專利名稱：：在其最終容器中被電離輻射滅菌了的包含質(zhì)子泵抑制劑的腸胃外制劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及穩(wěn)定的滅菌了的、包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑的腸胃外制劑。該制劑為腸胃外用固體制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，并在其最終容器中被電離輻射滅菌。所述容器可由數(shù)個室構(gòu)成，其中的一室單獨地含有合適的溶劑、它和容器另一室中所單獨含有的固體制劑同時被滅菌，即被輻射?？蛇x地，該合適的溶劑可以是單獨滅菌了的或無菌地生產(chǎn)的。該腸胃外用固體制劑在被施予患者前^f皮溶于合適的溶劑，即^f皮臨時配制。本發(fā)明還涉及制備好的穩(wěn)定的滅菌了的腸胃外制劑本身、穩(wěn)定的固體制劑本身、獲得該腸胃外制劑的方法以及其治療的用途。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)中已知伽馬輻射可用來滅菌。參見例如WO04/037224,記載了混懸液形式的可注射長效制劑，該混懸液包含芳基雜環(huán)化合物、粘度劑和增溶劑，例如環(huán)糊精。伽馬輻射作為制劑用滅菌方法被提到。質(zhì)子泵抑制劑化合物從純乙醇溶液的噴霧干燥一直被用于制備無定開j態(tài)的泮托拉峻氫氧化鈉(InternationalJournalofPharmaceutics292(2005)59-68),裝填了泮托拉唑鈉的、包有腸溶衣的微粒一直通過利用聚合物溶液的噴霧干燥來制備(InternationalJournalofPharmaceutics324(2006)10~18)。/人乙醇溶液的噴霧干燥一直^皮用作一個獲得奧美拉唑和Y-環(huán)糊精之間的包合物的可能方法(Arias等人:DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy26(3),p253~259(2000))。US6，331，174Bl涉及注射用預充式一次性注射器，該注射器避免了玻璃作為結(jié)構(gòu)材料。該注射器一皮^沒計成耐伽馬射線的。EP1369130Al涉及用于生產(chǎn)水難溶的、非肽類生理活性化合物的緩釋制劑的方法，該化合物以高于該化合物溶解度的量處于可生物降解的聚合物有機溶劑溶液中。為了制備所得緩釋制劑的無菌制劑，可使用以Y-射線來滅菌的方法。在其專利說明書中也提到了該制備好的水難溶的、非肽類化合物的緩釋制劑可與其它藥物聯(lián)合給藥。可用于聯(lián)合給藥的名單中提到了質(zhì)子泵抑制劑，例如蘭索拉唑。但是沒有公開或暗示表明，可與生產(chǎn)的水難溶的、非肽類化合物的緩釋制劑聯(lián)合給藥的藥物會一皮施以任何滅菌步驟。WO97/09026涉及用于無菌且自動地轉(zhuǎn)移未密封藥用容器的方法，該容器已經(jīng)無菌地填裝有藥用制劑。質(zhì)子泵抑制劑對熱和光敏感并易受在液體溶液中化學降解的影響。該化學降解是pH依賴性的且反應速率在低pH值下非常高。由于其化學易受影響性，包含質(zhì)子泵抑制劑化合物的腸胃外給藥用制劑被制成固體制劑，以在臨用前在無菌溶劑中臨時重構(gòu)。這些固體制劑到目前為止一直通過無菌過濾和無菌填裝的溶液的凍干來制備。凍干是將材料(此時為溶液)在真空中冷凍-干燥以蒸發(fā)凍結(jié)的水的方法。所得產(chǎn)品是多孔塊或粉末。由于凍干復雜且耗費時間，因此非常昂貴。質(zhì)子泵抑制劑的化學不穩(wěn)定性使得這類化合物不能熱滅菌。因其光敏感性，這些化合物還必須避光保護。質(zhì)子泵抑制劑是例如已知的化合物，非專有名為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑和艾美4立唑。奧美拉唑和其可藥用的鹽,皮記載于EP-A1-0005129。EP-A1-124495記載了奧美拉唑的某些鹽而EP-Al-174726,EP-A1-166287和GB2163747分別記載了蘭索4立唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。