專利名稱：：吡咯烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥用化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體的涉及一類新的吡咯烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，以及致病菌的耐藥機制的不斷演化，細菌耐藥性已經(jīng)成為臨床面臨的一大難題。其中，革蘭陽性菌的耐藥問題尤為嚴重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐萬古霉素的腸球菌等。肽脫甲?；甘强咕饔玫男掳悬c，其抑制劑很有可能成為一類新型抗感染藥物。如式4所示的候選藥物(2仗)-2-正丁基-]^甲?；塘u基-p-丙氨酰-]\^(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)--脯酰胺(LBM-415)已經(jīng)進入臨床II/III期，用于治療由革蘭陽性菌引起的社區(qū)獲得性肺炎(于慧杰，周偉澄，肽脫甲酰基酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究進展，中國新藥雜志，2005，14(9):1102—1108)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了提供一類新的具有有效抗菌作用的吡咯烷衍生物及其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其結(jié)構(gòu)式如A式所示其中，R!代表H、卣素或dC4的烷基；R2代表H、鹵素、dC4的烷基、dC4的烷氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、取代或未取代的高哌嗪基或取代或未取代的哌嗪基；R2取代的位置為苯環(huán)基上氮原子的鄰位、間位或?qū)ξ弧１景l(fā)明中，QC4的垸基作為一種基團或基團的部分，意指含有至多4個碳原子的支鏈或直鏈垸基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選甲基、乙基。同樣，QQ的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基。本發(fā)明中，術(shù)語"鹵素"指F、Cl、Br或I，優(yōu)選F或C1。本發(fā)明中，所述的吡咯垸衍生物較佳的為(2Q-iV-對甲苯基-1-{[(2/)-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)-AM司甲苯基-l-([(2/)-2-(M羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯垸-2-甲酰胺、(25>^-對氟苯基-1-{[(2"-2-(^羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)-AK3，4-二氟苯基)-H[(2i)-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)-7V-對甲氧苯基-l-([(2;0-2-(V-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)-iV-對氯苯基-l-([(2iO-2-(A^羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)-iV-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)-苯基]-l-([(2/0-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-2-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2Q-Aq3-氟-4-(哌啶-l-基)-苯基]-l-U(2i)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基H比咯垸-2-甲酰胺、(25)-A43-氟-4-(吡咯烷-1-基)-苯基]-1-{[(2"-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25>^-[3-氯-4-(嗎啉-4-基)苯萄-1-{[(2/0-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基)-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)-A43-氯-4-(哌啶-l-基)苯基]-l-([(2/)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(2Q-A44-(嗎啉-4-基)苯基]-l-U(2i)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)-A44-(哌啶-1-基)苯萄-1-{[(2"-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺或(2Q-Aq4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l-U(2"-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基卜吡咯垸-2-甲酰胺。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為堿金屬、堿土金屬的鹽或與酸形成的鹽。其中，所述的堿金屬較佳的為鈉或鉀；所述的堿土金屬較佳的為鈣或鎂；所述的酸較佳的為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物較佳的為水合物、qQ的醇或其它有機溶媒的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一類藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的上述吡咯垸衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如稀釋劑，賦形劑(如水等)，粘合劑(如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充劑(如淀粉等)，崩裂劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈉)。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑，如香味劑和甜味劑等。本發(fā)明的藥物組合物，可以通過靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治療的患者。用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1%99.5%(重量比)。制劑中，本發(fā)明的化合物的重量含量為0.199.9%，優(yōu)選的含量為0.5~卯％。本發(fā)明的進一步目的是提供本發(fā)明的吡咯烷衍生物的制備方法，具體包括如下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>縮合反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，！^和R2的定義同上。(1)非質(zhì)子性有機溶劑中，縮合劑的作用下，通式1與通式2的化合物進行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物。