專利名稱：：一種靜脈麻醉藥2,6-二異丙基苯酚微乳組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種靜脈麻醉藥2,6-二異丙基苯酚微乳組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：2,6-二異丙基苯酚(通用名丙泊酚，propofol)是一種中樞麻醉藥，通過激活GABA受體一氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。2,6-二異丙基苯酚在臨床上適用于不同年齡和部位的各種大小手術(shù)，因具有起效快、蘇醒迅速、副作用少等特點(diǎn)而受到臨床普遍歡迎。2，6-二異丙基苯酚，熔點(diǎn)19°C，pKa為11。2,6-二異丙基苯酚脂溶性強(qiáng)，其LogP值為3.842，常溫下在水中的溶解度約為124mg/L。由于2,6-二異丙基苯酚水溶性差，因此常需要使用脂肪乳或微乳的技術(shù)來制備。2,6-二異丙基苯酚注射液容易引起注射疼痛，有文獻(xiàn)報(bào)道2,6-二異丙基苯酚注射液引起的注射疼痛是由水溶液中的游離藥物與血管神經(jīng)末梢直接接觸，激發(fā)血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)所引起，且注射疼痛的發(fā)生與水相中游離2,6-二異丙基苯酚濃度有關(guān)，水相中游離2，6-二異丙基苯酚濃度越高，越容易引起注射疼痛(文獻(xiàn)l:YamakageM,IwasakiS，SatohJ，etal.Changesinconcentrationsoffreepropofolbymodificationofthesolution.AnesthAnalg.2005,101(2):385-388;文獻(xiàn)2:MiillerRH,HarnischS.Physicochemicalcharacterizationofpropofol-loadedemulsionsandinteractionwithplasmaproteins.EurHospPharm，2000，6:24—31)，因此游離2,6-二異丙基苯酚濃度是其制劑研究的重要指標(biāo)，使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)降低水相中游離2，6-二異丙基苯酚濃度是降低2，6-二異丙基苯酚注射液注射疼痛的關(guān)鍵之一。通過研究還發(fā)現(xiàn)，丙泊酚具有較強(qiáng)的溶血性，容易破壞紅細(xì)胞，導(dǎo)致溶血的發(fā)生，如果注射液中水中游離2,6-二異丙基苯酚濃度高，則水相中游離2,6-二異丙基苯酚可與紅細(xì)胞直接接觸，破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生溶血。由于溶血性研究是注射用藥品必不可少的安全性研究，注射用藥品體外溶血實(shí)驗(yàn)時(shí)不能產(chǎn)生溶血(文獻(xiàn)3:《化學(xué)藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[S].北京國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心)，因此選擇適合的配方和技術(shù)來制備2,6-二異丙基苯酚注射液非常重要。專利00809224.9使用微乳組合物技術(shù)制備了2，6-二異丙基苯酚注射液，該組合物中含有2,6-二異丙基苯酚1一2%，泊洛薩姆0.1-10%，進(jìn)一步含有至少一種選自SolutolHS15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚、吐溫、乙醇和聚乙二醇的共表面活性劑，其中所述SolutolHS15的量為0.1-10%，卵磷脂的量為0.1-5%。該組合物雖具有熱力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，可通過無菌過濾出去微生物，易于制備，可以減少栓塞和溶血等副作用，但是我們經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，按照其實(shí)施例1制備的組合物水相中游離2,6-二異丙基苯酚濃度較高，且仍具有較強(qiáng)的溶血性(詳見實(shí)驗(yàn)例3、4)，其原因是該組合物很難將2,6-二異丙基苯酚包裹在疏水相，從而導(dǎo)致水相中游離2,6-二異丙基苯酚濃度高，并導(dǎo)致其具有較強(qiáng)的溶血性，該技術(shù)不利于降低注射時(shí)的疼痛，不利于提高患者順應(yīng)性。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的含2，6-二異丙基苯酚的微乳組合物易引起注射疼痛以及仍具有較強(qiáng)的溶血性的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供一種靜脈麻醉藥2,6-二異丙基苯酚微乳組合物及其制備方法，該組合物能很好地將2,6-二異丙基苯酚包裹在其疏水相中，水相中游離2,6-二異丙基苯酚濃度低，所到的制劑不產(chǎn)生溶血，有利于實(shí)現(xiàn)無痛化給藥；同時(shí)該組合物是一種透明的、熱力學(xué)穩(wěn)定的制劑，制備簡(jiǎn)單，儲(chǔ)存條件要求低。