WO94/27988記載了奧美拉唑的單一對映體的鹽，包括可藥用的艾美拉唑的石成性鹽，例如鈉和鎂鹽。W094/02141記載了抗?jié)⒉”讲米唑化合物，例如奧美^立唑，的注射劑。該注射劑包含凍干產(chǎn)品，其在臨用前溶解于生理鹽水。該凍干產(chǎn)品由使用水作為溶劑的奧美拉唑的鈉鹽和氫氧化鈉制備而來。WO05/058277記載了包含蘭索拉唑和螯合劑的可注射制劑，WO05/065682記載了雷貝拉唑的腸胃外制劑。WO01/28558記載了非凍干腸胃外制劑的可選類型。這些制劑是無水或基本無水的、穩(wěn)定的液體制劑，它包含聚乙二醇和活性成分的鈉或鉀鹽。意欲腸胃外給藥用的制劑應當包含具有令人滿意的水溶性的活性化合物。該制劑還必須具有并保持合適的儲藏穩(wěn)定性，并且應當易于操作和低成本生產(chǎn)。本發(fā)明提供適合在無菌溶劑中臨時重構(gòu)(extemporereconstitution)后用于腸胃外給藥的穩(wěn)定的固體制劑，而在該制劑的生產(chǎn)過程中不需使用任何凍干方法/步驟。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含對光照敏感的、易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑化合物的固體制劑可通過電離輻射來滅菌。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及穩(wěn)定的滅菌了的腸胃外制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，其中，所述制劑在其最終容器中被電離輻射滅菌。在所述容器中或另一合適包裝中的該滅菌了的穩(wěn)定的固體組合物可儲藏于室溫和/或升高的溫度下。這種無菌的穩(wěn)定的固體制劑適用于腸胃外給藥用溶液的臨時配制。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，產(chǎn)品為多室容器，其在單獨的室中分別包含穩(wěn)定的固體制劑和適合的溶劑。該產(chǎn)品被輻射滅菌。在該腸胃外制劑給藥之前，單獨的室之間的壁會被打破，并形成腸胃外給藥用的臨時配制溶液?？蛇x地，該產(chǎn)品為包含穩(wěn)定的固體制劑的單室容器。該產(chǎn)品被輻射滅菌。在給藥前可向該產(chǎn)品，即向單室容器添加合適的溶劑，以形成腸胃外給藥用的臨時溶液。本發(fā)明也涉及穩(wěn)定的固體制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，其中所述固體制劑已被電離輻射滅菌。本發(fā)明還涉及滅菌了的、穩(wěn)定的固體制劑的臨時配制的溶液，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑。該腸胃外給藥用溶液是通過混合滅菌了的穩(wěn)定的固體制劑和合適的無菌溶劑來制備的。用于配制腸胃外給藥用臨時溶液的合適溶劑是例如水性溶劑，例如生理鹽水。該溶劑必須是無菌的，并在給藥前無菌地被注入最終容器中?？蛇x地，存在于單獨的室中的該溶劑和該穩(wěn)定的固體制劑在最終容器中被滅菌。所述腸胃外給藥用臨時制備的溶液必須不含或基本不含顆粒。該腸胃外制劑的給藥用最終容器也因此可在其構(gòu)造中整合有顆粒過濾器。如下述，根據(jù)本發(fā)明的一方面，在噴霧干燥步驟之前為去除可能顆粒污染的溶液過濾步驟可被用于穩(wěn)定的固體制劑的制備中。術(shù)語"滅菌了的穩(wěn)定的制劑"意欲包括在儲藏中不或基本不顯示明顯降解的制劑(即降解是與未滅菌的起始原料大致相同的水平)。除非特別指明，術(shù)語"電離輻射"意欲包括伽馬輻射、電子束輻射和x-射線輻射。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，伽馬輻射被用作滅菌。根據(jù)另一實施方案，電子束被用作滅菌。根據(jù)又一個實施方案，X-射線被用作滅菌。對于通過伽馬或電子束輻射滅菌而言，使用劑量至多約45kGy,例如1040kGy,并優(yōu)選約25kGy。