其中，所述的通式l的化合物與通式2的化合物的摩爾比較佳的為2:l0.5:1，更佳的為1.5:1;所述的縮合劑可選自一般的脫水劑，較佳的為^V-(3-二甲氨基丙基)-7V'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-羥基苯并三唑(HOBt)、丙膦酸環(huán)酸酐(T3P)、2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三嗪(CDMT)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基HV,A^V，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、二異丙基乙胺(D正A)和iV-甲基嗎啉中的一種或多種，更佳的為T3P或HATU，縮合劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的縮合反應(yīng)的溫度較佳的為-103(TC;所述的非質(zhì)子性有機溶劑較佳的為四氫呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和AyV-二甲基甲酰胺中的一種或多種，更佳的為乙酸乙酯或A^V-二甲基甲酰胺。反應(yīng)的時間為本領(lǐng)域常規(guī)時間。(2)極性有機溶劑中，在氫源和催化劑的作用下，通式3的化合物經(jīng)氫化脫芐反應(yīng)即可制得如A式所示的吡咯烷衍生物。其中，所述的催化劑較佳的為510%Pd/C，催化劑用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫源較佳的為氫氣或甲酸銨，更佳的為甲酸銨，氫源用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫化脫芐反應(yīng)的溫度較佳的為04(TC，更佳的為自然室溫，反應(yīng)的時間為本領(lǐng)域常規(guī)；所述的極性有機溶劑較佳的為四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種，更佳的為乙醇。本發(fā)明的進一步目的是提供本發(fā)明的吡咯垸衍生物及其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備治療細菌感染性疾病藥物，尤其是耐藥菌引起的感染性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，通式1的化合物采用如下方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，！^和R2的定義同上。通式5的化合物(按文獻Tetrahedron.198137.4111-4119制備)在非極性有機溶劑中，在溴化氫或三甲基碘硅垸的作用下，脫去Cbz保護基。所說的非極性有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯或二氯甲垸等，優(yōu)選乙酸乙酯或二氯甲垸。反應(yīng)溫度為-105(TC，優(yōu)選的溫度為030°C。本發(fā)明所制得的1可不經(jīng)精制，直接用于下步反應(yīng)。本發(fā)明中，通式2的化合物按文獻(OrgProcResDevelop,2006，10:78)的方法制備；其他所用試劑及原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的如A式所示的吡咯烷衍生物及其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗菌作用。具體實施例方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下述方法實施例中，化合物的熔點用毛細管熔點測定儀測定，溫度計未校正；"HNMR由VarianAM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標，化學(xué)位移以S(ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF型質(zhì)譜儀測定；比旋光度由PerkinElmerP-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘實驗化工廠生產(chǎn)的HSGF254型。方法實施例1(25HV-對甲苯基-吡咯烷-2-甲酰胺(la)(26)-l-苯甲氧羰基-爐對甲苯基-吡咯烷-2-甲酰胺4.4g(13.0mmo1)，乙酸乙酯20ml置于50ml三頸瓶中，0。C下，加入33%的氫溴酸醋酸溶液15.9g(65.0mmo1)，升至室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯80ml，攪拌3~5h，過濾得淡黃色粉末，溶于10ml水中，飽和Na2C03溶液調(diào)pH至8-9，加入二氯甲烷20ml，分層，有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得2.28g，所得粗品直接用于下步反應(yīng)。lb-t的合成僅是改變(25)-1-苯甲氧羰基-f取代苯基-吡咯烷-2-甲酰胺化合物，方法同方法實施例1，化合物對應(yīng)結(jié)構(gòu)見表l。方法實施例2(25)-iV-(4-吡咯-l-基)苯基H比咯烷-2-甲酰胺(lv)(26)-1-苯甲氧羰基-7H(4-吡咯-1-基)苯基]-吡咯烷-2-甲酰胺4.0g(10.3mmo1)，二氯甲烷20ml置于50ml四頸瓶中，0。C下，加入三甲基碘硅烷7.4g(36.9mmo1),升至室溫攪拌3h。加入甲醇1.2g(36.9mmo1)，室溫攪拌15min。減壓蒸除溶劑，得4.8g，所得粗品直接用于下步反應(yīng)。lu的合成僅是改變(26)-l-苯甲氧羰基-l取代苯基-吡咯烷-2-甲酰胺化合物，方法同方法實施例2，化合物對應(yīng)結(jié)構(gòu)見表l。表1通式1所示的化合物的部分例子HO<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>方法實施例3(25)-7V-對甲苯基-l-U(2及)-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲萄-l-氧代己基)-吡咯烷-l-甲酰胺(h)取方法實施例1的la1.4g(6.8mmo1)、化合物21.2g(4.5mmo1)、20ml乙酸乙酯置于50ml三頸瓶中，(TC下，滴加iV-甲基嗎啉3.7g(36.3mmo1)，然后滴加3g丙膦酸環(huán)酸酐(T3P)(50。/。,6.8mmol)的乙酸乙酯溶液，升至室溫，攪拌過夜。有機層依次用水洗，20%檸檬酸水溶液洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯:二氯甲烷=1:5)，得0.84g，油狀物，收率40.1%。方法實施例4(25)-iV-間甲苯基-l-([(2及)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基H-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(3b)按方法實施例3的方法制備，產(chǎn)物為油狀物，收率49.3%。方法實施例5(25)-7V-鄰甲苯基-l-U(2及)-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲基卜l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(3c)按方法實施例3的方法制備，產(chǎn)物為油狀物，收率40.6%。