本發(fā)明的技術(shù)方案如下提供一種靜脈麻醉藥2，6-二異丙基苯酚微乳組合物，其特征在于，所述組合物含有a)2，6-二異丙基苯酚；b)SolutolHS15;c)注射用油；d)磷脂；禾口e)其他水性成分。該微乳組合物供靜脈注射用。該微乳組合物中，SolutolHS15作為乳化劑使用，磷脂作為共乳化劑使用。所述組合物還可以含有另一種共乳化劑膽鹽(或其酸根)。所述2,6-二異丙基苯酚的量可以為1一2%(重量)，優(yōu)選1%(重量)。所述SolutolHS15的量可以為1一12%(重量)，優(yōu)選3—8%(重量)。所述注射用油可以選自那些對(duì)2,6-二異丙基苯酚親和性較高的注射用油，例如合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯，或其它可注射用油或它們的混合物。其中脂肪酸甘油三酯可以選自中鏈甘油三酯、大豆油或其它可注射用油或它們的混合物，優(yōu)選為中鏈甘油三酯。所述注射用油的量可以為1一7%(重量)，優(yōu)選3—6%(重量)。所述磷脂可以選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或其它注射用磷脂中或它們的混合物，其量為0.1-5%(重量)，優(yōu)選1一3%(重量)。所述膽鹽可以選自甘氨膽酸、去氧膽酸或其它注射用膽酸或其混合物的藥學(xué)可接受鹽類的一種，其量為0.1—1.5%(重量)(以酸根計(jì))，優(yōu)選0.2—1。X(重量)(以酸根計(jì))。所述微乳組合物的粒徑通常小于100nm，外觀透明、微帶乳光并且是熱力學(xué)穩(wěn)定的。本發(fā)明所述組合物可用于靜脈注射。所述其他水性成分選自藥學(xué)可接受的等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑、抗氧劑中的任意一種或幾種。優(yōu)選地，所述組合物是血漿等滲的。所述等滲調(diào)節(jié)劑可以選自葡萄糖、甘油、氯化鈉或其它可注射用等滲調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述組合物的pH為5—8。所述pH調(diào)節(jié)劑可以選自氫氧化鈉、鹽酸或其它可注射用pH調(diào)節(jié)劑或其鹽類中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉或鹽酸。所述金屬離子螯合劑可以選自乙二胺四乙酸及其鹽類中的一種或幾種。所述抗氧劑可以選自維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸或其它氨基酸類抗氧劑中的一種或幾種。本發(fā)明還提供制備上述所述微乳組合物的方法，該方法包括(1)制備疏水相將2,6-二異丙基苯酚、SohitolHS15、磷脂溶解于注射用油中；(2)制備水相將任選的膽鹽或其酸根和其他水性成分溶解于水中，調(diào)節(jié)pH值為5—9;(3)在攪拌下，將水相緩慢加入疏水相中，持續(xù)攪拌，得到微乳組合物；或通過均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，使迅速達(dá)到平衡，得到微乳組合物；(4)將微乳組合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆椒ǔ?，即得。由?,6-二異丙基苯酚容易氧化，因此上述制備過程也可在氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w保護(hù)下進(jìn)行。本發(fā)明中所用的乳化劑SolutolHS15，由BASF公司研發(fā)，符合現(xiàn)代高效增溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，可使用高溫?zé)釅簻缇?，其水溶液粘度低，適合于注射給藥。目前SolutolHS15己通過注射藥物應(yīng)用驗(yàn)證。該品最近己被收錄在德國藥典中，并將很快通過美國和歐洲藥典的審定。本發(fā)明中所使用的共乳化劑磷脂、膽鹽用于人類靜脈注射毒性低，且價(jià)格合理、能大量生產(chǎn)，與SolutolHS15合用可獲得良好的乳化效果，得到粒徑小且穩(wěn)定的微乳，且所形成微乳的表面活性劑膜較單獨(dú)使用SohitolHS15更穩(wěn)定，有利于將2，6-二異丙基苯酚包裹在疏水區(qū)，不容易泄漏入水相中。本發(fā)明中使用的對(duì)2,6-二異丙基苯酚親和性較高的油為可注射用油，能很好地將2，6-二異丙基苯酚溶解，使2,6-二異丙基苯酚更不容易泄漏入水相中，最優(yōu)選的注射用油是對(duì)2,6-二異丙基苯酚親和力高的中鏈甘油三酯(MCT)。本發(fā)明中使用的注射用油的量(1—7%,優(yōu)選3—6%)明顯小于上市脂肪乳中大豆油的用量(10%)，且由于MCT在體內(nèi)代謝速度明顯快于大豆油，因此不易在體內(nèi)蓄積，不易引起高脂血癥。本制備方法所形成的微乳粒徑小于100nm，外觀透明，pH值為5—8，可常溫保存，不會(huì)引起溶血，可供注射給藥，用于麻醉的誘導(dǎo)與維持。本發(fā)明的含2，6-二異丙基苯酚的可供靜脈注射用的麻醉藥微乳組合物的優(yōu)點(diǎn)在于1、使用可注射用輔料制備，安全性高；2、所制備的微乳組合物為透明的、微帶乳光的溶液，粒徑小于lOOmn，該組合物為熱力學(xué)穩(wěn)定體系，對(duì)儲(chǔ)存溫度要求低，可常溫保存，可高溫?zé)釅簻缇?；該組合物能進(jìn)行注射液不溶性異物的檢査，以保證注射液的安全使用；該組合物粒徑小，不會(huì)引起栓塞；3、由于先進(jìn)的配方，該微乳組合物可將2，6-二異丙基苯酚很好的包裹在其疏水區(qū)，減少水相中游離2，6-二異丙基苯酚的量，有利于實(shí)現(xiàn)2，6-二異丙基苯酚的無痛化給藥；4、該微乳組合物不會(huì)引起溶血的發(fā)生。具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例中按前述