如果穩(wěn)定的固體制劑和任選的溶劑在其最終容器中，則重要的是輻射穿透容器和其全部內(nèi)容物，即固體制劑和任選的溶劑。因此，容器的材料可能對于本發(fā)明的結(jié)果非常重要，并且它應當是耐輻射的。用于本發(fā)明中的可藥用賦形劑選自乳糖、右旋糖苷、氯化鈉、聚維酮、環(huán)糊精或氨基酸例如精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、組氨酸、蛋氨酸或賴氨酸等。選擇在輻射后不或僅少量出現(xiàn)任何變色和無明顯降解的賦形劑非常重要。因此，也可使用其它可藥用非活性賦形劑，只要所迷賦形劑在輻射中或之后不顯著改變化學或物理性質(zhì)。本發(fā)明的一個實施方案公開了易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑選自式(I)的化合物其中，苯并咪唑部分中的N是指，被R6~R9取代的碳原子之一任選地可被替代為不具任何取代基的氮原子；R"R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選地被氟取代的烷氧基、烷基硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、卣素、苯基和苯基烷氧基；R4和Rs相同或不同，并選自氬、烷基和芳基烷基；r6為氫、鹵素、三氟曱基、烷基和烷氧基；RrR9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、^惡唑基、吡咯基、三氟烷基，或相鄰基團RrRs形成環(huán)結(jié)構(gòu)；或其對映體。上述定義中的烷基、烷氧基及其部分，可以是直鏈或支鏈dC,鏈，或包含環(huán)烷基，如環(huán)烷基烷基；根據(jù)式(I)的質(zhì)子泵抑制劑的例子為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>奧美拉唑、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>艾美拉唑、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>蘭索拉唑、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>用于本發(fā)明的滅菌了的腸胃外制劑中的易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑可以以其中性形式或可藥用的鹽的形式使用，例如堿性鹽，其是水溶性的且選自其Na+、K+、Li+或TBA(叔丁基銨)鹽的任意之一。進一步地，任何給定的化學式或名稱將包括所有立體和光學異構(gòu)體和它的外消旋體以及不同比例的單獨對映體的混合物(如果存在這種異構(gòu)體和對映體)，及其藥學上可接受的鹽和其溶劑化物例如水合物。以上所列化合物也可以以它們的互變異構(gòu)形式使用。具有所列化合物生物學功能的以上所列化合物的衍生物，例如前藥(參見例如US2005/0182101),也包括在本發(fā)明之內(nèi)。以上例示的質(zhì)子泵抑制劑公開在例如EP-A1-0005129,EP-A1-174726,EP-A1-166287,GB2163747和WO90/06925,W091/19711,W091/19712,W098/54171,W094/27988,W098/54171和W000/044744。用于制備以上質(zhì)子泵抑制劑化合物的單一對映體的合適方法記載于例如窗6/02535、WO97/02261和WO04/035565中。易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑應當具有在水性溶劑中的令人滿意的溶解度，即為根據(jù)歐洲藥典2005的可溶或微溶。該質(zhì)子泵抑制劑化合物既可以以其天然，即非鹽形式，也可以以可藥用鹽的形式包括溶劑化物例如水合物來使用。術(shù)語"可溶"和"微溶"的定義是根據(jù)歐洲藥典(PhEur2005)。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在請求保護的滅菌的腸胃外制劑和滅菌的固體制劑中，式(I)的化合物或其單獨的單一對映體被整合為可藥用鹽的形式。