方法實施例6(2S)-AT-對氟苯基小([(2/)-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲基卜l-氧代己對-吡咯烷-l-甲酰胺(3d)按方法實施例3的方法制備，產(chǎn)物為油狀物，收率42.8%。方法實施例7(25)-7V-(3，4-二氟苯基)-l-((2及)-2-(JV-苯甲氧基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯垸小甲酰胺(Se)按方法實施例3的方法制備，產(chǎn)物為油狀物，收率38.9%。方法實施例8(25)-iV-對甲氧苯基-l-((2及)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基H-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(3f)按方法實施例3的方法制備，得油狀物，收率41.2%。方法實施例9(25)-7V-對氯苯基-l-U(2J)-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲基I-l-氧代己萄-吡咯烷-l-甲酰胺(3g)按方法實施例3的方法制備，得油狀物，收率40.4%。方法實施例10(2S)-iV-(3-氟-4-嗎啉-4-基)苯基l-l-U(2及)-2-(;V-苯甲氧基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺(3h)按方法實施例3的方法制備，得油狀物，收率40.6%。方法實施例11(25HV-(3-氟-4-哌啶-l-基)苯基H-((2i)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基l-l-氧代己基卜吡咯烷-2-甲酰胺(3i)取li0.66g(2.25mmo1)、化合物21.2g(4.5mmo1)、20mlAyV-二甲基甲酰胺置于50ml三頸瓶中，-5°。下，加入6K7-氮雜苯并三唑-l-基)-AUSyVW-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)1.88g(4.95mmo1)，然后滴加1.7g二異丙基乙胺(DIEA)(13.5mmo1)，-5°<:下攪拌lh。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有機層，依次用水洗飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯二氯甲垸=1:5)，得1.63g，油狀物，收率78%方法實施例12(25)-iV-[(3-氟-4-吡咯烷-l-基)苯基H-U(2及)-2-(A^苯甲氧基甲酰銜甲基-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3j)按方法實施例ll的方法制備，得油狀物，收率80%。方法實施例13(25HV-[(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-l-U(2/)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基l-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺(3k)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率80%。方法實施例14(25)-7V-(3-氯-4-哌啶-l-基)苯基卜l-U(2及)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基小氧代己基H比咯烷-l-甲酰胺(31)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率76%。方法實施例15(25)-iV-(3-氯-4-吡咯烷-l-基)苯基H-U(2i)-2-(iV-苯甲氧基甲酰銜甲基l小氧代己基H比咯垸-l-甲酰胺(3111)取lm0.66g(2.25mmo1)，化合物20.57g(2.05mmol)、20ml四氫呋喃置于50ml三頸瓶中，-5。C下，加入2-氯-4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT)0.40g(2.25mmo1)，然后滴加0.34giV-甲基嗎啉(3,38mmo1)，室溫(30°C)攪拌18h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有機層，依次用水洗飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮,柱層析(洗脫劑乙酸乙酯:二氯甲烷=1:5)，得0.55g，油狀物，收率48%。方法實施例16(25)-7V-[(4-嗎啉-4-基)苯基l-l-U(2及)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基卜l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(3n)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率75%。方法實施例17(25)-7V-(4-哌啶-l-基)苯基-l-((2及)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基H-氧代己基卜吡咯垸-l-甲酰胺(30)取lo0.66g(2.25mmo1)，化合物20.44g(1.56mmo1)、20ml乙腈置于50ml三頸瓶中，-5。C下，加入-(3-二甲氨基丙基)-iV'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)0.90g(4.68mmo1)，l-羥基苯并三唑(HOBt)0.36g(2,34mmo1)，然后滴加0.95giV-甲基嗎啉(9.36mmo1)，室溫(20°C)攪拌18h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有機層，依次用水洗飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯:二氯甲烷=1:5)，得0.39g，油狀物，收率46%。方法實施例18(25)-iV-(4-吡咯烷-l-基)苯基-l-U(2/)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基H-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3p)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率80%。方法實施例192S)-A4[3-氟-4-(4-乙基)哌嗪-l-基苯基卜l-U(2及)-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲基I-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3q)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率81%。方法實施例20(2S)-iV-U4-(4-甲基)哌嗪-l-基l苯基pi-U(2iO-2-(iV-苯甲氧基甲酰胺)甲基H-氧代己基H比咯烷-l-甲酰胺(310按方法實施例ll的方法制備，得油狀物，收率82%。方法實施例21(25)-iV-U4-(4-乙基)哌嗪-l-基I苯基)-l-((2i)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯烷小甲酰胺(3s)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率78.6%。