dá)P2X7受體的細(xì)胞的溴化乙錠測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)P2X,受體的拮抗劑活性。本試驗(yàn)在96-孔平底微量滴定板中進(jìn)行，所述的孔填充了250yl測(cè)試溶液，其包含200pl表達(dá)P2X7的細(xì)胞(辨如THP-1細(xì)胞，J774細(xì)胞等)(2.5xl(^個(gè)細(xì)胞/ml)的混懸液，該混懸液包含10—4M溴化乙錠，25pl含l(TMBzATP的高鉀緩沖溶液和25p1含測(cè)試化合物的高鉀緩沖溶液。給平板覆蓋塑料布并且在37X:下孵育1小時(shí)。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀出器中讀取平板，激發(fā)520nm，發(fā)射595nm，狹縫寬Ex15nm，EM20nm。為了比較目的，BzATP(P2X7受體激動(dòng)劑)和吡嘆醛5-磷酸(P2X7受體激動(dòng)劑)單獨(dú)用于本試驗(yàn)中作為對(duì)照品。從獲得的讀數(shù)來(lái)看，計(jì)算各測(cè)試化合物的pIC;。數(shù)值，該數(shù)值為將BzATP激動(dòng)劑活性降低50°/。所必需的測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。實(shí)施例5IL-ip釋放本實(shí)施例表示本發(fā)明化合物作為P2X廣介導(dǎo)的IL-1J3從人巨噬細(xì)胞中釋放的抑制劑功效的測(cè)試，所述的人巨噬細(xì)胞由阿爾茨海默P淀粉樣蛋白肽1-42活化。細(xì)胞分離如下從外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中分離單核細(xì)胞。使全血在Histopak1077-1柱(SigmaBiochemicals)上直接分層并且以800xg離心15分鐘。將細(xì)胞PBMC帶取出放入新鮮的50ml培養(yǎng)管中并且用洗滌緩沖液(磷酸緩沖鹽水，pH7.4，其包含2mMEDTA和5mg/mlBSA)按照l(shuí):l稀釋?zhuān)S后以800xg離心5分鐘。然后通過(guò)依次將細(xì)胞沉淀重新懸浮于洗滌緩沖液中并且以600xg離心5分鐘洗滌細(xì)胞。重復(fù)洗滌過(guò)程，直到污染有血小板的上清液澄清(一般5-6次洗涂)。然后通過(guò)使用包含針對(duì)非-單核細(xì)胞的抗體的單核細(xì)胞分離試劑盒(MiltenyiBiotec，Inc.)進(jìn)行負(fù)選擇，使細(xì)胞上磁性柱運(yùn)行以除去抗體-結(jié)合的細(xì)胞并且收集透過(guò)單核細(xì)胞體積的流量從PBMCs中純化單核細(xì)胞。用洗滌緩沖液將單核細(xì)胞洗滌一次并且在100jul不含血清的RPMI1640中以100,000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96-孔平板中并且在37C下和5%0)2/95%加濕組織培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)。l小時(shí)后，用100jli1完全培養(yǎng)基(RPMI1640，10y。人血清-AB型(熱滅活的)，25mMHEPES,2mM谷氨酰胺，青霉素和鏈霉素各50U/nil)替代上述培養(yǎng)基并且孵育過(guò)夜(16小時(shí))。給藥方案第2天，在不存在或存在人P淀粉樣蛋白1-42肽(5jiM)下用100y1新鮮完全培養(yǎng)基取代該培養(yǎng)基并且在37C下和5%0)2/95%加濕組織培養(yǎng)箱中孵育5小時(shí)。然后取出培養(yǎng)基并且棄去。用包含lmMCaCl2的Hanks緩沖鹽水(HBSS)將各孔洗滌一次，隨后添加80|i1本發(fā)明的HBSS/CaCl2抑制性化合物(10x在HBSS/CaCl2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度為23nM和206nM)并且在加濕組織培養(yǎng)箱中孵育15分鐘，隨后添加10jalHBSS/CaCh或10n1苯甲酰基ATP(BzATP;3mM在HBSS/CaCl2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度300iaM)并且在加濕組織培養(yǎng)箱中再孵育30分鐘。然后取出培養(yǎng)基放入新的96-孔平板用于儲(chǔ)存在-7(TC下，直到通過(guò)ELISA(來(lái)自R&DSystems)定量IL-1I3含量。用HBSS/CaCl2將細(xì)胞洗滌一次，隨后使用100m1冰冷裂解緩沖液(100mMTris，pH7.6，1%TritonX-100和來(lái)自RocheBiochemicals，Inc的1片/30ml完全TM蛋白酶抑制劑)裂解細(xì)胞。將細(xì)胞裂解物儲(chǔ)存在-70X:下，直到通過(guò)ELISA定量IL-1J3。實(shí)施例6伴沖動(dòng)物模型A.本實(shí)施例例證了本發(fā)明化合物在治療多發(fā)性硬化中的功效。如本文所述，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型用于證實(shí)這種功效。在該模型中使用如下操作。動(dòng)物8周齡的S幾/J雌性小鼠獲自JacksonUboratories?？乖枨实鞍字鞍?PLP139-151)(HSLGKWLG國(guó)KF)(Cat#H-2478)獲自BAC醒，Bioscience,Inc.，3700HorizonDr.,KingofPrussia,Pa.19406，1-610-239-0300(電話)，1-610-239-0800(傳真)。弗氏完全佐劑H37Ra[1rag/ml結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra〗獲自Difco1-800-521-0851(Cat#3114-60-5，6X10ml)。結(jié)核分枝桿菌還獲自Difco，1-800-521-0851(Cat#3114-33-8，6x100mg)。81百曰咳毒素百曰咳博德特菌(BordetellaPertussis)，(含PBS和乳糖的凍千粉)獲自ListBiologicalLaboratories，1-408-866-6363(Product#180，50pg)。EAE在小鼠中的誘導(dǎo)將PLP139-151肽溶于H20:PBS(1:1)溶液至濃度為7.5mg/10ml(就75jagPLP/組而言)并且用補(bǔ)充了40mg/10ml熱-滅活的結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis)H37Ra的等體積的CFA乳化。給小鼠經(jīng)s.c.在腹側(cè)注射0.2ml肽乳劑(每側(cè)0.1ml)。在同一天和72小時(shí)后，給小鼠經(jīng)i.v.分別注射100%35ng和50ng在鹽水中的百日咳博德特菌。臨床評(píng)價(jià)0級(jí)正常0.5級(jí)部分跛行尾1級(jí)完全跛行尾2級(jí)翻正反射受損2.5級(jí)翻正反射延緩(并非弱至足以達(dá)到3級(jí))。