專利名稱：光學(xué)活性的胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一制備具有高純度的光學(xué)活性的胺衍生物的方法，其中副產(chǎn)物的形成得到抑制。
背景技術(shù)：
盡管JP-A 11-140073和JP-A 2002-212063公開了以(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽作為原料通過不對(duì)稱還原制備(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽的方法，但是兩方法不足以作為抑制副產(chǎn)物并且高產(chǎn)率獲得2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽的高純結(jié)晶的工業(yè)制備方法，特別是，下列式(III’)和(IV’)所示的副產(chǎn)物的控制問題。
另一方面，在Liebigs Ann.Chem.，10，945(1989)和J.Chem.Soc.(A)，1324(1968)中描述了在Pd催化劑存在下苯并呋喃化合物的二聚作用。然而，這些都是兩個(gè)芳環(huán)相連的二聚作用，并且其二聚物的結(jié)構(gòu)不同于芳環(huán)和芐基位置間反應(yīng)形成的二聚物，如上述式(IV’)所示的化合物。另外，J.Chem.Soc.D，736(1970)公開了苯并呋喃化合物的芐基位置在Pd催化劑的存在下發(fā)生氧化，但是其中沒有描述生成二聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以高純度和高產(chǎn)率制備光學(xué)活性的胺衍生物的工業(yè)制備方法，其中副產(chǎn)物的產(chǎn)生得到控制。
為解決上述問題深入的研究結(jié)果表明，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在制備光學(xué)活性的胺衍生物的制備步驟中，可以通過控制Pd-C催化還原反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溶液以及對(duì)它們進(jìn)行后處理時(shí)的溶液的pH和溫度來控制上述式(III’)和(IV’)的副產(chǎn)物副產(chǎn)物的形成，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供(1)一種制備(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的方法，其中包括步驟(i)用催化劑不對(duì)稱還原(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺或其鹽，以及步驟(ii)在反應(yīng)溫度為40℃～100℃和pH3～9下，用催化劑催化還原步驟(i)中所得的反應(yīng)產(chǎn)物，(2)根據(jù)上述(1)的方法，其中步驟(ii)的反應(yīng)溫度為50℃～70℃，(3)上述(1)的方法，其中步驟(ii)的pH為5～7，(4)上述(1)的方法，其中步驟(i)的催化劑為Ru-BINAP催化劑，(5)上述(1)的方法，其中步驟(ii)的催化劑為Pd-C催化劑，(6)一種制備(S)-N-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺結(jié)晶的方法，包括步驟(a)將根據(jù)上述(1)的方法得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的氨基丙?；筒襟E(b)通過向步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液添加水性溶劑進(jìn)行結(jié)晶，(7)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶，其中下式(I)、(II)、(III)和(IV)所示化合物的各含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(I)～(IV)化合物的總含量等于或低于0.2重量％，
(8)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶，其中下式(I)、(III)和(IV)所示化合物的各含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(II)所示化合物的含量為0.02～0.15重量％，另外，下述式(I)-(IV)化合物的總含量等于或低于0.2重量％， (9)上述(7)或者(8)的結(jié)晶，其中式(I)所示化合物的含量等于或低于0.10重量％，(10)組合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物的含量均為0～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)的總含量是0～0.2重量份， (11)一種組合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(III)和(IV)所示的化合物的各含量為0～0.15重量份，且下述式(II)所示的化合物的含量為0.02～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)的總含量為0～0.2重量份，
(12)上述(10)或(11)所述組合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，式(I)的含量為0～0.10重量份， (13)上述(7)所述的結(jié)晶或(10)所述的組合物，其能以商業(yè)規(guī)模制備，(14)一種制備1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的方法，包括一個(gè)在Pd-C催化劑存在并在如下條件下還原4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的步驟氫壓(MPa)＞-0.02×氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)(1/小時(shí))+0.43，(15)使用上述(7)所述的結(jié)晶制備用于睡眠障礙的預(yù)防或治療劑中的用途，(16)上述(10)的組合物，其為用于睡眠障礙的預(yù)防或治療藥物，和(17)一種預(yù)防或治療睡眠障礙的方法，其包括給藥上述(8)所述的結(jié)晶或上述(10)的組合物。