方法實施例22(25>^-{[3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-1-基苯基}-1-{[(2及)-2-^-苯甲氧基甲酰胺)甲基-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3t)按方法實施例11的方法制備，得油狀物，收率80.5%。方法實施例23(25)-7V-(3-氟-4-吡咯-l-基)苯基l-l-U(2W)-2-(7V-苯甲氧基甲酰胺)甲基l小氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺(3u)取lu2.5g(9mmo1)、化合物21.2g(4.5mmo1)、20ml吡啶置于50ml三頸瓶中，-10。C下，加入HATU1.88g(4.95mmol)，然后滴加1.7g二異丙基乙胺(DIEA)(13.5mmo1)，-10°(:下攪拌311。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有機層，依次用水洗飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯:二氯甲烷=1:5)，得1.63g，油狀物，收率68%。方法實施例24(25)-A4(4-吡咯-l-基)苯基-l-m2/0-2-(AT-苯甲氧基甲酰胺)甲基I小氧代己基}-妣咯烷-2-甲酰胺(3w)按方法實施例23的方法制備，得油狀物，收率70°/。。方法實施例25(2"-iV-對甲苯基-l-([(2及)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(Al)方法實施例3的3a0.84g(1.8mmo1)，Pd/C(5wt%)0.08g，0.57g甲酸胺(9.0mmol)，20ml乙醇置于50ml單頸瓶中，0'C攪拌過夜，柱層析(洗脫劑二氯甲烷甲醇=20:1)，得淡黃色油Al0.42g，收率63%，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.15(b,lH),8.84(b，lH)，7.83(s，lH)，7.34(d，J-8.4，2H)，7.06(d，/=8，2H)，4.73(m，lH)，3.91(m，lH)，348曙3.66(m，3H)，3.20(b，lH)，2.50(m，lH)，2.28(s，3H)，2.16(m，lH)2.00(m，lH)，1.90(m，lH)，1.25-1.65(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。方法實施例26(25>^-間甲苯基-1-{(2及)-2-(^-羥基甲酰胺)甲基-1-氧代己基}-吡咯烷-l-甲酰胺(A2)方法實施例4的3b為原料，按方法實施例25的方法，得A2，收率61%，油狀物，tHNMR(CDC13+H20)Sppm9.21(b，lH)，8.80(b，lH)，7.84(s，lH)，7.25-7.31(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(d，/-7.2,1H)，4.74(im，1H)，3.91(m，lH)，348-3.66(m，3H)，3.21(b，lH)，2.51(m，lH)，2.30(s，3H)，2.16(m，lH)，2.02(m，lH)，1.85(m，lH),1.28-1.68(m，6H)，0.79(t，/=6.4，3H)，MS(ES)414(M+K)。方法實施例27(25HV-鄰甲苯基-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(A3)方法實施例5的3c為原料，按方法實施例25的方法，得A3，收率70%,油狀物，！HNMR(CDC13+H20)5ppm8.98(b，lH)，8.78(b，lH)，7.81(s，lH)，7,87(d，/=8，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7'01(t，/-7.2，1H)，4.78(m，lH)，3.90(m，lH)，346誦3.73(m，3H)，3.21(b，lH)，2.55(m，lH)，2.24(s，3H)，2.18(m，lH)，1.96(m，lH)，1.85(m，lH)，1.21-1.68(m，6H),0.78(t，J-6.8，3H)，MS(ES，374(M-H)。方法實施例28(2S)-JV-對氟苯基小U(2外2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺(A4)方法實施例6的3d為原料，按方法實施例25的方法，得A4，收率65%，Mp44-47。C，ajD-97.3，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.32(b，lH)，8.63(b，lH)，7.81(s，lH)，7,41(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，4.72(m，lH)，3.89(m，lH)，3.47-3.70(m，3H)，3.20(b，lH)，2,46(m，lH)，2.16(m，lH)，2.02(m，lH)，1.89(m，lH)，1.20畫1.66(m，6H)，0.79(t，/=6.8，3H)，MS(ES)402(M+Na)。方法實施例29(2S)-A4W-二氟苯基)-HP及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基H比咯垸-1-甲酰胺(A5)方法實施例7的3e為原料，按方法實施例25的方法，得A5，收率61%，Mp48-51。C，[aD-108.7，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.52(b，lH)，8.58(b，lH)，7.82(s，lH)，7.52(dd，J產(chǎn)7.2^/產(chǎn)11.2，lH)，7.02(t，/尸4.8,產(chǎn)8.4，2H)，4.70(m，lH)，3.89(m，lH)，3.50-3.71(m，3H)，3.22(b，lH)，2.46(m，lH)，2.15(m，lH)，2.03(m，lH)，1.90(m，lH)，1.26-1.66(m，6H)，0.81(t，/=6.4，3H)，MS(ES+)420(M+Na)。方法實施例30(25HV-對甲氧苯基小((2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基l-l-氧代己基H比咯垸-1-甲酰胺(A6)方法實施例8的3f為原料，按方法實施例25的方法，得A6，收率63%，Mp45-47。C，aID-89.7，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)5ppm9.18(b，lH)，8.83(b，lH)，7.81(s，lH)，7.38(m，lH)，6.80(m，2H),4.74(m，lH)，3.90(m，lH)，3.78(s，3H)，3.48-3.72(m，3H)，3.21(b，lH)，2.46(m，lH)，2.18(m，lH)，1.85-2.02(m，2H)，1.22-1.71(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES)390(M-H)。方法實施例31(25)-A^對氯苯基-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯烷-l-甲酰斷A7)方法實施例9的3g為原料，按方法實施例25的方法，得A7，收率60%，Mp46-49。C，q1d-86.5，c=1，甲醇，iflNMR(CDC13+H20)5ppm9.43(b，lH)，8.00(b，lH)，7.84(s，lH)，7.40-7.47(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，4.74(m，lH)，3.87-3.95(m，lH)，3.49-3.69(m，3H)，3.21(b，lH)，2.52(m，lH)，2.16(m，lH)，1.85-2.03(m，2H)，1.26-1.66(m，6H)，0.78(m^H)，MS(ES)394(M-H)。