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述可藥用鹽為艾美拉唑的鈉鹽或鉀鹽，包括溶劑化物例如其水合物。在又一個實施方案中，所述可藥用鹽為奧美拉唑的鈉鹽或鉀鹽，包括溶劑化物例如其水合物。本發(fā)明也涉及用于生產(chǎn)在其最終容器中的腸胃外制劑的方法，包括下述步驟(i)在受控環(huán)境條件下，用易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑(以固體狀態(tài))和任選的可藥用賦形劑填裝容器，并(ii)通過利用電離輻射來滅菌預填裝了的容器。所述容器包含例如式(I)化合物的鈉或鉀鹽，其具有合適的水溶性。在該實施方案中，容器必須是耐輻射的，即在輻射中或之后無顯著的化學或物理變化。適用于本發(fā)明的容器的一個例子是，但不受其限定，耐輻射材料例如耐輻射玻璃制的小瓶。耐輻射玻璃通常含有防止玻璃在輻射后改變性質(zhì)的鈰氧化物。相比而言，普通的硼硅酸鹽玻璃在輻射后通常變棕。可選地，容器可以由耐輻射的聚丙烯、聚乙烯或任何其它合適的材料或它們的組合來制備。一個實施例可以是兩室袋，其中該兩室被弱密封件分隔，并在單獨的預填裝了的室中包含藥物和溶劑用于臨時配制腸胃外給藥用的溶液。通過在含有溶劑的室上施加壓力，例如用手，來打破該弱密封件，使得可在密閉系統(tǒng)內(nèi)完全混合藥物和溶劑。因此，該產(chǎn)品在其最終容器內(nèi)用電離輻射滅菌。用于容器的材料應當是耐輻射的，即在輻射中或之后無顯著的化學或物理變化。對兩室袋功能極為重要的參數(shù)的例子是，例如防水性、密封件強度、彈性、抗張強度、透明度和視覺外觀。應當受到特別注意的是弱密封件的性質(zhì)，例如密封件強度、阻隔性和開口。弱密封件的性質(zhì)不被輻射顯著影響很重要。已證明電離輻射對基于聚丙烯的薄膜制成的袋上的弱密封件的密封件強度沒有顯著的影響。容器材料可附加地(特別在粉末室之上)覆蓋高阻隔性材料，例如鋁箔，以避免活性成分遭受光照和/或暴露于例如濕氣、氧氣和/或二氧化碳。也證明了可在基于聚丙烯的薄膜上以能剝離以及永久方式焊接鋁箔/層壓物而對弱密封件的性質(zhì)無顯著影響。容器可進一步置于另外由例如鋁或任何其它合適材料制成的包裝當中。該容器可以在其放置到其最終包裝之后滅菌。由于質(zhì)子泵抑制劑化合物的敏感性，用質(zhì)子泵抑制劑化合物填裝容器應當在受控條件下進行，例如受控的室溫和干燥條件。本發(fā)明還涉及用于制備任何腸胃外制劑和固體制劑的方法，其中易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑被任選地與可藥用賦形劑混合，其后該制劑本身或在其容器中被用電離輻射輻射。該制劑可為非凍干的或凍干的。凍干的制劑可在某環(huán)境下使用。例如預填裝了凍干的固體制劑和合適溶劑的最終容器被滅菌。為促進生產(chǎn)，使用非凍干的固體制劑是有利的，以便當它在電離輻射滅菌之前填裝到其最終容器時獲得更優(yōu)越的儲藏穩(wěn)定性和獲得增強的性質(zhì)，例如更好的固體制劑的流動性。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，該固體制劑是非凍干的且其在通過輻射滅菌之前被填裝在其最終容器中。該滅菌了的制劑適用于臨時配制腸胃外給藥用溶液。固體制劑可任選地如下制備，首先在水或乙醇溶液中溶解易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑化合物的干粉和任選的可藥用賦形劑，然后在合適噴霧干燥機(參見實施例4)中干燥制劑?？蛇x地，不同的組分可單獨溶解于水或乙醇溶液中，然后噴霧干燥。最后固體制劑的組分被混合到一起。在下述實施例4中，在常規(guī)實驗室級的噴霧干燥機中，由制劑的水溶液進行了艾美拉唑鈉制劑的噴霧干燥。該噴霧干燥是以相當高的入口空氣溫度進行的。即便，如果物質(zhì)是對熱敏感的，也可使用入口空氣的高溫度。可能的解釋是，物質(zhì)/制劑可經(jīng)受該入口溫度是因為水會在該干燥步驟中從物質(zhì)/制劑蒸發(fā)并冷卻物質(zhì)/制劑，而且在入口空氣流中的暴露時間非常短。