附圖簡(jiǎn)介

圖1為HPLC圖，其表示(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶中的式(I)～(IV)化合物的分析結(jié)果。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明中(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽的實(shí)例包括其與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸，和硝酸形成的鹽，與有機(jī)酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸等形成的鹽。
另外，本發(fā)明中用于制備(S)-2-(1，6，7，8四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的原料化合物(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺能夠用JP 2002-212063中描述的方法制備，即用催化還原催化劑如Pd-C，催化還原4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，然后將得到的1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮與氰基甲基磷酸二乙酯反應(yīng)，再用鈷催化劑，或者類似方法氫化。
在催化還原步驟中，可以通過將4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮、有機(jī)溶劑和堿(如需要)混和，來催化還原4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，優(yōu)選用氮?dú)庵脫Q該體系之后，加入還原催化劑，然后以氫氣加壓并攪拌。
在此，從控制生成副產(chǎn)物(特別地，二聚物)的觀點(diǎn)來看，反應(yīng)優(yōu)選應(yīng)在氫壓和氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)(gas-liquid overall mass transfer volumecoefficient)符合下述不等式的條件下進(jìn)行氫壓(MPa)＞-0.02×氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)(1/小時(shí))+0.43這里的氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)可以用下述實(shí)施例1中詳細(xì)描述的Na2SO3法確定。
進(jìn)一步地，本反應(yīng)中的氫壓通常為0.1～1MPa，優(yōu)選0.3～0.5MPa。
在氣-液體系中，單位接觸面積上氣體溶入溶液的比率NA能象固-液體系中的溶解速率、液-液體系中的萃取速率，和對(duì)流傳熱的傳遞現(xiàn)象的情況下同樣表示，并且以(總傳質(zhì)系數(shù))×(濃度差)的形式表示。
NA＝KL(C1-C)(1)此處，KL是液體的傳質(zhì)系數(shù)，C1是與氣泡中的氣體分壓平衡時(shí)的濃度，C時(shí)給定時(shí)間的飽和濃度，而(C1-C)是氣體吸收的驅(qū)動(dòng)力。
另外，如果A是氣-液接觸面積，VL是液體的體積，則由于溶液中氣體濃度的增加率VLdC/dt等于氣體的溶解速率，可以給出如下等式NAA＝VLdC/dt (2)因此，等式dC/dt＝KLA(C1-C)/VL(3)可從式(1)和(2)推導(dǎo)出。
而且，如果用a代表A/VL單位面積的氣-液界面面積，得到等式dC/dt＝KLa(C1-C) (4)由于在氣-液攪拌操作中難以單獨(dú)得到氣-液界面面積a，使用為a和液體的傳質(zhì)系數(shù)KL的乘積的液體傳質(zhì)體積系數(shù)KLa來作為表達(dá)氣體吸收率的指標(biāo)。
另外，當(dāng)攪拌速率提高時(shí)，氣-液界面面積a變大，一般可以認(rèn)為KLa隨著攪拌速率而變大。
本發(fā)明中所用有機(jī)溶劑的例子包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇，N-甲基吡咯烷酮等等，特別優(yōu)選甲醇。這些溶劑可單獨(dú)使用，或2種以上混合。每1g原料化合物使用溶劑的量為5～100mL，優(yōu)選15～25mL。
本反應(yīng)中使用的堿的例子包括無水乙酸鈉、Et3N、吡啶、NaHCO3、Na2CO3等等。特別優(yōu)選無水乙酸鈉和Et3N。使用堿的量通常為2～3倍摩爾(equivalent moles)。
本反應(yīng)使用的催化還原催化劑的例子包括Pd-C，PtO2，Rh-Al2O3(RhCl[P(C6H5)3]3)等等。相對(duì)于步驟(i)中1摩爾的原料化合物，所用的催化還原催化劑的量為1/10摩爾～5/1000摩爾，優(yōu)選1/100摩爾～3/100摩爾。
本反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為10℃～100℃，優(yōu)選30℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間通常為1～50小時(shí)，優(yōu)選2～10小時(shí)。
用于本發(fā)明的(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺能為游離化合物或其鹽的形式。這樣的鹽的例子包括與無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸和硝酸所成的鹽，和有機(jī)酸例如甲酸、乙酸和三氟乙酸等等所成的鹽。