方法實施例32(25)-7V-l(3-氟-4-嗎啉-4-基)苯基l-l-U(2及)-2-(M羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基卜吡咯烷-2-甲酰胺(A8)方法實施例10的3h0.84g(1.8mmo1)，Pd/C(10wt%)0.04g，0.57g甲酸胺(9.0mmol)，20ml乙醇置于50ml單頸瓶中，4(TC攪拌6h，柱層析(洗脫劑二氯甲烷甲醇二20:1)，得淡黃色油A80.42g，收率63%，[aD-98.5，C=l，甲醇，iHNMR(CDC13+H20)5ppm9.31(b，lH)，8.98(b，lH)，7.84(s，lH)，7.37(dd^/產(chǎn)14^/尸2，lH)，7.04(d，/=8.8，1H)，6'82(t，7=8,8，1H)，4.71(m，lH)，3.91(m，lH)，3.82-3.84(m，4H)，349隱3.63(m，3H)，3.19(b，lH)，2.99-3.02(m，4H)，2.49(m，lH)，2.12(m，lH)2.01(m，lH)，1.85(m，lH)，1.17-1.65(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。方法實施例33(25)-A4(3-氟-4-哌啶-l-基)苯基H-U(2及)-2-(W-羥基甲酰胺)甲基卜l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A9)方法實施例11的3i為原料，按方法實施例32的方法，得A9，收率66%，油狀物，'HNMR(CDCl3+H20)5ppm9.32(b，lH)，8.68(b，lH)，7.82(s，lH)，7.33(t，/,=14.2，J2=0.8，lH)，7.03(d，/=8，1H)，6.86(t，/-8.4，1H),4.67-4.75(m，lH)，3.90(m，lH)，3.48-3.65(m，3H)，3.20(b，lH)，2.71-2.94(m，4H)，2.46(m，lH)，2.15(m，lH)2.00(m，lH)，1.86(m，lH)，1.67-1.74(m，6H)1.26-1.63(m，6H),0.80(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。方法實施例34(25)-7V-(3-氟-4-吡咯垸-l-基)苯基H-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(AIO)方法實施例12的3j為原料，按方法實施例32的方法，得AIO，收率67%，Mp71-73。C，[aiD-i26.8，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.09(b，lH)，8.77(b，lH)，7.83(s，lH)，7.30(d，/=15.2，lH)，6.98(d，/=8.4，1H)，6.58(t，/=9.2，1H)，4.70(m，lH)，3.90(m，lH)，3.48-3.67(m，3H)，3.31(m，4H)，3.21(b，lH)，2.49(m，lH)，2.16(m，lH)，2.01(m,lH)，1.93(m，4H)，1.66(m，lH)，1.28-1.64(m，6H)，0.82(t，/=6.8,3H)，MS(ES+)449(M+1)。方法實施例35(2外iV-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺(All)方法實施例13的3k為原料，按方法實施例32的方法，得All，收率56%，Mp80畫82。C,IaD-121.6，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.36(b，lH)，8.68(b，lH)，7.81(s，lH)，7.58(d，/=2.4，lH)，7'29(d，/=2，1H)，6.89(t，/=8.8，1H)，4.69(m，lH)，3.86(m，lH)，3.83(m,4H)，3.48-3.72(m，3H)，3.22(b，lH)，2.97-2.98(m，4H)，2.43(m，lH),2.16(m，lH)2.02(m，lH)，1.91(m，lH)，1.22-1.68(m，6H)，0.82(m，3H)，MS(ES，479(M-H)。方法實施例36(25)-7V-[(3-氯-4-哌啶-l-基)苯基l-l-((2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯烷-l-甲酰胺(A12)方法實施例14的31為原料，按方法實施例32的方法，得A12，收率60%，Mp67-69。C,[aD-i28.5，c=l，甲醇，！HNMR(CDCl3+H20)Sppm9.24(b，lH)，8.81(b，lH)，7.83(s，lH)，7.53(t，J-2.4，lH)，7.29(d":2.4，lH)，6.92(t^^8.8，lH)，4.70(m，lH)，3.91(m，lH)，3.48-3.66(m，3H)，3.21(b，lH)，2.88-2.91(m，4H)，2.48(m，lH)，2.16(m，lH)2,02(m,lH)，1.87(m，lH)，1.69-1.74(m，6H)，1.23-1.66(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES+)479(M+1)。方法實施例37(25HV-[(3-氯-4-吡咯烷小基)苯基I-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲萄-l-氧代己基卜吡咯烷小甲酰胺(A13)方法實施例15的3m為原料，按方法實施例32的方法，得A13，收率61%，Mp70-71。C，[aD-121.6，c=l，甲醇，HNMR(CDC13+H20)Sppm9.15(b，lH)，8.85(b，lH)，7.80(s，lH)，7.48(d，J=2.4，lH)，7.21(dd，/,=2.4/2=8.8，lH)，6.77(t,=8.8，lH)，4.67(m，lH)，3.88(m，lH)，3.45-3,71(m，3H)，3.23-3.28(m，4H)，3.20(b，lH)，2.42(m，lH)，2.13(m，lH)1.95-2.02(m，2H)，1.87誦1.92(m，4H)，1.22曙1.68(m，6H)，0.81(t，/=6.8，3H)，MS(ES+)465(M+1)。方法實施例38(25)-7\4(4-嗎啉-4-基)苯基〗-1-{(2及)-2-(^-羥基甲酰胺)甲基-1-氧代己基H比咯垸-l-甲酰胺(A14)方法實施例16的3n為原料，按方法實施例32的方法，得A14，收率62%，Mp74-76。C，[ci]d-132.7，c=l，甲醇，！HNMR(CDC13+H20)5ppm9.09(b，lH)，8.80(b，lH)，7.82(s，lH)，7.37(d，/=8.8，2H)，6.82(d，/=8.8，2H)，4.71(m，lH)，3.86(m，lH)，3.卯(m，4H)，3.46-3.70(m，3H)，3.20(b，lH)，3.06-3.12(m，4H)，2.48(m，lH).2.16(m，lH)2.02(m，lH)，1.90(m，lH)，1.27-1.67(m，6H)，0.80(t，/=6.4，3H)，MS(ES-)445(M國H)。