發(fā)明內(nèi)容給出幾種2，6-二異丙基苯酚微乳組合物、其制備方法及一些試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容，但應(yīng)該理解本發(fā)明并不僅限于此處所列出的組合物及其制備方法，還應(yīng)該理解此處所使用的術(shù)語僅用于描述特定的實(shí)施例，而并不是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1:組合物處方組分用量(克)2,6-二異丙基苯酚1SolutolHS155卵磷脂2.5甘氨膽酸0.5MCT5乙二胺四乙酸鈉鈣0.005甘油2注射用水加至100ml制備方法在水浴65'C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2，6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸、乙二胺四乙酸鈉鈣與甘油分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在60'C左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法在水浴7(TC將大豆磷脂溶于大豆油中，加入SolutolHS15、2,6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸、乙二胺四乙酸二鈉與葡萄糖分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在7(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，滅菌即得。實(shí)施例4:組合物處方組分用量(克)2,6-二異丙基苯酚1SolutolHS1510卵磷脂3甘氨膽酸1MCT1.5大豆油1.5乙二胺四乙酸二鈉0.005甘油2注射用水加至100ml制備方法在水浴6(TC將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2,6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸、乙二胺四乙酸鈉鈣與氯化鈉分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6.5，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在5(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，通過均質(zhì)機(jī)400Bar均質(zhì)1循環(huán)，使迅速達(dá)到平衡，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，滅菌即得。實(shí)施例5:組合物處方:_組分_用量(克)_2,6-二異丙基苯酚1SolutolHS158卵磷脂0.1MCT6乙二胺四乙酸鈉鈣0.005甘油2注射用水加至100ml制備方法在水浴70。C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2，6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將乙二胺四乙酸鈉鈣與甘油溶于約60ml水中，得到水相；在6(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，通過均質(zhì)機(jī)600Bar均質(zhì)1循環(huán)，使迅速達(dá)到平衡，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例6:組合物處方組分用量(克)2,6-二異丙基苯酚1.5SolutolHS156卵磷脂3甘氨膽酸0.75MCT3乙二胺四乙酸鈉鈣0.005葡萄糖4注射用水加至100ml制備方法在水浴7(TC將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2,6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸、乙二胺四乙酸鈉鈣與葡萄糖分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在6(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例7:組合物處方組分用量(克)2,6-二異丙基苯酚1SolutolHS151卵磷脂2甘氨膽酸1MCT2甘油2注射用水加至100ml制備方法在水浴65。