3級(jí)部分后肢肢體麻痹3.5級(jí)一條腿完全麻痹，而一條腿部分麻痹4級(jí)后肢完全肢體麻痹4.5級(jí)腿完全麻痹和垂死5級(jí)因EAE致死EAE的臨床過(guò)程急性期首次臨床發(fā)作(10-18天)消退臨床發(fā)作后的臨床改善期;特征在于在急性期或疾病惡化峰值評(píng)分后至少2天的臨床評(píng)分減小(>=1級(jí))。惡化在獲得消退后至少2天的臨床評(píng)分至少為1級(jí)的增加。一般預(yù)計(jì)使用本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物在臨床評(píng)分方面表現(xiàn)出改善。B.本實(shí)施例例證使用動(dòng)物模型測(cè)定本發(fā)明化合物治療中風(fēng)的功效。使體重為280-320g的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)自由攝食和飲水并且在用于實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行最少4天的環(huán)境適應(yīng)。在手術(shù)前的1天在3:00pm開(kāi)始禁食用于研究的所有大鼠，但可自由飲水。在手術(shù)前，對(duì)每只大鼠稱重。最初用5。/。異氟烷(Aerrane，F(xiàn)ortDodge)誘導(dǎo)大鼠，合并30%02，70%N2O,持續(xù)2-5分鐘。然后將大鼠放在循環(huán)水-熱墊上并且使鼻錐體自主吸入麻醉劑氣體。使異氟烷減至2%。插入直腸探針并且將體溫維持在36.5-37.5X:。在所有手術(shù)部位修剪毛發(fā)且然后使用聚維酮硤擦拭這些區(qū)域。手術(shù)操作將顳肌探針?lè)湃胗覀?cè)顳肌并且監(jiān)測(cè)"腦"溫。在大鼠上胸腔實(shí)施頸部正中切口。對(duì)胸骨乳頭肌，二腹肌和胸骨舌骨肌謹(jǐn)慎進(jìn)行剝離，分離和收縮以暴露右頸總內(nèi)外動(dòng)脈。使用5-0號(hào)絲縫合線分離右頸總動(dòng)脈。在手術(shù)過(guò)程中釋放縫線以便每隔2-4分鐘進(jìn)行一次再灌注。還分離右頸外和上甲狀腺動(dòng)脈并且燒灼上甲狀腺動(dòng)脈，同時(shí)將頸外動(dòng)脈與在遠(yuǎn)端用5-0號(hào)絲縫線結(jié)扎。將另一5-0號(hào)絲縫線在頸外動(dòng)脈周?chē)沙诮Y(jié)扎。分離枕動(dòng)脈，結(jié)扎和切開(kāi)。分離頸內(nèi)動(dòng)脈。由于頸總和頸外動(dòng)脈固定，所以將動(dòng)脈瘤夾放置在頸內(nèi)動(dòng)脈上。在頸外動(dòng)脈遠(yuǎn)端做小切口。然后將涂敷了聚-L-賴氨酸的3-0尼龍縫線插入頸外動(dòng)脈并且向上插入頸總動(dòng)脈?，F(xiàn)在將頸外動(dòng)脈周?chē)沙诮Y(jié)扎的5-0絲縫線圍繞絲逐步扎緊。然后切開(kāi)頸外動(dòng)脈并且用絲線旋轉(zhuǎn)頸外動(dòng)脈剩余段，使得該絲線插入頸內(nèi)動(dòng)脈，其插入長(zhǎng)度取決于重量和大鼠品種。在SpragueDawley大鼠中，將單絲插入18-19mm(體重〈300gm的大鼠18mm;體重>.300gm的大鼠19mm)有效阻斷了流至大腦中動(dòng)脈的血流。給頸外靜脈插PE50套管，以便I.V.給予化合物。將套管在預(yù)先修剪的頸背上外插并且在合適的位置縫合。用縫合線封閉傷口。給右股動(dòng)脈插導(dǎo)管以便在手術(shù)過(guò)程中進(jìn)行血液毒劑和葡萄糖測(cè)定。在插入單絲縫合線后2小時(shí)，用與最初使用相同的麻醉劑組合再麻醉大鼠并且將其放回到異氟烷濃度降至2%的鼻錐體中。重新開(kāi)放頸部切口以暴露頸外動(dòng)脈。通過(guò)從頸動(dòng)脈中完全拉出管腔內(nèi)縫合線恢復(fù)血流。然后使用3-O絲線在中斷的縫線中封閉切口。化合物給藥對(duì)5組15只動(dòng)物實(shí)施上述方法。在MCAo后不同時(shí)間期限內(nèi)輸注不同劑量的化合物(I.V.)(劑量響應(yīng))。在MCAo后不同時(shí)間間隔開(kāi)始的預(yù)定的時(shí)間期限內(nèi)輸注預(yù)定的濃度。媒介物-治療的對(duì)照組通常接受0.9ml/hr輸注。同時(shí)試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照化合物。神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)在手術(shù)前，在局部缺血發(fā)作后2小時(shí)和局部缺血后24小時(shí)進(jìn)行一組神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)。為檢驗(yàn)上體姿勢(shì)設(shè)計(jì)姿勢(shì)反射試驗(yàn)，此時(shí)將大鼠尾高于平面懸垂。正常大鼠伸展整體并且兩前肢與平面相對(duì)。具有梗死形成的大鼠始終彎曲對(duì)側(cè)肢體并且表現(xiàn)出身體旋轉(zhuǎn)的體征。大鼠對(duì)使用手指雙肩后緩慢側(cè)向推動(dòng)起反應(yīng)。正常大鼠可以抵抗這類(lèi)推動(dòng)，而具有梗死形成的大鼠不會(huì)。伸出的前肢放置對(duì)^l覺(jué)和觸覺(jué)刺激起反應(yīng)。動(dòng)物由身體支撐，使側(cè)或背側(cè)前爪表面與工作臺(tái)相對(duì)放置。重復(fù)本試驗(yàn)，但此時(shí)會(huì)阻礙大鼠視線。在每次實(shí)驗(yàn)完成時(shí)，使用異氟烷(5。/。)深度麻醉所有動(dòng)物，斷頭處死并且取出腦，用氯化四唑以組織學(xué)方式驗(yàn)證局部缺血損害的程度和位置。C.本實(shí)施例使用2，4-二硝基苯磺酸(DNBS)誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端結(jié)腸炎模型(炎性腸病模型)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2%Tween80在蒸餾水中的媒介物，以便以50mg/kg的劑量進(jìn)行口服給藥，或溶于2%Tween80和0.9%NaCl的媒介物以便以30mg/kg的劑量進(jìn)行腹膜內(nèi)注射。將該劑量每日給予一次，連續(xù)7天。給藥體積為10ml/kg。在第2天給藥后2小時(shí)用DNBS攻擊。動(dòng)物在這些研究中，雄性Wistar,LongEvans大鼠由MDSPanlabsTaiwan,Ltd.的動(dòng)物育種中心提供并且可以使用由NationalLaboratoryAnimalsBreedingResearch中心(NALBRC，Taiwan)提供的Balb/cByJ來(lái)源的雄性小鼠(體重為20±2gms)。6只動(dòng)物的空間分配可以為45x23x15cm。使動(dòng)物寄居在APE(T籠(AllentownCaging,Allentown,N.J.08501，USA)中的正壓隔離器內(nèi)(NuAire②，Mode:Nu-605，氣流速度50士5ft/min，HEPAFiIter)并且維持在受控溫度(22°C-24TC)和濕度(60y。-8(T/。)環(huán)境中，持續(xù)至少1周，其中在使用前在MDSPanlabsTaiwan實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。