方法實施例39(25)-^-(4-哌啶-1-基)苯基卜1-{[(2及)-2-(7^羥基甲酰胺)甲基-1-氧代己基卜妣咯烷-l-甲酰胺(A1S)方法實施例17的3o為原料，按方法實施例32的方法，得A15,收率66%，油狀物，"HNMR(CDCl3+H20)Sppm9.01(b，lH)，8.73(b，lH)，7.82(s，lH)，7.31國7,38(m，2H)，6.83-6.88(m，2H)，4.70(m,lH)，3.90(m，lH)，3.47-3.74(m，3H)，3.20(b，lH)，3.06-3.12(m，4H)，2.48(m，lH)，2.17(m，lH)2.05(m，lH)，1.85(m，lH)，1.66-1.68(m，6H)，1.21-1.63(m，6H)，0.80(t，/=6.4，3H)，MS(ES)443(M-H)。方法實施例40(25)-7V-[(4-吡咯烷-l-基)苯基-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A16)方法實施例18的3p為原料，按方法實施例33的方法，得A16，收率68%，Mp66畫68。C，[ahrl25.6，c=l,甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm8.89(b，lH)，8.59(b，lH)，7.86(s，lH)，7.31(d，/=8.4，2H)，6.50(d，/=8.4，2H)，4.73(m，lH)，3.93(m，lH)，3.49-3.67(m，3H)，3.26(m，5H)，2.52(m,lH)，2.19(m，lH)1.86-2.01(m，6H)，1.25-1.68(m，6H)，0.83(t，/=6.8，3H)，MS(ES)453(M+Na)。方法實施例41(25)-A3-氟-4-(4-乙基)哌嗪小基苯基)-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基l-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A17)方法實施例19的3q為原料，按方法實施例32的方法，得A17,收率56%，Mp81-83。C，[aD誦i28.6，c=l，甲醇，'HNMR(CDCl3+H20)Sppm9.42(b，lH)，8.39(b，lH)，7.81(s，lH)，7.40(d，/=14.1，lH)，6.99(d，/=8.4，lH)，6.81(d/=8.8，lH)，4.68(m，lH),3.88(m，lH),3.47誦3.71(m，3H)，3.17國3.20(m，5H)，2.95-3.01(m，4H),2.79(q，J=7.2，2H)，2.37-2.42(m，lH)，2.14(m，lH)1.89-2.00(m，2H)，1.22-1.28(m，7H)，1.50-1.67(m，2H)，0.80(t,/=6，3H)，MS(ES+)443(M+1)。方法實施例42(25)-AM4-(4-甲基)哌嗪-l-基苯基H-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基H比咯烷-l-甲酰胺(A18)方法實施例20的3r為原料，按方法實施例33的方法，得A18，收率56%，Mp79畫82。C，aiD-i24.3，c=l，甲醇，1HNMR(CDC13+H20)Sppm9.15(b，lH)，8.82(b，lH)，7.85(s，lH)，7.80(d,/=9.2，2H)，6.83(d，/=8，2H)，4.70(m，lH)，3.51國3.74(m，4H)，3.29-3.32(m，4H)，3.20(b，lH)，2,95-2.98(m，4H)，2.59(s，3H)，2.46國2.50(m，lH)，2.16(m，lH)1.85-2.06(m，2H)，1.26-1.66(m，6H)，0.80(m，3H)，方法實施例43(25)-7V-([4-(4-乙基)哌嗪-l-基l苯基卜l-([(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基H比咯烷小甲酰胺(A19)方法實施例21的3s為原料，按方法實施例32的方法，得A19，收率56%，Mp79-82。C，[a]D-i24.3，c=l，甲醇，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.15(b，lH)，8.36(b，lH)，7.81(s，lH)，7.36(d，/=8，8，2H)，6.79(d，/=8.8，2H)，4.68(m，lH)，3.87(m，lH)，3.44-3.72(m，3H)，3.24陽3.29(m，4H)，3.21(b，lH)，2.65國3.03(m，4H)，2.46(m，lH)，2.40(m，2H)，2.13(m，lH)1.87-2.01(m，2H)，1.44國1.65(m，2H)，1.20-1.29(m，7H)，0.79(t，J=6.8，3H)，MS(ES+)474(M+1)。方法實施例44(25)-7V-U3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-l-基苯基)-l-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基卜l-氧代己萄-妣咯垸-2-甲酰胺(A20)方法實施例22的3t為原料，按方法實施例32的方法，得A20，收率58%，Mp78-81。C，cMd-130.5，c=1，甲醇，^HNMR(CDC13+H20)5ppm9.38(b，lH),8.58(b，lH)，7.83(s，lH)，7.39(d，《/=14.2，lH)，6.98(d，/=8.4，lH)，6.75(m，lH)，4.71(m，lH)，3.22-3.72(m，9H)，3.02國3.13(m，4H)，2.65(s，3H)，2.44(m，lH)，2.12-2.24(m，3H)1.90-2.01(m，2H)，1,24國1.68(m，6H)，0.79(t，J=6.8，3H)，MS(ES+)492(M+1)。方法實施例45(25)-A4(3-氟-4-吡咯-l-基)苯基l-l-([(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A21)方法實施例23的3u為原料，0.84g(1.8mmo1)，Pd/C(10wt%)0.055g，20ml乙醇置于50ml單頸瓶中，室溫通H2攪拌18h，柱層析(洗脫劑二氯甲垸甲醇=20:1)，得淡黃色油A80.42g，收率63%，Mp66-68。C，[alD-120.1，c=l，甲醇，！HNMR(DMSO+H20)Sppm10.26(b，lH)，9.50(b，lH)，7.78(m，2H)，7.48(t/=8.8，lH)，7'37(d，/=8.8，1H)，7.07(d，/=1.2，2H)，6.25(s，2H)4.40(m，lH)，3.38-3.66(m，4H)，3.04(b，lH)，2.01-2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.24畫1.48(m，6H)，0.86(t，/=6.4，3H)，MS(ES+)467(M+Na)。方法實施例46(25)-A4(4-吡咯-l-基)苯基H-U(2i)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基I-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A22)方法實施例24的3v為原料，按方法實施例45的方法，得A22，收率58%,油狀物，'HNMR(CDC13+H20)Sppm9.49(b，lH)，8.34(b，lH)，7.79(s，lH)，7.47(m，2H)，7.23(m，2H)，6.95(m，2H)，6.28(m，2H)，4.71(m，lH)，3.23畫3.92(m，4H)，3.05(b，lH)，2.02-2.43(m，2H)，1.93畫1.98(m，2H)，1.22-1.68(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES，425(M-H)。