本發(fā)明的用于制備(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的方法包括，步驟(i)將原料化合物(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺或其鹽不對(duì)稱還原，以及步驟(ii)通過催化還原將步驟(i)產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物中的副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
步驟(i)中進(jìn)行的不對(duì)稱還原使用催化劑進(jìn)行，用于不對(duì)稱還原的該催化劑的例子包括釕-光學(xué)活性的膦絡(luò)合物(Ruthenium-optically active phosphinecomplex))(Ru-BINAP)、銠-光學(xué)活性的膦絡(luò)合物(Rh-BINAP)、銥-光學(xué)活性的膦絡(luò)合物(Ir-BINAP)等等。
作為Ru-BINAP催化劑，具體的，可以的例子有Ru2Cl4[(R)-BINAP]2N(C2H5)3、{RuCl(苯)[(R)-BINAP]}Cl、{RuCl(對(duì)異丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}Cl、{RuBr(對(duì)異丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}Br、{RuI(對(duì)異丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}I3、{RuI(對(duì)異丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}I等等。這些催化劑能根據(jù)已知方法來制備，例如JP-B 07-57758，JP-A 11-140073等中描述的。
作為不對(duì)稱還原反應(yīng)催化劑，優(yōu)選使用{RuCl(苯)[(R)-BINAP]}Cl。
當(dāng)使用(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺的鹽作為原料化合物進(jìn)行步驟(i)的不對(duì)稱還原反應(yīng)時(shí)，用堿處理將其轉(zhuǎn)化為游離化合物，溶于有機(jī)溶劑，然后向溶液中加入不對(duì)稱還原催化劑，然后在加壓和氫氣氛下進(jìn)行不對(duì)稱還原反應(yīng)。
這樣的有機(jī)溶劑的例子包括，芳香族烴(例如，甲苯、苯等)，醇(例如，甲醇、乙醇等)，脂肪族酯(乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等)，醚(例如，異丙醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)等)，鹵代烴(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等)等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用也可以2種以上混和使用，其中，優(yōu)選甲苯和甲醇的混合溶劑、四氫呋喃和甲醇的混合溶劑等。每1g原料化合物使用溶劑的量為1～1000mL，優(yōu)選2～20mL。
相對(duì)于1摩爾的原料化合物，本反應(yīng)中加入的不對(duì)稱還原反應(yīng)催化劑的量為1/2摩爾(equivalent mole)～1/2000摩爾，優(yōu)選1/10摩爾～1/1000摩爾，氫壓是0.5～15MPa，優(yōu)選3～11MPa。
另外，反應(yīng)溫度是0～150℃，優(yōu)選10～80℃，并且反應(yīng)時(shí)間是0.5～200小時(shí)，優(yōu)選5～50小時(shí)。
上述步驟(ii)的催化還原反應(yīng)使用步驟(i)中得到的反應(yīng)溶液進(jìn)行。在步驟(i)中得到的反應(yīng)溶液中，含有作為副產(chǎn)物的式(III’)的化合物，在步驟(ii)中，經(jīng)過催化還原將該副產(chǎn)物轉(zhuǎn)換為目標(biāo)化合物，即(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。
上述步驟(ii)的反應(yīng)是如下進(jìn)行即，在10℃以下的溫度下向步驟(i)中獲得的反應(yīng)溶液中加入足夠量的稀鹽酸溶解反應(yīng)產(chǎn)物，并通過攪拌或者振搖將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)入水層，然后分離水層。用堿例如稀氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)獲得的水層的pH為3～9，優(yōu)選5～7，并加入催化還原催化劑，加壓并在氫氣氛中進(jìn)行還原。
本反應(yīng)使用的催化還原催化劑的例子包括Pd-C，PtO2，Rh-Al2O3，(RhCl[P(C6H5)3]3)等等。相對(duì)于步驟(i)中的1摩爾的原料化合物，使用的催化還原反應(yīng)催化劑的量，為1/2摩爾～1/2000摩爾，優(yōu)選1/10摩爾～1/500摩爾，氫壓是0.5～15MPa，優(yōu)選3～11MPa。
另外，反應(yīng)溫度為40℃到100℃，優(yōu)選50℃到70℃，反應(yīng)時(shí)間是0.5到200小時(shí)，優(yōu)選3到20小時(shí)。
過濾催化還原反應(yīng)中獲得的反應(yīng)溶液以除去催化劑，并使用本身已知的方法(例如濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜法等)處理以得到(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。
而且，得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺能用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為所需要的鹽。
當(dāng)進(jìn)行反應(yīng)和上述步驟(ii)的后處理時(shí)，若沒有pH控制，即在pH為約1以下的強(qiáng)酸性條件下，生成大約5～10％的上述苯并呋喃衍生物(III’)和大約0.2％的二氫苯并呋喃二聚物(IV’)，它們均是副產(chǎn)物。相反，在本發(fā)明的pH 3～9，優(yōu)選pH 5～7的條件下，生成的副產(chǎn)物的量可以分別抑制到0.07％以下，和0.02％以下。