允許大鼠自由使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(FwusowIndustryCo.,Limited,Taiwan)和自來(lái)水。在此項(xiàng)工作的所有方面，包括寄居，實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物處置均可以按照BiomedicalResearchInvolvingAnimals的InternationalGuidingPrinciples進(jìn)行(CIOMSPublicationNo.ISBN9290360194，1985)。化學(xué)物質(zhì)畫(huà)S獲自TCI，Tokyo,Japan,乙醇來(lái)自Merck,Germany且柳氮磺胺p比咬購(gòu)自Sigma，USA。儀器電子天平(Tanita，1140型，Japan),電子天平(Sartorius，R160P,Germany),玻璃注射器(2ml,Mitsuba，Japan),大鼠口腔用4十頭，皮下針頭(25Gxl"T0PCorporation,Japan),不銹鋼剪刀(Klappenclear，Germany),不銹鋼鉗(Klappenclear，Germany)。方法使用體重為180±20gms的3只Wistar來(lái)源的雄性大鼠組。通過(guò)結(jié)腸內(nèi)滴注DNBS(2，4-二硝基苯磺酸，在0.5ml30%乙醇中30mg)誘發(fā)遠(yuǎn)端結(jié)腸炎，此后，通過(guò)插管緩慢注射2ffll空氣以確保溶液保留在結(jié)腸中。通過(guò)口服(PO)給予50mg/kg劑量或通過(guò)腹膜內(nèi)(IP)給予30mg/kg劑量的測(cè)試物質(zhì)，每日一次，連續(xù)7天。在第2天給藥后2小時(shí)將DNBS滴注入每只動(dòng)物的遠(yuǎn)端結(jié)腸。使用單獨(dú)的媒介物治療對(duì)照組并且將柳氮磺吡啶(300mg/kg，PO)用作參比活性劑。使動(dòng)物禁食24小時(shí)，此后和最終治療后24小時(shí)進(jìn)行DNBS攻擊。此時(shí)處死它們并且取出各自結(jié)腸且稱重。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每日記錄存在的腹瀉。當(dāng)在取出結(jié)腸前打開(kāi)腹腔時(shí)，注意到結(jié)腸與其它器官之間存在粘連。在稱重結(jié)腸后，觀察并且也關(guān)注結(jié)腸潰瘍的程度。然后對(duì)每只動(dòng)物按照公式計(jì)算結(jié)腸與體重之比結(jié)腸(g)/BWx100。/。。媒介物-對(duì)照品+DNBS組相對(duì)于媒介物-對(duì)照組的"凈"增加比例用作與測(cè)試物質(zhì)治療組比較的基礎(chǔ)值并且表示為炎癥減輕％。每一測(cè)試物質(zhì)治療組相對(duì)于"凈"媒介物+0冊(cè)3治療組的"凈"結(jié)腸-體重比下降為30°/?；?0%以上(30%)被視為有意義。D.本實(shí)施例使用角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫模型(炎癥模型，角叉菜膠)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且在使用角叉菜膠(1%0.1ml/爪)攻擊前30分鐘通過(guò)腹膜內(nèi)以30mg/kg的劑量給藥。給藥體積為1Gml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作賦予動(dòng)物條件?；瘜W(xué)物質(zhì)角叉菜膠獲自TCI，Japan;無(wú)熱原鹽水來(lái)自Astar，Taiwan;且阿司匹林購(gòu)自ICNBioMedicals，USA。儀器玻璃注射器(lral和2mlMitsuba，Japan),皮下針頭24Gx"(TopCorporation,Japan),器官充滿度測(cè)量器#7150(UGOBasile，Italy)和25mm直徑水池,#7157(UGOBasile，Italy)。方法在右側(cè)后爪注射角叉菜膠(O.1ml的1%混懸液，足底內(nèi))后30分鐘，通過(guò)IP對(duì)3只LongEvans來(lái)源的雄性過(guò)夜禁食的體重為150±20gms的大鼠的組給予測(cè)試物質(zhì)(實(shí)施例)(30mg/kg)。在使用器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat.#7150)與水池(25mm直徑，Cat.#7157)進(jìn)行角叉菜膠給藥后3小時(shí)記錄作為炎癥量度的后爪水腫。后爪水腫減少30%或30%以上(>30%)表示顯著的急性抗炎活性。E.本實(shí)施例使用發(fā)生單克隆抗體(mAb)II型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的Balb/c小鼠模型例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物以50或30的劑量溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且注射膠原蛋白的單克隆抗體后通過(guò)口服(50mg/kg)或腹膜內(nèi)以30mg/kg給藥，每日一次，連續(xù)3天。給藥體積為20ml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作給動(dòng)物施加條件?；瘜W(xué)物質(zhì)脂多糖獲自Sigma，USA;吲哚美辛來(lái)自Sigma，USA;Arthrogen-CIA.TM。單克隆抗體D8，F(xiàn)10，DI-2G和A2獲自IBL，Japan;磷酸緩沖鹽水購(gòu)自Sigma，USA;且Tween80來(lái)自Wako，Japan。儀器器官充滿度測(cè)量器(UgoBasile,Italy)和水池(UgoBasile，Italy)。方法5只6-8周齡的Balb/cByJ小鼠品種的組用于對(duì)II型膠原蛋白+脂多糖(LPS)起反應(yīng)的單克隆抗體(mAbs)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。通過(guò)靜脈內(nèi)給予動(dòng)物4種不同mabs的組合，在第0天時(shí)總計(jì)4mg/小鼠，隨后在72小時(shí)后(第3天)靜脈內(nèi)給予25jagLPS。從第3天開(kāi)始，LPS給藥后1小時(shí)給予50mg/kg(PO)的ML-659或30mg/kg(IP)和媒介物(2%Tween80/0.9%NaCl，PO)以及陽(yáng)性對(duì)照巧l咮美辛3mg/kg(PO)，每日一次，連續(xù)3天。器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat#7150)與水池(12mm直徑)用于測(cè)定在第O,5，7，10，14和17天時(shí)兩后爪體積的增加。通過(guò)下式計(jì)算體積增加的抑制百分比抑制(％):[1-(Tn-To)/(Cn-Co)]xl00其中Co(Cn):在媒介物對(duì)照組中的第0天的體積(第n天)To(Tn):在測(cè)試化合物治療組中的第0天的體積(第n天)兩后爪水肺減輕30%以上被視為有意義。