根據(jù)制備方法的一方面，將溶解的組分在溶液噴霧干燥之前通過顆粒保持過濾器。該過濾步驟可以有助于避免制劑當中的顆粒。該噴霧干燥步驟可給固體制劑提供額外優(yōu)點，例如增強的粉末性能，例如粉末的受控顆粒大小和密度以及增強的溶解性。噴霧干燥可無菌地進行以提供基本不含顆粒的固體制劑，例如來自質(zhì)子泵抑制劑化合物的制備中的任何顆粒物。因此，噴霧干燥材料適用于腸胃外給藥用溶液的臨時配制。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，非凍干的固體制劑在它填裝進其最終容器和被輻射滅菌之前被噴霧干燥。適用于本發(fā)明的最終容器是多室系統(tǒng)，例如兩室輸液袋和兩室注射器。這些容器也可設有顆粒過濾器，即在對身體給藥之前在該裝置中過濾腸胃外給藥用溶液。例如，假設容器是如輸液袋的兩室容器，一室填裝有固體制劑而另一室填裝有合適的溶劑，弱密封件隔開兩室。溶劑可任選地包含可藥用無活性賦形劑，例如控制最終溶液pH的賦形劑。然后，整個容器，即腸胃外制劑在其最終容器中，被電離輻射滅菌。滅菌了的輸液袋是"便于使用的"腸胃外給藥用臨時配制產(chǎn)品?？蛇x地，首先制備穩(wěn)定固體制劑，然后在將該制劑任選連同無菌溶劑無菌地填裝進容器之前，通過電離輻射滅菌，所述溶劑已預填裝進單獨的室中。因此，本發(fā)明提供用于臨時配制腸胃外給藥用溶液的、滅菌了的、在其最終容器中的腸胃外制劑而在生產(chǎn)中不需使用凍干方法/步驟。生產(chǎn)的在其最終容器中的腸胃外制劑，該容器在一室中具有滅菌了的固體組合物而在第二室中任選地具有重構(gòu)溶劑，可儲藏于室溫(參見實施例1,表1)或升高的溫度(例如40°C/75%RH)下至少12個月而不出現(xiàn)活性成分(參見實施例1,表2)的顯著降解。滅菌了的固體制劑也可儲藏于相同條件下而不出現(xiàn)顯著的降解。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的任何產(chǎn)品例如在其最終容器中的滅菌了的腸胃外制劑或滅菌了的固體制劑，在醫(yī)藥中的用途。用于請求保護的滅菌了的腸胃外制劑或滅菌了的固體制劑中的藥理活性化合物可用于通過控制酸分泌途徑中最后一步的胃酸分泌，來抑制哺乳動物包括人的胃酸分泌，從而減少基礎胃酸分泌和不論刺激物的受激胃酸分泌。本發(fā)明中所使用的藥理活性化合物作為胃酸分泌抑制劑是有效的，并因此用作抗?jié)儎?。從更普遍的意義而言，它們可用于預防和治療哺乳動物、尤其是人的胃酸相關(guān)的癥狀，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們還可用于治療例如下述患者的其它需要胃酸抑制作用的胃腸道疾病接受NSAID治療的患者、非潰瘍性消化不良的患者、具有胃食管反流病癥狀的患者和具有促胃液素瘤的患者。它們還可用于重癥監(jiān)護情況下的患者、急性上胃腸道出血的患者，在手術(shù)前后防止胃酸吸入、預防和治療應激性潰瘍和哮喘，并纏繞桿菌屬(Helicobacter)感染和與之相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物也可用于治療哺乳動物、包括人的發(fā)炎癥狀。在本發(fā)明的實踐中，治療劑量的大小將取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度。劑量和給藥頻率也可根據(jù)個人患者的年齡、體重和反應而不同?；加凶袅指?埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)或消化性潰瘍出血的患者可能需要特別的要求，例如比普通患者需要更高的劑量。兒童和患有肝疾病的患者通常會受益于比普通患者稍低的劑量。因此，在某些情形中可能有必要使用下述范圍外的劑量，例如長期治療會要求較低的劑量。這種較高和較低的劑量包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。曰常劑量可為5~300mg。用于注射和輸液的合適劑量包含，例如5、10、15、20、30、40、60、80和1OOmg藥理活性化合物。