下面將描述本發(fā)明的制備(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶的方法。該方法由下述步驟組成步驟(a)將(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的氨基丙?；筒襟E(b)從步驟(a)的反應(yīng)溶液中析出結(jié)晶。即在步驟(a)中，將上述方法獲得的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的氨基與丙?；瘎┓磻?yīng)進(jìn)行丙?；．?dāng)該原料(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺以鹽的形式使用時(shí)，可以通過常規(guī)方法將其變?yōu)橛坞x化合物，然后再進(jìn)行丙?；磻?yīng)。丙酰化劑的例子包括丙酰鹵化物例如丙酰氯和丙酰溴。相對(duì)于1摩爾的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，所用的丙?；瘎┑牧繛?-2摩爾的比例。
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑的例子包括醚如四氫呋喃、乙醚、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷，醇如甲醇、乙醇和丙醇，烴如苯、甲苯、環(huán)己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，亞砜如二甲亞砜等，及其混合物，其中優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘～48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘～6小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20～200℃，優(yōu)選-10～50℃。
在步驟(b)中，通過向步驟(a)中獲得反應(yīng)溶液中加入水性溶劑產(chǎn)生(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶。水性溶劑的例子包括自來水、純水(pure water)、凈化水(purified water)等。加入的水性溶劑的量與步驟(a)中獲得的反應(yīng)溶液的體積比為0.5～5。結(jié)晶溫度通常為-20～60℃，優(yōu)選-10～40℃。
通過過濾并收集沉淀的結(jié)晶能以97％的高產(chǎn)率得到(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶。從乙醇-水(1∶2)中進(jìn)一步重結(jié)晶可以獲得高純的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶。
盡管本發(fā)明方法中獲得的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶也可能含有作為雜質(zhì)的下式(I)到(IV)所示的化合物(在本說明書中，以下有時(shí)分別稱化合物(I)～(IV))，化合物(I)～(IV)的各含量均等于或小于0.15重量％，而且化合物(I)～(IV)的總含量約等于或小于0.20重量％。
例如，本發(fā)明方法中獲得的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶中，化合物(III)和(IV)的含量均在低于0.02重量％的檢出限(HPLC)以下，化合物(I)的含量約等于或小于0.1重量％，(優(yōu)選約0.03重量％或以下)，化合物(II)的含量為約0.02～約0.15重量％，而且化合物(I)～(IV)的總含量為約等于或小于0.20重量％。
如上所述，可以通過控制雜質(zhì)含量制備高質(zhì)量的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶，結(jié)果，可以預(yù)期，隨著純度的改善和穩(wěn)定性等的改善，結(jié)晶度也得以提高。而且，當(dāng)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺用作藥物時(shí)，從保證對(duì)患者質(zhì)量的觀點(diǎn)來看，降低雜質(zhì)具有極端重要的意義。根據(jù)本發(fā)明，能夠以工業(yè)規(guī)模制備這樣的結(jié)晶。另外，通過使用這樣的結(jié)晶，能按照已知的方法制備本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺具有生理活性，如對(duì)于褪黑激素受體的親和力，另外，具有低毒和低副作用。因此，它能被用于預(yù)防并治療睡眠-失眠的節(jié)律障礙、時(shí)差綜合癥(jet lag)、三班輪換引起的生物節(jié)律顛倒(biorhythm upset due to work in three shifts)等。季節(jié)憂郁癥、生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌的疾病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、各種伴隨衰老的疾病(例如防止衰老等)、腦循環(huán)障礙(大腦卒中等)、顱腦損傷、骨髓損傷、應(yīng)激、癲癇癥、驚厥、焦慮、抑郁、帕金森氏癥、高血壓、青光眼、癌癥、失眠、糖尿病、叢集性頭痛等、而且，它還影響免疫調(diào)節(jié)，學(xué)習(xí)記憶(nootropism)、精神的穩(wěn)定(mental stabilization)和排卵調(diào)節(jié)(如，避孕)。