實(shí)施例7神經(jīng)性疼痛模型本實(shí)施例使用單神經(jīng)性疼痛的坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型例證了本發(fā)明化合物的止痛活性。測(cè)試系統(tǒng)4吏用稱重為250-300gm的成年雄性SpragueDawley(SD)大鼠(CharlesRiverLaboratories,SanDiego，CA)。對(duì)動(dòng)物室進(jìn)行12-hr光照-黑暗循環(huán)(從7:00A.M.到7:00P.M)的人工光照，可自由飲水和取食。將動(dòng)物隨才幾分成組。模型誘導(dǎo)坐骨神經(jīng)結(jié)扎(SNL，Seltzer's模型):在使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)和無(wú)菌技術(shù)麻醉下，通過(guò)按照Seltzer的方法(1990)緊密結(jié)扎共同的坐骨神經(jīng)的選擇部分產(chǎn)生選擇性神經(jīng)損傷。簡(jiǎn)言之，在皮膚切開(kāi)后暴露高位大腿水平的左側(cè)坐骨神經(jīng)，并且鈍性分離肌肉，其部位接近恰遠(yuǎn)離后二頭肌半腱神經(jīng)從總坐骨神經(jīng)分支的點(diǎn)的轉(zhuǎn)子。然后使用精細(xì)鑷，通過(guò)將神經(jīng)外膜夾在其背面，謹(jǐn)慎不要壓迫神經(jīng)下面的結(jié)構(gòu)而將該神經(jīng)固定在該位置上。將8_0號(hào)硅-處理的絲縫線插入具有78彎曲的神經(jīng)，逆轉(zhuǎn)切開(kāi)術(shù)用小型針頭并且緊密結(jié)扎，使得神經(jīng)的背側(cè)7^A被截留在結(jié)扎處。分層縫合肌肉并且用創(chuàng)傷夾封閉皮膚。然后將動(dòng)物放回到其寄居籠中。將表現(xiàn)出術(shù)后神經(jīng)缺陷或難以修飾的大鼠從實(shí)驗(yàn)中排除。儀器下列儀器用于本研究vonFrey絲組合(Touch-testSensoryEvaluator,NorthCoastMedicalInc.，MorganHill,CA)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在每種實(shí)驗(yàn)中，分別使用平均值，平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤和未配對(duì)雙尾t-檢驗(yàn)功能，應(yīng)用MicrosoftExceW計(jì)算平均值(SEM)的標(biāo)準(zhǔn)誤和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用用于單因素或雙因素方差分析(AN0VA)功能的Prism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，CA)測(cè)定各實(shí)驗(yàn)之間觀察到的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的作用。使用0.95的置信限和0.05的顯著性水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)施例8孔形成以200,000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-100)在96孔平板中鋪板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化l6小時(shí)。在分化后，在含IOOIU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI-l640培養(yǎng)基中用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。然后用含5uMYo-Pro1(MolecularProbesCat#Y3603)和適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物的測(cè)定緩沖液(20mMHEPES，10mMd-葡萄糖，118mMNMDG，5mMKC1，0.4mMCaCl2)替代預(yù)處理培養(yǎng)基并且將細(xì)胞再孵育10分鐘。然后加入2、3'-0-(4-苯甲?；郊柞；?-腺苷5'-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為40uM并JU吏用TecanSafire平板讀出器在491/509激發(fā)/發(fā)射每隔1分鐘測(cè)定一次熒光讀數(shù)，持續(xù)50分鐘。在次過(guò)程中將溫度維持在37匸。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的熒光水平用于計(jì)算抑制百分比。實(shí)施例9IL-1J3釋放測(cè)定將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-100)以200，000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度放入96孔平板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時(shí)。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素和100ng/mL新鮮LPS的RPMI-1640培養(yǎng)基中再處理2小時(shí)細(xì)胞。然后用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。在預(yù)處理后，加入2'，3'-0-(4-苯甲?；郊柞；?-腺苷5'-三鱗酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為250uM并且將細(xì)胞再孵育45分鐘。然后收集30uL細(xì)胞上清液并且通過(guò)ELISA(R&D系統(tǒng)Cat.#HSLB50)，按照制造商的說(shuō)明，使用TecanSafire平板讀出器測(cè)定IL-1J3水平。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的IL-113水平用于計(jì)算抑制百分比。提供本申請(qǐng)中所述合成和生物實(shí)施例的目的是為了例證本發(fā)明，但不以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。在實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另作陳述)。在下表中提供了按照本發(fā)明制備的化合物與其生物活性數(shù)據(jù)。按照如上所述的方法進(jìn)行這些有代表性的化合物的合成。本發(fā)明的典型化合物已經(jīng)或可以按照上述合成方法制備如下化合物。為了下表1的目的，如下表示可以使用實(shí)施例9中所述IL-li3測(cè)定方法測(cè)定的各化合物的活性"+"化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出0-25%抑制"++"化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出26-50%抑制"+++"化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出51-75%抑制"++++，，化合物在0.3PM濃度下表現(xiàn)出76%或76%以上抑制特別關(guān)注具有由"++++"表示的抑制百分比的化合物。