C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2，6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸與甘油分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在7(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，通過均質(zhì)機(jī)500Bar均質(zhì)1循環(huán)，使迅速達(dá)到平衡，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例8:組合物處方組分用量(克)2,6-二異丙基苯酚1SolutolHS158卵磷脂1MCT4乙二胺四乙酸鈉鈣0.005甘油2注射用水加至100ml制備方法在水浴60。C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2,6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將乙二胺四乙酸鈉鈣與甘油分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7，得到水相；在6(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例9:組合物處方組分用量(克)2，6-二異丙基苯酚1SolutolHS157卵磷脂1.5去氧膽酸0.1MCT5乙二胺四乙酸鈉鈣0.005氯化鈉0.8注射用水加至100ml制備方法在水浴60。C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2，6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將去氧膽酸、乙二胺四乙酸鈉鈣與氯化鈉分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.5，使去氧膽酸變?yōu)槿パ跄懰徕c，得到水相；在6(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。實(shí)施例10:組合物處方:_組分_用量(克)2，6-二異丙基苯酚1SolutolHS153卵磷脂3甘氨膽酸0.75MCT4乙二胺四乙酸鈉鈣0.005甘油2注射用水加至_100ml_制備方法在水浴60'C將卵磷脂溶于MCT中，加入SolutolHS15、2,6-二異丙基苯酚，攪拌均勻，得到油相；將甘氨膽酸、乙二胺四乙酸鈉鈣與甘油分散于約60ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7，使甘氨膽酸變?yōu)楦拾蹦懰徕c，得到水相；在6(TC左右將水相在攪拌下加入油相中，持續(xù)攪拌，得到微乳，過濾，加水至100ml，灌封，全程氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌即得。試驗(yàn)例1:粒徑及zeta電位的測(cè)定取將按實(shí)施例制備的微乳組合物約2ml注入測(cè)試杯中，通過NicompTM380ZLS粒徑測(cè)定儀(美國PSS公司)測(cè)定粒子的平均粒徑及zeta電位，結(jié)果見表l表l平均粒徑及zeta電位測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果表明各微乳均為小于100nm的透明且微帶乳光的溶液。試驗(yàn)例2:專利00809224.9實(shí)施例1所述組合物的制備將表面活性劑0.5g泊洛薩姆407、4g泊洛薩姆188、lgSolutolHS15加入80g注射用純水中，使溶解。在攪拌下逐滴將lg2，6-二異丙基苯酚加入前述溶液中，持續(xù)攪拌至形成單一相，加入2.08g甘油，調(diào)節(jié)等滲，不加注射用水至100ml，適量氫氧化鈉調(diào)pH至7.4，過0.22微米的過濾器過濾，將所得的溶液裝入充氮安瓿中，密封，即得。試驗(yàn)例3:水相中游離藥物濃度的測(cè)定將透析袋煮沸5分鐘，用6(TC蒸餾水漂洗2min左右后，一端用繩子扎緊，裝入微乳1.0ml，置入裝有2.5X甘油水溶液5ml的具塞西林瓶中，蓋緊塞子，置25"C的水浴中進(jìn)行透析，24小時(shí)后取出，瓶?jī)?nèi)溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，作為供試品溶液。同時(shí)以2,6-二異丙基苯酚原料為對(duì)照品，加甲醇制備對(duì)照品溶液，參考2,6-二異丙基苯酚國家藥品標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定項(xiàng)下方法，以高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定(結(jié)果見表2)，色譜條件如下DiamonsilC18色譜柱(5]im,250X4.6mm);流動(dòng)相為甲醇一乙腈一水(60:15:25)(加0.01%的三乙胺混合)；檢測(cè)波長為280nm;進(jìn)樣量20^1。