本發(fā)明的化合物能與抗抑郁藥組合使用(例如，丙咪嗪、氯米帕明、諾昔替林、苯乙肼、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、阿莫沙平、鹽酸米安色林、鹽酸馬普替林、舒必利、馬來酸氟伏沙明、鹽酸曲唑酮、鹽酸帕羅西汀鹽酸、米那普侖、氟西汀、文拉法辛、米氮平，舍曲林、西酞普蘭、度氯扎封、瑞波西汀、嗎氯貝胺)，抗焦慮藥(例如，地西泮、奧沙唑侖、溴西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、丁螺環(huán)酮、檸檬酸坦度螺酮)，情緒穩(wěn)定劑(例如，鋰、丙戊酸、卡馬西平)，抗癡呆藥(例如，塔克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、美金剛)，抗精神病藥(例如，氟哌啶醇、奧蘭氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氯丙嗪、舒必利、阿立哌唑)，抗癲癇藥(例如，苯巴比妥、加巴噴丁、噻加賓、普加巴林)，腦循環(huán)改善藥、腦代謝的刺激劑，等等。
給藥形式的例子包括(1)給藥本發(fā)明化合物和聯(lián)用藥物(ioint use drug)同時(shí)配制而得的的單一制劑，(2)經(jīng)由相同的給藥途徑，同時(shí)給藥本發(fā)明的化合物和聯(lián)用的藥物分別配制而得的兩種制劑，(3)經(jīng)由相同的給藥途徑，順序地和間隔地給藥本發(fā)明的化合物和聯(lián)用的藥物分別配制獲得的兩種制劑，(4)經(jīng)由不同的給藥途徑，同時(shí)給藥本發(fā)明的化合物和聯(lián)用的藥物分別配制獲得的兩種制劑，和，(5)經(jīng)由不同的給藥途徑，順序地和間隔地給藥本發(fā)明的化合物和聯(lián)用的藥物分別配制獲得的兩種制劑(例如，按照本發(fā)明的化合物→聯(lián)用的藥物的給藥順序，或逆序給藥)。基于臨床上的使用劑量能適當(dāng)?shù)剡x擇聯(lián)用藥物的劑量。另外，本發(fā)明的化合物與聯(lián)用藥物的混合比例能根據(jù)給藥的受試者、給藥途徑、受試者疾病、癥狀，及其組合等等適當(dāng)?shù)剡x擇。例如當(dāng)用藥的受試者是人時(shí)，相對(duì)于1重量份的本發(fā)明的化合物，能使用0.01～100重量份的聯(lián)用藥物。
本發(fā)明的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺能作為藥物原料通過噴磨機(jī)(Jet mil)等粉碎而使用，并通過調(diào)整顆粒尺寸(中值粒徑)至大約1～10μm來保證制劑中含量的均一性等。
顆粒尺寸能使用市場(chǎng)上可買到的測(cè)定儀器如下測(cè)定。
向一個(gè)100ml裝有塞子的錐形燒瓶中加入0.05g的樣品和50mL的分散介質(zhì)。將混合物超聲波處理大約5分鐘并振動(dòng)混合得到懸浮液。向40mL的分散介質(zhì)中加入大約100μL的該懸浮液，在如下條件下進(jìn)行試驗(yàn) (S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺飽和的0.1％十二烷基硫酸鈉溶液[儀器]HELOS系統(tǒng)KF(Sympatec GmbH)HELOS傳感器CUVETTE色散裝置(濕的分散裝置(wet disperser))HELOS標(biāo)準(zhǔn)軟件windox 3.2(用于Windows)或等效物[測(cè)定條件]焦距100毫米攪拌速度50％取樣時(shí)間1秒測(cè)定時(shí)間10秒本發(fā)明的化合物可以安全地口服或非胃腸道給藥(例如，局部、直腸、靜脈內(nèi)給藥等)單獨(dú)或者通過與可藥用的載體按照常規(guī)方法(例如日本藥典描述的方法等)混合，配制藥物制劑如片劑(包括糖衣片、膜包衣片)、散劑、顆粒劑、膠囊、溶液、乳劑、懸浮液、注射劑、栓劑、緩釋劑和貼布劑(adhesivepreparation)。藥物組合物的化合物含量通常為組合物總重量的大約0.01～100％。
本發(fā)明還將通過以下參考例和實(shí)施例進(jìn)一步地詳細(xì)說明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。另外，參考例和實(shí)施例中的縮寫具有以下含義DBF2，3-二氫苯并呋喃FBA2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)PPN(E)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯PPE3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯DBA3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸BIF4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮THI1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮ICN(E)-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈EAI·HCl(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽(S)-AMI·HCl(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽參考例12，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde) 將2，3-二氫苯并呋喃(100g，832mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(134g，1830mmol)混和并加熱，并在內(nèi)溫為70～80℃下在2小時(shí)內(nèi)加入三氯氧化磷(255g，1643mmol)。在內(nèi)溫為80～90℃加熱反應(yīng)混合物，并攪拌7.5小時(shí)。然后在冷卻條件下將得到的混合物逐滴地加入到水(1000g)中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。將得到的混合物用甲苯萃取，依序地用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌萃取物，真空濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物的甲苯溶液(產(chǎn)率340g，表觀產(chǎn)率100％)。