90表1:典型化合物的IL-lp抑制％<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>測(cè)試表l中所列的化合物在如本文所述的細(xì)胞模型中的活性。特別地，用不同量的化合物在試驗(yàn)條件下預(yù)處理細(xì)胞并且如上述實(shí)施例9中確定釋放的IL-lp。進(jìn)行測(cè)定并且通過(guò)使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc)使數(shù)據(jù)擬合4參數(shù)邏輯方程測(cè)定下表2中所列的IC5。值。用下式表示方程丫=基礎(chǔ)值+(峰值-基礎(chǔ)值)/(1+10A((LogEC50-X)*希爾斜率))其中X為濃度的對(duì)數(shù)，Y為響應(yīng)值且Y從下部開(kāi)始并且以S字形達(dá)到峰值。表2:典型化合物的IL-1|3IC5。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>人肝微體(HLM)中的半衰期在37X:和96-深孔平板上孵育測(cè)試化合物(1MM)與在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中的3.3mMMgCh和O.78mg/mLHLM(HLIOI)。將該反應(yīng)混合物分成兩組，即非-P450和P450組。向P450組的反應(yīng)混合物中僅加入MDPH。在0，10，30和60min時(shí)間點(diǎn)采集P450組樣品的等分部分，其中Omin時(shí)間點(diǎn)表示將NADPH加入P450組反應(yīng)混合物的時(shí)間。在-10和65min時(shí)間點(diǎn)釆集非-P450組樣品的等分部分。使用含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液提取所采集的等分部分。在離心機(jī)(2000rpm，15min)中旋降沉淀蛋白質(zhì)。通過(guò)LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)定上清液中的化合物濃度。通過(guò)繪制化合物/內(nèi)標(biāo)峰面積比的自然對(duì)數(shù)與時(shí)間關(guān)系的圖獲得半衰期值。通過(guò)點(diǎn)的最適線的斜率產(chǎn)生代謝速率(k)。使用下列等式將該值轉(zhuǎn)化成半衰期半衰期=ln2/k將測(cè)試結(jié)果和相應(yīng)的1/2值列在下表3中。表3:以小時(shí)計(jì)的典型化合物的T-半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>化合物在大鼠靜脈內(nèi)和口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前使雄性Sprague-Dawley大鼠適應(yīng)至少24小時(shí)。在適應(yīng)期過(guò)程中，所有動(dòng)物可自由取食和飲水。然而，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前至少12小時(shí)從動(dòng)物籠中取出食物，但不取出水。在實(shí)驗(yàn)的前3小時(shí)過(guò)程中，動(dòng)物僅接受自由飲水。對(duì)至少3只動(dòng)物各自測(cè)試靜脈內(nèi)和口服劑量。就靜脈內(nèi)制劑而言，將化合物溶于(0.25-1mg/mL)3。/4二甲亞砜，40%PEG400和剩余百分比的40%Captisol在水(w/v)中的混合物。在給藥前稱重動(dòng)物。測(cè)定的體重用于計(jì)算每只動(dòng)物的給藥量(dosevolume)。給藥量(11117]^)=1mg/kg/制劑濃度(mg/mL)。在制劑濃度低于0.5mg/mL的情況中，給藥量約為2mL/kg。就口服制劑而言，將本發(fā)明的化合物懸浮(O.5-0.75mg/mL)于5%的10%Tween80在水(v/v)和95%的0.5%曱基纖維素在水(w/v)中的混合物中。一般通過(guò)口腔管飼法按照與IV相同的劑量體積配方對(duì)P0大鼠給藥，以便獲得1-5mg/kg的劑量水平。就IV給藥而言，在給藥后2，5，15,30,60，120，180，300,480和1440分鐘時(shí)通過(guò)頸靜脈導(dǎo)管采集血樣(使用預(yù)肝素化的注射器)。就PO給藥而言，在給藥前和給藥后5，15,30，60,120，180,300，480和1440分鐘時(shí)通過(guò)頸靜脈導(dǎo)管采集血樣(使用預(yù)肝素化的注射器)。在每一時(shí)間點(diǎn)從動(dòng)物獲得約250uL血液。替代等體積的0.9%生理鹽水以防止脫水。將全血樣品保持在冰上至離心為止。然后在4。C下以14，000rpm將血樣離心IO分鐘并且將上部血漿層轉(zhuǎn)入清潔小瓶且儲(chǔ)存在-80。C下。然后通過(guò)液相色鐠法-串聯(lián)質(zhì)i普法分析所得血漿樣品。在測(cè)定血漿樣品和給藥溶液后，繪制血漿濃度-時(shí)間曲線。將血漿暴露量計(jì)算為外推至?xí)r間無(wú)窮大的濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCinf)。求AUCinf的平均值并且將各動(dòng)物的口服生物利用度06F)計(jì)算為AUCinf(PO)/AUCinf(IV),以其相應(yīng)劑量水平校準(zhǔn)。將WF報(bào)道為口服給予特定水平的本發(fā)明化合物的所有動(dòng)物中的各種變型和改變。指定其中包括所有這類(lèi)屬于待批權(quán)利要求范圍內(nèi)的變型。將本申請(qǐng)中引述的所有公開(kāi)文獻(xiàn)，包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)引入本文作為參考，就如同將所述的每篇公開(kāi)文獻(xiàn)各自特別和分別完整地引入本文作為參考相同。使用OpenEyeSoftware的Lexichem命名工具，SymyxRenaissanceSoftware的ReactionPlanner或MDL的ISISDrawAutonomSoftware工具生成本發(fā)明化合物的化學(xué)名，但未驗(yàn)證。權(quán)利要求1.具有下式的雙環(huán)雜芳基化合物其中A為CR2aR2b或CO；B和Y獨(dú)立地選自CR2a和CR2aR2b；W，W′和Z獨(dú)立地選自CR4和N，條件是W，W′和Z中的所有三個(gè)不同時(shí)為N；L1為鍵，SO，SO2或取代或未取代的C1-C5亞烷基；n為0，1，2，3或4；R1選自取代或未取代的3-13個(gè)成員的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基環(huán)；R2a，R2b，R2′和R2”各自獨(dú)立地選自氫，鹵素和取代或未取代的C1-C6烷基；或任意的R2′和R2＂彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3選自氫，氫鍵供體基團(tuán)，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雙環(huán)芳基和取代或未取代的雙環(huán)雜芳基；R4獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的?