也可使用包含藥理活性的質(zhì)子泵抑制劑化合物和其它活性成分的聯(lián)合制劑和聯(lián)合療法。該其它活性成分的例子包括，但不受其限定，抗菌化合物、非甾體抗炎劑(NSAID)例如乙酰水楊酸、雙氯芬酸、萘普生和C0X-2劑、抗酸劑、藻酸鹽、促蠕動劑(prokineticagent)、運動刺激藥物和H2阻斷劑例如雷尼替丁。為避免疑義，"治療"包括癥狀的治療處置以及預防。本發(fā)明還涉及上述公開的制劑在治療胃腸道疾病所用的藥物生產(chǎn)中的用途。-本發(fā)明也涉及用于預防和治療胃腸道疾病的方法，其中根據(jù)本發(fā)明的任一穩(wěn)定的固體制劑被給藥于有此需要的患者。實施例下面通過非限定性的制劑實施例來說明本發(fā)明，其包含4個易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑，奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和艾美拉唑，具有和不具有可藥用賦形劑，例如非活性成分乳糖，該制劑被伽馬或電子束輻射滅菌。也包括關(guān)于電子束輻射噴霧干燥的固體制劑的實施例，其包含艾美拉唑的鈉鹽，具有和不具有可藥用賦形劑，例如非活性成分氯化鈉。將制劑與凍干的制劑(非伽馬滅菌的)和非伽馬滅菌的艾美拉唑鈉物質(zhì)(干粉)比較。結(jié)果表明本發(fā)明請求保護的伽馬或電子束滅菌了的固體制劑具有良好的穩(wěn)定性。實施例5例示了用于制備艾美拉唑鈉的合適路線。實施例1.艾美拉唑鈉的穩(wěn)定的伽馬滅菌制劑在室溫下不同時間儲藏后，分析3種艾美拉唑鈉的伽馬滅菌了的制劑(A~C)。制劑AB包含填裝進玻璃小瓶中的艾美拉唑鈉(千粉)。制劑C包含艾美拉唑鈉和乳糖的混合物15:85%w/w(干粉)。使用滅菌劑量為25kGy。非伽馬滅菌的艾美拉唑鈉藥物物質(zhì)(D)用作參考。在不同儲藏時間后測定了粉末的外觀。表l不同艾美拉唑制劑的外觀和有機雜質(zhì)，儲藏于25t:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>'玻璃類型I是根據(jù)歐洲藥典(PhEur2005)定義的，由玻璃自身化學組成而具有高耐水解性的中性玻璃實施例2.伽馬滅菌的艾美拉唑鈉的凍干制劑凍干制劑(E)被伽馬輻射(25kGy)滅菌。在輻射后與未伽馬輻射的制劑(F)比較了外觀和有機雜質(zhì)總量。表3在以25kGy伽馬輻射后的凍干艾美拉唑制劑(20mg)的外觀和有機<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>有機雜質(zhì)，0.40.2總量(面積％)'玻璃類型I是根據(jù)歐洲藥典(PhEur2005)定義的，由玻璃自身化學組成而具有高耐水解性的中性玻璃如表3所示，可觀察到一些微小顏色變化和細微降解。實施例3.三種易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑的伽馬滅菌制劑除了例示于實施例1中的艾美拉唑鈉，將三種其它易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑，奧美拉唑鈉、泮托拉唑鈉和蘭索拉唑以滅菌劑量25kGy伽馬滅菌。測定伽馬滅菌前后的粉末的外觀。表4三種易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑在伽馬滅菌前后的外觀<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>同實施例1和2,在輻射后這些制劑中的兩種可觀察到一些微小(極少)顏色變化，即奧美拉唑鈉和泮托拉唑鈉，但蘭索拉唑未觀察到顏色變化。實施例4.穩(wěn)定的電子束輻射的艾美拉唑鈉制劑將三種不同的艾美拉唑鈉制劑(G~I)按照約25kGy的劑量用電子束滅菌。制劑G包含艾美拉唑鈉藥物物質(zhì)(干粉)，制劑H包含噴霧干燥的艾美拉唑鈉(干粉)而制劑I包含噴霧干燥的艾美拉唑鈉和氯化鈉(干粉)的50:50W/w混合物。噴霧干燥的制劑是通過首先將干艾美拉唑鈉粉末(具有或不具有賦形劑)溶解于水中，然后在實驗室級的噴霧干燥機中利用并向流和雙流體噴嘴來千燥制劑。入口溫度為約170°C,出口溫度為約80~90°C。