參考例2(E)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯 在冷卻條件下，向上述步驟獲得的2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(832mmol)在甲苯中的溶液(340g)中逐滴地加入膦?；宜崛阴?205g，916mmol)。然后逐滴地加入叔丁氧基鈉(sodium t-butylae)(88.0g，1187mmol)在甲苯(530g)中的懸浮液，攪拌1小時(shí)，然后再逐滴地加入乙酸(20g)和水(500g)。將反應(yīng)混合物升溫到室溫，分離各層。將有機(jī)層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并且在真空下濃縮有機(jī)層到300mL以下。然后將甲醇(396g)加入到剩余物中并加熱和溶解。在室溫下向該溶液逐滴地加入水(500g)，并且攪拌沉淀出結(jié)晶，通過過濾收集并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量161g，產(chǎn)率88.1％)。
參考例33-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯 (E)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯(50.0g，227mmol)溶于乙酸(312g)中，并將反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q。然后，將5％Pd/C(4.96g，干重)加入到該溶液中并且用氫氣加壓到196～294KPa。在196～294KPa的壓力下，在50℃下，混合物反應(yīng)1小時(shí)，過濾催化劑，用乙酸(208g)洗滌，得到標(biāo)題化合物的乙酸溶液(產(chǎn)量569g，表觀產(chǎn)率100％)。
參考例43-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸 向上述步驟獲得的PPE的乙酸溶液(569g，227mmol)中加入無水乙酸鈉(18.6g)，并在攪拌和冷卻條件下，在2小時(shí)內(nèi)逐滴地加入溴(222g)。在室溫下反應(yīng)4小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物逐滴地加入到冷的15％亞硫酸鈉水溶液(670mL)中，并且攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入乙腈(118g)，然后在回流加熱下反應(yīng)2小時(shí)，然后逐漸地冷卻并攪拌1小時(shí)得到結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用水洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量63.3g，產(chǎn)率73.2％)。
參考例54，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
將3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸(40.0g，114mmol)、鄰二氯苯(182g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1g)進(jìn)行混和，在內(nèi)溫為42℃下逐滴地加入亞硫酰氯(17.7g，149mmol)，然后攪拌30～40分鐘得到?；热芤骸Ｈ缓笤诒鋮s條件下分?jǐn)?shù)份向該溶液中加入無水氯化鋁(17.5g，132mmol)，并且攪拌30分鐘。另外準(zhǔn)備甲醇(475g)，并將該反應(yīng)溶液逐滴地加入到該甲醇中結(jié)晶。冷卻條件下向結(jié)晶溶液逐滴加入水(76g)，并且攪拌30分鐘。過濾收集結(jié)晶，濕的結(jié)晶依序用甲醇、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和甲醇洗滌，然后真空干燥得到31.6g的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92.2％)。
實(shí)施例11，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮 (1)將4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(280kg，843mol)、無水乙酸鈉(173kg，2109mol)、甲醇(6384L)進(jìn)行混和，并且將反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q。然后向反應(yīng)混合物中加入10％Pd/C(30.8kg，干重)，并且用氫加壓到0.29～0.49MPa，在約40℃在攪拌下進(jìn)行催化還原8小時(shí)，攪拌速度使得氣-液總傳質(zhì)系數(shù)(gas-liquid overall mass transfer coefficient)KLa(1/小時(shí))為約15。過濾催化劑，減壓濃縮濾液，并進(jìn)一步向殘余物中加水，然后減壓濃縮以替換溶劑，冷卻并攪拌1小時(shí)至熟化。過濾結(jié)晶溶液得到標(biāo)題化合物的濕結(jié)晶(127kg干重，產(chǎn)率86.6％)。該濕結(jié)晶中的二聚物含量各低于0.1重量％。
(2)純化步驟濕結(jié)晶(127kg干重)，活性炭(6kg，商品名ShirasagiA)和甲醇(1723L)混和，在回流條件下攪拌1小時(shí)并過濾。減壓濃縮濾液和洗滌液，然后，將殘余物回流1小時(shí)并冷卻。冷卻條件下向其中加水(306L)，熟化(matured)1小時(shí)，過濾收集沉淀物，然后減壓干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量117kg，產(chǎn)率92.1％)。
(3)氣-液總傳質(zhì)系數(shù)這里，氣-液總傳質(zhì)系數(shù)用Na2SO3法測(cè)定。