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明所得微乳水相中2，6-二異丙基苯酚濃度遠(yuǎn)小于2,6-二異丙基苯酚在水中的飽和濃度(常溫約為124^ig/ml)，有利于實(shí)現(xiàn)2，6-二異丙基苯酚的無痛化給藥。而專利00809224.9實(shí)施例1所述組合物微乳水相中游離2，6-二異丙基苯酚濃度則高達(dá)105|ig/ml，不利于2，6-二異丙基苯酚的無痛化給藥。試驗(yàn)例4:溶血試驗(yàn)(文獻(xiàn)3:《化學(xué)藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[S].北京國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心)2%紅細(xì)胞混懸液的配制于家兔耳緣靜脈取兔血約10ml，放入含玻璃珠的三角燒瓶中振搖10分鐘，除去纖維蛋白原。加入0.9%氯化鈉溶液約10倍量，搖勻，3000轉(zhuǎn)/分鐘離心5分鐘，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用0.9%氯化鈉溶液按上述方法洗滌23次，至上清液不顯紅色，離心，棄去上清夜，即得紅細(xì)胞。取2ml紅細(xì)胞，用0.9%氯化鈉溶液配成10011112%的混懸液。取潔凈試管7只，進(jìn)行編號(hào)，l-5號(hào)管為供試品管，6號(hào)管為陽性對(duì)照管，7號(hào)管為陰性對(duì)照管，按表3所示依次加入2%紅細(xì)胞懸液、0.9%氯化鈉溶液、蒸餾水、微乳，混勻。立即將試管置37。C士0.5'C的水浴中溫育，開始每隔15分鐘觀察1次，l小時(shí)后，每隔l小時(shí)觀察l次，共觀察3小時(shí)，比較樣品管與陽性對(duì)照、陰性對(duì)照管，判斷是否有溶血發(fā)生。若試驗(yàn)中的溶液呈澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留或有少量紅細(xì)胞殘留，表明有溶血發(fā)生；如紅細(xì)胞全部下沉，上清液體無色澄明，表明無溶血發(fā)生。若溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，振搖后不分散，表明有紅細(xì)胞凝聚發(fā)生。如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或?qū)⒛畚锓旁谳d玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴0.9%氯化鈉溶液，置顯微鏡下觀察，凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚，若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚。.當(dāng)陰性對(duì)照管無溶血和凝聚發(fā)生，陽性對(duì)照管有溶血發(fā)生時(shí)，若受試物管中的溶液在3小時(shí)內(nèi)不發(fā)生溶血和凝聚，則受試物可以注射使用；若受試物管中的溶液在3小時(shí)內(nèi)發(fā)生溶血和(或)凝聚，則受試物不宜注射使用。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3)表3供試品管與陽性、陰性管的組成表試管編號(hào)124672%紅細(xì)胞混懸液(ml)2.52.52.52.52.52.52.50.9%氯化鈉溶液(ml)2.42.32.22.12.02.5蒸餾水2.5受試物(ml)0.10.20.30.40,5表4溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品溶血情況陽性對(duì)照+++++陰性對(duì)照-實(shí)施例l-實(shí)施例2-實(shí)施例3-實(shí)施例4-實(shí)施例5-實(shí)施例6—實(shí)施例7-實(shí)施例8-實(shí)施例9-實(shí)施例IO-專利00809224.9實(shí)施例1++++結(jié)果表明本發(fā)明所得微乳樣品管和陰性對(duì)照試管底部有大量的紅細(xì)胞沉淀，上層無澄明的紅色，說明均不引起溶血，而專利00809224.9實(shí)施例l所得微乳與陽性對(duì)照試管底部只有少量的紅細(xì)胞沉淀，上層為澄明的紅色，說明專利00809224.9實(shí)施例1所得微乳與陽性對(duì)照有溶血發(fā)生。權(quán)利要求1.一種靜脈麻醉藥2，6-二異丙基苯酚微乳組合物，其特征在于，該組合物含有a)2，6-二異丙基苯酚；b)SolutolHS15；c)注射用油；d)磷脂；和e)其他水性成分。2.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物還含有膽鹽。3.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述2,6-二異丙基苯酚的量為1—2%。4.按照權(quán)利要求3所述的微乳組合物，其特征在于，所述2，6-二異丙基苯酚的量為1%。5.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述SolutolHS15的量為1一12%。