方法實施例47(25)-7^對甲苯基-1-{(2/)-2-(^-羥基甲酰胺)甲基卜1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺鈣鹽(2:l)方法實施例25的Al200mg(0.5mmo1)，溶于2ml乙醇中，室溫加入含氫氧化鈉19mg(0.5mmol)的水溶液1.5ml，調(diào)節(jié)pH8-10，加入氯化鈣28mg(0.25mmo1)的水溶液1.5ml，室溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，烘干，得170mg，收率80.9%。Mpl56-159。C，[a]D-98.5，c=l，氯仿。MS(TOFES+)789(M+1)方法實施例48(25)-7V-間甲苯基-l-m2及)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基卜吡咯烷-l-甲酰胺鈣鹽(2:l)方法實施例26的A2為原料，按方法實施例47的方法，制得產(chǎn)品，收率76%。Mpl52-153。C，[a]D國101.6，c=l，氯仿。MS(TOFES+)789(M+1)方法實施例49(25>^-鄰甲苯基-1-{[(2及)-2-(^-羥基甲酰胺)甲萄-1-氧代己基}-吡咯烷-l-甲酰胺鈣鹽(2:l)方法實施例27的A3為原料，按方法實施例47的方法，制得產(chǎn)品，收率76%。Mpl51-153。C，[a]D-ioi.3，c=l，氯仿。MS(TOFES+)789(M+1)方法實施例50(25HV-(3-氟-4-哌啶-l-基)苯基-l-U(2及)-2-(JV-羥基甲酰胺)甲基-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺鈣鹽(2:1)方法實施例33的A9為原料，按方法實施例47的方法，制得產(chǎn)品，收率76%。Mpl71-173。C，[a]D-110.3，c=l，氯仿。MS(TOFES+)963(M+1)方法實施例51(1S)-7V-(冬哌啶-l-基)苯基H-U(2及)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基卜l-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺鈣鹽(2:1)方法實施例39的A15為原料，按方法實施例50的方法，制得產(chǎn)品，收率76%。Mpl68-171。C，[a]D-102.3，c=l，氯仿。MS(TOFES+)927(M+1)方法實施例52(25)-7V-[(4-吡咯-l-基)苯基H-U(2及)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基H-氧代己基卜吡咯垸-2-甲酰胺(A22)鈉鹽(2:1)方法實施例46的Al200mg(0.5mmo1)，溶于2ml乙醇中，室溫加入含氫氧化鈉19mg(0.5mmol)的水溶液1.5ml，調(diào)節(jié)pH8-9，加入氯化轉(zhuǎn)28mg(0.25mmo1)的水溶液1.5ml，室溫攪拌過夜，析出淺橙色固體，過濾，烘干，得166mg，收率80.9%。Mpl53國156。C，[a]D-110.5，c=l，氯仿。MS(TOFES+)891(M+1)應(yīng)用實施例1片劑(重量份)方法實施例30的化合物1份，聚乙烯吡咯垸酮1份，淀粉5份，碳酸鈣0.5份，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成為片劑。應(yīng)用實施例2注射劑(重量份)方法實施例48的化合物1份，注射用水10份，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成為注射劑。效果實施例本發(fā)明部分目標化合物的體外抗菌活性試驗結(jié)果如下1.試驗方法用文獻(劉慶，周偉澄，余愛珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹諾酮化合物的合成和抗菌活性，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27:104)報道的瓊脂對倍稀釋法對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)進行測定。受試化合物用二甲亞砜助溶后，用滅菌蒸餾水配成溶液使用。2.試驗菌株共6種實驗室標準菌金葡菌26003(Stop/^/ococcwsm^MS),月巿炎雙球菌31002(/Sfi^/toco"附/"gww/"z'"e)，白葡菌260101(/Sto//^/ococcw51a/k^)，腸球菌32220々ec/wm)，丙型鏈球菌32206(Ga附附a欲e/fococcw力，表皮葡萄球菌26069(S^eptococcwse/n'fifermW"。3.陽性對照藥為LBM-415。部分化合物對部分細菌的MIC值列于表4中。由表4可見，本發(fā)明的部分化合物具有明顯的優(yōu)于LBM-415的抗革蘭陽性菌活性。表4部分化合物對部分細菌的MIC(ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>權(quán)利要求1.一類如A式所示的吡咯烷衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；其中，R1代表H、鹵素或C1～C4的烷基；R2代表H、鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、取代或未取代的高哌嗪基或取代或未取代的哌嗪基；R2取代的位置為苯環(huán)基上氮原子的鄰位、間位或?qū)ξ弧?.如權(quán)利要求1所述的吡咯垸衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的鹵素為F或C1。3.如權(quán)利要求1所述的吡咯烷衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的吡咯烷衍生物為(2Q-iV-對甲苯基-l-([(2/)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)-AM司甲苯基-l-([(2i)-2-(A^羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(2Q-叢鄰甲苯基-l-U(2/)-2-(A^羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)#對氟苯基-1-{[(27)-2-(^-羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-AK3，4-二氟苯基)-l-([(2i)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25>^-對甲氧苯基-1-{[(2/)-2-(^-羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯垸-2-甲酰胺、(25)W-對氯苯基-l-([(2及)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)-A4(3-氟4-嗎啉-4-基)苯基]-l-([(2/)-2-(;V-羥基甲酰胺)甲基]-2-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-Aq(3-氟-4-哌啶-l-基)苯基H-([(2A)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)#[(3-氟-4-吡咯垸-1-基)苯基]-l-{[(2i)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(2Q-Aq(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基]-l-U(2i)-2-(AT-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2。