所有制劑被包裝在被置于鋁袋中的小聚丙烯塑料袋中。在輻射前后測定了粉末的外觀和有機雜質(zhì)的總含量。表5輻射前后不同艾美拉唑制劑的外觀和有機雜質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>外觀白色灰白色灰白色灰白色有機雜質(zhì)，<0.1<0.1<0.1總量(面積％)電子束輻射(25kGy)后外觀灰白色，輕微著色灰白色，輕微著色灰白色，輕微著色有機雜質(zhì)，<0.10.10.1總量(面積％)表5的結(jié)果與伽馬輻射后所得結(jié)果非常相似，故輻射的兩種類型均可使用。與實施例1~3—樣可觀察到一些微小的顏色變化。實施例5.艾美拉唑鈉的制備艾美拉唑鈉可通過WO96/02535中所述的方法來制備，因此引用作為參考。也可通過使用艾美拉唑鉀作為起始原料來制備。艾美拉唑鉀可通過WO98/54171中所述的方法來制備，因此引用作為參考。由艾美拉唑鉀制備艾美拉唑鈉向攪拌的曱苯中的艾美拉唑鉀的混懸液中加入醋酸和水，以使艾美拉唑溶于有機相中。以鹽水洗滌有機相。通過添加曱醇之后加入含水氬氧化鈉沉淀出艾美拉唑鈉。分離粗產(chǎn)品并用曱苯洗滌。最后使用乙腈作為抗溶劑在水/丙酮中重結(jié)晶艾美拉唑鈉的粗產(chǎn)品。分離純產(chǎn)品，用乙腈洗滌并干燥。權(quán)利要求1.穩(wěn)定的滅菌了的腸胃外制劑，包含固體制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，其中所述制劑在其最終容器中已被電離輻射滅菌。2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑是水溶性的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中所述電離輻射選自伽馬輻射和電子束輻射。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3的任一項所述的制劑，其中所述容器是多室容器，且一室包含所述穩(wěn)定的固體制劑，第二室包含溶劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4的任一項所述的制劑，其中所述容器在其結(jié)構(gòu)中整合了顆粒過濾器。6.根據(jù)權(quán)利要求1~5的任一項所述的制劑，其中所述易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑選自式IOIIHe、一CH2—S—Het2(I)其中，Hetl是其中，苯并咪唑部分中的N是指，被116~119取代的碳原子之一任選地可被替代為不具任何取代基的氮原子；R"R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選地被氟取代的烷氧基、烷基硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳基烷基；r6為氬、卣素、三氟甲基、烷基和烷氧基；RrR9相同或不同，并選自氳、烷基、烷氧基、鹵素、卣代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、嗜、唑基、吡咯基、三氟烷基，或相鄰基團R6R9形成環(huán)結(jié)構(gòu)；或其單一對映體之一，上述定義中的烷基、烷氧基及其部分，可以是直鏈或支鏈d-C廠鏈，或包含環(huán)烷基，如環(huán)烷基烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求16的任一項所述的制劑，其中所述式I的化合物是可藥用鹽的形式或其中性形式。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述通式I的化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.根據(jù)權(quán)利要求1~7的任一項所述的制劑，其中所述容器是耐伽馬或電子束輻射的容器。10.穩(wěn)定的固體制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，其中所述制劑已被電離輻射滅菌。