6.按照權(quán)利要求5所述的微乳組合物，其特征在于，所述SolutolHS15的量為3—8%。7.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述注射用油選自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯或它們的混合物。8.按照權(quán)利要求7所述的微乳組合物，其特征在于，所述脂肪酸甘油三酯選自中鏈甘油三酯、大豆油或它們的混合物。9.按照權(quán)利要求8所述的微乳組合物，其特征在于，所述脂肪酸甘油三酯為中鏈甘油三酯。10.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述注射用油的量為1—7%。11.按照權(quán)利要求IO所述的微乳組合物，其特征在于，所述注射用油的量為3—6%。12.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或它們的混合物。13.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述磷脂的量為0.1_5%。14.按照權(quán)利要求13所述的微乳組合物，其特征在于，所述磷脂的量為1—3%。15.按照權(quán)利要求2所述的微乳組合物，其特征在于，所述膽鹽選自甘氨膽酸、去氧膽酸或其混合物的藥學(xué)可接受鹽類的一種。16.按照權(quán)利要求2所述的微乳組合物，其特征在于，所述膽鹽的量為0.1—1.5%。17.按照權(quán)利要求16所述的微乳組合物，其特征在于，所述膽鹽的量為0.2—1%。18.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述其他水性成分選自藥學(xué)可接受的等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑、抗氧劑中的任意一種或幾種。19.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述微乳的粒徑小于100nm。20.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物是外觀透明且微帶乳光的。21.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物是熱力學(xué)穩(wěn)定的。22.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物用于靜脈注射。23.按照權(quán)利要求l所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物是血漿等滲的。24.按照權(quán)利要求18所述的微乳組合物，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、甘油或氯化鈉中的一種或幾種。25.按照權(quán)利要求1所述的微乳組合物，其特征在于，所述組合物的pH為5_8。26.按照權(quán)利要求18所述的微乳組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或鹽酸或其鹽類中的一種或幾種。27.按照權(quán)利要求26所述的微乳組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。28.按照權(quán)利要求18所述的微乳組合物，其特征在于，所述金屬離子螯合劑選自乙二胺四乙酸及其鹽類中的一種或幾種。29.按照權(quán)利要求18所述的微乳組合物，其特征在于，所述抗氧劑選自維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉或L-半胱氦酸中的一種或幾種。30.制備權(quán)利要求1到29所述微乳組合物的方法，該方法包括(1)制備疏水相將2,6-二異丙基苯酚、SolutolHS15、磷脂溶解于注射用油中；(2)制備水相將任選的膽鹽或其酸根和其他水性成分溶解于水中，調(diào)節(jié)pH值為5—9;(3)在攪拌下，將水相緩慢加入疏水相中，持續(xù)攪拌，得到微乳組合物；或通過均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，使迅速達(dá)到平衡，得到微乳組合物；(4)將微乳組合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆椒ǔ?，即得。全文摘要本發(fā)明提供一種靜脈麻醉藥2，6-二異丙基苯酚微乳組合物，其特征在于，其含有2，6-二異丙基苯酚、SolutolHS15、注射用油、磷脂和其他水性成分。本發(fā)明同時(shí)公開了該微乳組合物的制備方法。本發(fā)明微乳組合物粒徑小于100nm，外觀透明，微帶乳光，不引起溶血的發(fā)生，可供靜脈注射給藥。文檔編號(hào)A61K47/44GK101411685SQ20071016984公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日發(fā)明者蔡偉惠,方金申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院