；?，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺?；?，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷酰基，取代或未取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；杌?，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，鹵素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為CR2aR2b。3.權(quán)利要求1的化合物，其中A為CH2。4.權(quán)利要求1的化合物，其中A為C0。5.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CR2aR2b;且所述虛線鍵為單鍵。6.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CH2;且所述虛線鍵為單鍵。7.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CR2a;且所述虛線鍵為雙鍵。8.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CH;且所述虛線鍵為雙鍵。9.權(quán)利要求l的化合物，其中R"和R"各自為H。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R"和Rr之一獨(dú)立為Me，而另一個(gè)為H。11.權(quán)利要求l的化合物，其中R2'和R"各自為Me。12.權(quán)利要求l的化合物，其中n為0，l或2。13.權(quán)利要求1的化合物，其中W為取代或未取代的芳基。14.權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代或未取代的雜芳基。16.權(quán)利要求l的化合物，其中R'為取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的全啉，取代或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并噻吩和取代或未取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。17.權(quán)利要求1的化合物，其中W為取代或未取代的金剛烷基。18.權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代或未取代的環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。19.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式II，III或IV:II,III或IV其中W為CR4;Z為CR4;L1，R1,R2'，R2"，R3和R4如權(quán)利要求1中所述；且R5選自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺?；?，取代或未取代的芳基磺?；蛩幔蛩狨?，取代或未取代的二羥基磷?；?，取代或未取代的氨基二羥基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；杌?，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。20.權(quán)利要求19的化合物，其中R2'和R"各自為H。21.權(quán)利要求19的化合物，其中R2'為C1或F;且R2"為H。22.權(quán)利要求19的化合物，其中R為Me;且R2"為H。23.權(quán)利要求19的化合物，其中W為取代或未取代的金剛烷基。24.權(quán)利要求19的化合物，其中！0為取代或未取代的環(huán)己基或環(huán)庚基。25.權(quán)利要求19的化合物，其中Ri選自取代或未取代的苯基。26.權(quán)利要求19的化合物，其中Ri選自取代或未取代的萘。27.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式V，VI或VII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>V,W或W,其中W為CR4;Z為CR4;L1,R1，R2'，Rr，113和114如權(quán)利要求1中所述;R5選自H，烷基，取代的烷基，?；〈孽；?，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺?；?，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基砩酰基，取代或未取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；各個(gè)R4a選自氬，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亞砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺?；?，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羥基磷?；?，取代或未取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)雜烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且ra選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。28.權(quán)利要求27的化合物，其中W'和R2'各自為H。29.權(quán)利要求27的化合物，其中R〃為C1;且R"為H。30.權(quán)利要求27的化合物，其中R"為Me;且R2"為H。31.權(quán)利要求27的化合物，其中R"為F;和R"為H。32.權(quán)利要求27的化合物，其中R"為Et;且R2"為H。33.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式VIII,IX或X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其中W為CR4;Z為CR4;L1,W和R4如權(quán)利要求1中所述；m，R"和R5如權(quán)利要求27中所述；R"為H或Me;Cy為金剛烷基，環(huán)己基或環(huán)庚基；且R"獨(dú)立地選自d-"烷基和羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。34.權(quán)利要求27或33中任一項(xiàng)的化合物，其中m為l，2或3。35.權(quán)利要求27或33中任一項(xiàng)的化合物，其中m為l。36.