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑是水溶性的。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制劑，其中所述電離輻射選自伽馬輻射和電子束輻射。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12的任一項所述的制劑，其中所述易受酸奧美拉唑艾美4立唑的鈉或4甲鹽影響的質(zhì)子泵抑制劑選自具有權(quán)利要求6所定義的通式I的化合物。14.根據(jù)權(quán)利要求10~13的任一項所述的制劑，其中所述式I的化合物是可藥用鹽的形式或其中性形式。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述通式I的化合物選自16.腸胃外給藥用溶液，其包含權(quán)利要求10-15的任一項所述的穩(wěn)定的固體制劑連同溶劑。17.用于制備權(quán)利要求10~15的任一項所述的制劑的方法，其中所述易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑任選地與可藥用賦形劑混合，其后任選地溶解于合適的溶劑當中，例如水或乙醇，并通過噴霧干燥來干燥，最后，所述制劑用電離輻射滅菌。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述電離輻射選自伽馬輻射和電子束輻射。19.用于生產(chǎn)包含權(quán)利要求1~9的任一項所迷制劑的產(chǎn)品的方法，其包含下述步驟(i)用包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑的制劑填裝容器；和(ii)通過電離輻射滅菌填裝了的容器。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述電離輻射選自伽馬輻射和電子束輻射。21.根據(jù)權(quán)利要求19-20任一項所述的方法，其中所述電離輻射具有至多約45kGy的最小吸收劑量。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述電離輻射具有10~奧美拉唑艾美一立唑的鈉或鉀鹽40kGy范圍內(nèi)的吸收劑量。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述電離輻射具有約25kGy的吸收劑量。24.權(quán)利要求1~9的任一項所述制劑或權(quán)利要求10~15的任一項所述穩(wěn)定的固體組合物，用于醫(yī)藥。25.預防或治療胃腸道疾病的方法，其中權(quán)利要求10~15的任一項所述穩(wěn)定的固體組合物在用水性溶劑重構(gòu)之后被施予需要該治療的患者。26.權(quán)利要求10~15的任一項所述穩(wěn)定的固體制劑在治療胃腸道疾病的藥物生產(chǎn)中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及穩(wěn)定的滅菌了的、包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑的腸胃外制劑。所述制劑為固體制劑，其包含易受酸影響的質(zhì)子泵抑制劑和任選的可藥用賦形劑，并被電離輻射在其最終容器中滅菌。所述容器可由數(shù)個室構(gòu)成，并單獨地含有合適的溶劑、它與固體制劑同時滅菌，即被輻射?？蛇x地，該合適的溶劑是單獨滅菌了的或無菌地生產(chǎn)的。該固體制劑在被施予患者前被溶于合適的溶劑，即被臨時配制。本發(fā)明還涉及滅菌了的腸胃外制劑，穩(wěn)定的固體制劑，獲得該腸胃外制劑和固體制劑的方法以及其治療的用途。文檔編號A61P1/00GK101442985SQ200780016887公開日2009年5月27日申請日期2007年5月7日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者J·卡爾森,M·布魯爾斯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司