1)Na2SO3方法(亞硫酸鈉法)(a)原理通過與空氣中的氧氣反應(yīng)，亞硫酸鈉(Na2SO3)在其水溶液中轉(zhuǎn)換為硫酸鈉(Na2SO4)。相比于氧氣的吸收速率，反應(yīng)速率足夠快(氧氣吸收是決定速率步驟)。因此氧氣吸收速率(NA)能通過測(cè)定亞硫酸鈉的濃度變化來獲得。
在此，氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)KLa用如下等式定義NA＝KLa(C*-C)由于實(shí)際上在這一測(cè)定體系中，亞硫酸鈉水溶液中的溶解氧的濃度能被認(rèn)為是0，則得出如下等式KLa＝NA/C*另一方面，氧氣在水溶液中的溶解度可以用下述的亨利定律來表示C*＝p/H由此，能計(jì)算出KLa。
另外，上述等式中的符號(hào)具有以下含義KLa氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)[1/小時(shí)]NA氧氣吸收速率[mol/L·小時(shí)]C液體中的氧濃度[mol/L]C*氧的飽和溶解度[mol/L]P氣相中的氧分壓[Pa]H亨利常數(shù)[pa·L/小時(shí)](b)測(cè)定方法(i)純水(475mL，與BIF 23.34g進(jìn)料液體體積相同)倒入1L高壓釜(GlassReactor，TEM-V-1000型)。
(ii)向其中加入Na2SO3(9.5g)并且混合約2分鐘溶解。
(iii)添加預(yù)制的0.1mol/L CuSO4溶液(4.75mL)到Na2SO3水溶液中(在加入之后CuSO4濃度＝1×10-3M)，并且緩慢攪拌該反應(yīng)溶液1分鐘(反應(yīng)開始)。
(iv)立即精確取樣10mL溶解的溶液，按照下述(c)的方法滴定。(滴定體積＝T1[mL])(v)以給定的攪拌速率攪拌反應(yīng)溶液給定的時(shí)間，Δθ(＝1.0[小時(shí)])。此時(shí)，一定量空氣流入容器上部，以避免高壓釜中氣相的氧氣分壓的下降(大約200ml/L)。
(vi)從溶液(v)中精確取樣10mL，按照下述(c)的方法滴定。(滴定體積＝T2[mL])(vii)按照以下等式從滴定的結(jié)果計(jì)算出氧氣吸收速率NA。這里F代表N/10碘溶液試劑的因素。
NA=0.1×F4×10×Δθ(T1-T2)]]>(C)滴定法(亞硫酸鈉滴定法)*1(i)事先準(zhǔn)備好一個(gè)200mL錐形燒瓶，裝有純水(100mL)，乙酸-乙酸鈉緩沖液*2(10mL)，和N/10碘溶液試劑(40mL)。
(ii)向其中溫和地加入樣品溶液(10mL)。
(iii)在大約5分鐘后，用N/10硫代硫酸鈉溶液滴定樣品溶液，使用淀粉溶液*3(0.5-1mL)作為指示劑。
*1滴定原理根據(jù)樣品溶液中的亞硫酸鹽根用碘氧化之后，剩余的碘用硫代硫酸鈉滴定，并且各步驟可以用以下化學(xué)反應(yīng)式表示亞硫酸鹽根的氧化Na2SO3+I2+H2O→2NaI+H2SO4碘的滴定I2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6*2將75g的乙酸鈉(CH3COONa·3H2O)溶于500mL的乙酸水溶液中(CH3COOH∶H2O＝1∶2)。
*3將1.0g的淀粉用10mL水沖洗(scrub)并混合，并將得到的混合物攪拌加入200mL熱水中。煮沸直到變?yōu)榘胪该鳎胖美鋮s。
參考例6(E)-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈
冰冷卻條件下在1小時(shí)內(nèi)，向甲苯(184g)、1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(8.5g，48.9mmol)和氰基甲基膦酸二乙酯(10.4g，58.7mmol)的溶液中逐滴地加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(11.3g)，反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中逐滴地加入水(85g)，加熱，然后分層。用水洗滌有機(jī)層，加壓過濾除去殘?jiān)?。減壓濃縮有機(jī)層，向殘余物中加入甲醇并減壓濃縮以替換溶劑。加熱并回流攪拌1小時(shí)后，冷卻溶液并熟化1小時(shí)。過濾結(jié)晶溶液，減壓干燥結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量8.1g，產(chǎn)率84.4％)。
參考例7(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽 向(E)-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(10.0g，50.7mmol)在甲苯(37.5mL)和甲醇(12.5mL)中的混合懸浮液中加入活性鈷(7.22g)和14.4％氫氧化鉀的水溶液(1.4g)，并且在氫氣氛(0.2MPa)中在34～50℃條件下攪拌6.5小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，向?yàn)V液中加入甲苯(170mL)和甲醇(35mL)進(jìn)行分層。向有機(jī)層中加入0.5N鹽酸(101mL)，并且在25～30℃攪拌30分鐘。然后，分層并向水層中加入活性炭(1g)，然后攪拌。通過過濾除去活性碳，得到標(biāo)題化合物的水溶液。(246g，凈重12.0g，產(chǎn)率99.6％)。
實(shí)施例2(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽
向(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽水溶液(1979kg，凈重122kg，513mol)中加入甲苯(532L)和5％氫氧化鈉水溶液(456L)，并且攪拌分層，在氮?dú)夥障孪蛴袡C(jī)層加入甲醇(155kg)和[RuCl(苯)(R)-BINAP]C1(894g)，然后在80℃，在氫氣氛(4.9MPa)下攪拌15小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，在低于30℃時(shí)加入水(330L)和濃鹽酸(52.3kg)，隨后攪拌30分鐘，然后分層。用甲苯(195L)洗滌水層，向水層(包含5.0％的化合物III′)加入5％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH到大約6.0。加入5％Pd-C(50％濕(wet)，9.7kg)，并且在氫氣氛(4.9MPa)下在60℃攪拌6小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用5％NaOH水溶液或稀鹽酸調(diào)節(jié)濾液的pH到約6.0，然后減壓濃縮。殘余物從正丁醇和水的混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(88.6kg，產(chǎn)率73.0％，未檢出化合物III′，未檢出化合物IV’)。