-iV-[(3-氯-4-哌啶-l-基)苯基]-l-([(2i)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2Q-iV-[(3-氯-4-吡咯烷-l-基)苯基]-l-([(2/)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-iV-[(4-嗎啉-4-基)苯基]-l-U(2i)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯垸-2-甲酰胺、(25)-叢[(4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2及)-2-(^羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}畫吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-A4(4-吡咯垸-l-基)苯基-l-U(2i)-2-(A^羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺、(25)-叢{[3-氟-4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2/)-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基卜吡咯烷-2-甲酰胺、(25>^-{[4-(4-甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2/0-2-(叢羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25>叢{[4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2/0-2-(^-羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-iH[3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-l-基]苯基卜l-([(M)-2-(7V-羥基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(25)-A4(3-氟-4-吡咯-l-基)苯基]-l-([(2i0-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺或(2^)-Aq(4-吡咯-l-基)苯基]-H[(2i)-2-(iV-羥基甲酰胺)甲基]-l-氧代己基H比咯烷-2-甲酰胺。4.如權(quán)利要求1所述的吡咯烷衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬、堿土金屬的鹽或與酸形成的鹽；所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物為水合物或QC4的醇的溶劑化物。5.如權(quán)利要求4所述的吡咯烷衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的堿金屬為鈉或鉀；所述的堿土金屬為鈣或鎂；所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。6.含有治療有效量的如權(quán)利要求15中任一項所述的吡咯烷衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物的藥物用組合物。7.如權(quán)利要求1所述的吡咯垸衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)非質(zhì)子性有機溶劑中，縮合劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)極性有機溶劑中，在氫源和催化劑的作用下，通式3的化合物經(jīng)氫化脫節(jié)反應(yīng)即可制得如A式所示的吡咯烷衍生物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化脫芐上述結(jié)構(gòu)式中，R!和R2同權(quán)利要求1中的定義。8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比為2:10.5:1。9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比為1.5:1。10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的縮合劑為W-(3-二甲氨基丙基)-,乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、丙膦酸環(huán)酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三嗪、(9-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-7\^\^/^-四甲基脲六氟磷酸鹽，二異丙基乙胺和7V-甲基嗎啉中的一種或多種。11.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的溫度為-1030°C。12.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的非質(zhì)子性有機溶劑為四氫呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和AyV-二甲基甲酰胺中的一種或多種。13.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的催化劑為質(zhì)量百分比510%的Pd/C。14.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的氫源為氫氣或甲酸銨。15.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的氫化脫芐反應(yīng)的溫度為040°C。16.如權(quán)利要求15中任一項所述的吡咯烷衍生物及其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備治療細菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類如A式所示的吡咯烷衍生物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和含上述化合物的藥用組合物；其中，R₁代表H、鹵素或C₁～C₄的烷基；R₂代表H、鹵素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、取代或未取代的高哌嗪基或取代或未取代的哌嗪基；R₂取代的位置為苯環(huán)基上氮原子的鄰位、間位或?qū)ξ?。本發(fā)明還公開了其制備方法，以及其在制備治療細菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有良好的抗菌作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域有較高的應(yīng)用價值。文檔編號A61K31/401GK101434570SQ200710170490公開日2009年5月20日申請日期2007年11月16日優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日發(fā)明者史麗鴻,周偉澄,王震宇申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院