權(quán)利要求27或33中任一項(xiàng)的化合物，其中R"各自獨(dú)立地選自Me，Et，Ph，Cl,F，Br，CN,0H，OMe，OEt，0Ph，C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr,i-Bu，t-Bu，SMe，CH-CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。37.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中1/為d-Cs亞烷基。38.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中i;為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-Cs亞烷基，所述的取代基選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基。39.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中L'為被兩個(gè)烷基取代的d-Cs亞烷基，并且其中同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。40.權(quán)利要求1-39中任意一項(xiàng)的化合物，其中f選自羥基，氨基，烷氨基或氨基甲酰基。41.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中"為CH2且W為取代或未取代的芳基或雜芳基。42.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中"為CH2且^為被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基獨(dú)立地選自卣素，羥基，氨基，氰基，磺基，硫烷基，亞磺?；?，酰氨基，羧基，酯，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。43.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中L為CH2且W為被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基獨(dú)立地選自Me,Et,Ph,Cl，F(xiàn)，Br，CN,0H,0Me,0Et，0Ph,C0Ph,CF3，CHF2,0CF3，i-Pr,i-Bu,t-Bu，SMe,CHH，SOMe,S02Me，S03H,S03Me和p比咬基。44.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中113為氫鍵供體基團(tuán)。45.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3選自羥基，氨基，烷氨基或氨基甲酰基。46.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-L廣f選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>47.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-L「R3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和48.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-L「R3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>49.權(quán)利要求1-48中任意一項(xiàng)的化合物，其中f為Me,50.權(quán)利要求1-48中任意一項(xiàng)的化合物，其中R"為H。51.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式XIa，XIb，XIc,XId，XIe，XIf，XIg，XIh或XIj:其中m和R"如權(quán)利要求27中所述；和115為H，烷基，環(huán)烷基或鹵素。52.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式XIIa，XIIb或XIc:其中m和R"如權(quán)利要求27中所述；W為H，烷基，環(huán)烷基或囟素；且R"選自氫，烷基，羥基烷基和取代或未取代的苯基。53.權(quán)利要求52的化合物，其中R2d為曱基，i-Pr或羥甲基。54.權(quán)利要求52的化合物，其中R2d為苯基。55.權(quán)利要求i的化合物，其中該化合物為式xnia，xnib,xnic或XIIId:其中m和R"如權(quán)利要求27中所述；W為H,烷基，環(huán)烷基或面素。56.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為l，2或3。57.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為l或2。58.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2。59.權(quán)利要求56-58中任意一項(xiàng)的化合物，其中各個(gè)R"獨(dú)立地選自Me，Et，Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，0Me，0Et，OPh,C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr,i-Bu，t-Bu,SMe，CH=CH-C02H，S0Me，S02Me，S03H，S03Me和p比咬基。60.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為1且R"為CF3。61.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2且R4a為F和CF3。62.權(quán)利要求51-55中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2且R"為F和Cl。63.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為CR4。64.權(quán)利要求1-50中任意一項(xiàng)的化合物，其中W和Z各自獨(dú)立為CH。65.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為N。66.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為N且Z為CH。67.權(quán)利要求19-68中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為H。68.權(quán)利要求19-68中任意一項(xiàng)的化合物，其中115為Me，環(huán)丙基，Cl,F或CF3。69.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物選自表l中所列的化合物。70.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的上述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的化合物。71.權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中所述的載體為非腸道用栽體。72.權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中所述的載體為口用載體。73.權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中所述的栽體為局部用載體。74.預(yù)防、治療或改善哺乳動(dòng)物原因涉及體內(nèi)P2X7受體異常活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-69中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求70的藥物組合物。75.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病癥為疼痛病癥。76.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病癥為自身免疫疾病。77.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或病癥。78.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病癥為神經(jīng)性或;f申經(jīng)變性疾病或病癥。79.預(yù)防、治療或改善哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥、外傷性腦損傷和腦炎介導(dǎo)或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大1更失禁，良性前列腺肥大和炎性腸?。缓粑蜌獾兰膊『筒“Y，過(guò)敏性鼻炎；孝喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾??；由炎癥、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髄損傷；和腎病癥；該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-69中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求70的藥物組合物。80.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為帕金森病。81.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。82.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為外傷性腦損傷。83.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為骨關(guān)節(jié)炎。84.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為疼痛。85.權(quán)利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛。86.治療患有至少一種癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，所述的癥狀選自接觸辣椒堿的癥狀，因接觸熱導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，因接觸光導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，灼傷癥狀，因接觸催淚性毒氣導(dǎo)致的支氣管收縮或刺激以及因接觸酸導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-69中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求70的藥物組合物。87.權(quán)利要求85所述的方法，其中所述的疼痛與選自如下的病癥相關(guān)乳腺切除后疼痛綜合征，殘肢痛，幻肢痛，口腔神經(jīng)性疼痛，夏科痛，牙痛，毒蛇咬傷，蜘蛛咬傷，昆蟲(chóng)螫傷，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)痛，骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，格-巴綜合征，感覺(jué)異常性股痛，口腔灼熱綜合征，雙側(cè)周?chē)窠?jīng)病，灼痛，坐骨神經(jīng)炎，周?chē)窠?jīng)炎，多神經(jīng)炎，節(jié)段性神經(jīng)炎，貢博神經(jīng)炎，神經(jīng)元炎，頸臂神經(jīng)痛，煩神經(jīng)痛，膝狀節(jié)神經(jīng)痛(egniculateneuralgia)，舌咽神經(jīng)痛，偏頭痛性神經(jīng)痛，特發(fā)性神經(jīng)痛，肋間神經(jīng)痛，乳腺內(nèi)的神經(jīng)痛，下頜關(guān)節(jié)痛，摩頓神經(jīng)痛，鼻睫部神經(jīng)痛，枕神經(jīng)痛，紅斑性肢痛病，斯路德神經(jīng)痛，蝶腭神經(jīng)痛(splenopalatineneuralgia)，眶上神經(jīng)痛，維杜斯神經(jīng)痛，竇性頭痛，緊張性頭痛，產(chǎn)程，分娩，腸氣，月經(jīng)，癌癥和創(chuàng)傷。88.權(quán)利要求1-69中任意一項(xiàng)的化合物，用作藥物。89.權(quán)利要求l-69中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥，外傷性腦損傷，腦炎介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過(guò)敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾?。挥裳装Y，關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎病癥。90.權(quán)利要求1-69中任意項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥、外傷性腦損傷、腦炎介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過(guò)敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥，關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；因免疫功能障礙導(dǎo)致或與之相關(guān)的脊髓損傷；和腎病癥。全文摘要公開(kāi)了具有式(I)的雙環(huán)雜芳基化合物?？梢詫⑦@些化合物制備成藥物組合物，并且它們可以用于預(yù)防和治療各種哺乳動(dòng)物、包括人的病癥，作為非限制性實(shí)例包括疼痛、炎癥、創(chuàng)傷性損傷等。文檔編號(hào)A61K31/47GK101443315SQ200780017068公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者C·考布,J·金凱德,M·G·凱利,S·高盧加里,Y·方,Y·曹申請(qǐng)人:雷諾維思公司