另外，獲得的標(biāo)題混合物的結(jié)晶中的化合物(III’)和化合物(IV’)(二聚物)的含量通過HPLC在以下條件進(jìn)行測(cè)定檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)220納米)柱Develosil UG-3，4.6mmi.d.×75mm柱溫約25℃的給定溫度流動(dòng)相0.1mol/L磷酸二氫鉀(pH3.0)/甲醇(75∶25)混合溶液實(shí)施例3(i)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺 向(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(74kg，309mol)在四氫呋喃(185L)和自來水(259L)中的混合溶液中加入30％氫氧化鈉的水溶液(70L)和丙酰氯(32.8kg)，并且在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入自來水(592L)，并且冷卻。通過過濾收集析出的結(jié)晶，減壓干燥得到標(biāo)題化合物(78.0kg，產(chǎn)率97.4％)。
(ii)提純步驟從(i)中獲得的結(jié)晶(77.3kg，298mol)溶于乙醇和凈化水(10∶1)的混合溶液(178kg)中，并且加入活性碳(0.78kg)，然后攪拌10分鐘，隨后過濾(用乙醇和凈化水(10∶1)的混合溶液(74kg)洗滌)。升溫下向?yàn)V液中加入水(588L)，冷卻，通過過濾收集析出的結(jié)晶并減壓干燥。用噴磨機(jī)(jet mill)粉碎得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(74.0，產(chǎn)率95.7％，化合物(I)0.02％，化合物(II)0.06％，化合物(III)和(IV)小于0.02％，總類似物0.08％)。
(iii)分析條件在(ii)中獲得的標(biāo)題化合物的結(jié)晶中化合物(I)～(IV)的含量通過HPLC在如下條件下測(cè)定。
檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)288nm)柱YMC-Pack ODS-AM AM-302.5μm，4.6mm i.d.×150mm(YMC制造)柱溫約25℃的給定溫度流動(dòng)相A；0.01mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)/乙腈(4∶1)的混合溶液B；0.01mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)/乙腈(3∶7)混合溶液梯度條件

HPLC圖如附圖1所示。從附圖1明顯可以看到，在(S)-N-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的主峰兩側(cè)可以檢測(cè)到化合物(I)和(II)，然而，化合物(III)和(IV)均在低于0.02％的檢出限以下。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的方法，通過控制催化還原步驟反應(yīng)溶液和后處理溶液的pH，可以高產(chǎn)率制得作為藥物的高純的光學(xué)活性胺衍生物，能夠工業(yè)化地提供高質(zhì)量的藥物原料。
權(quán)利要求
1.一種制備(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的方法，包括步驟(i)用催化劑不對(duì)稱地還原(E)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙胺或其鹽，以及步驟(ii)在40℃-100℃反應(yīng)溫度和pH 3-9下，用催化劑催化還原步驟(i)的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.根據(jù)上述權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)的反應(yīng)溫度為50℃～70℃。
3.上述權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)的pH為5～7。
4.上述權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)的催化劑為Ru-BINAP催化劑。
5.上述權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)的催化劑為Pd-C催化劑。
6.一種制備(S)-N-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺結(jié)晶的方法，包括步驟(a)將根據(jù)權(quán)利要求1的方法得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽的氨基丙酰化的步驟，和步驟(b)通過向步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液中添加水性溶劑進(jìn)行結(jié)晶的步驟。
7.(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶，其中下式(I)、(II)、(III)和(IV)所示化合物各自的含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(I)到(IV)所示化合物的總含量等于或低于0.2重量％，
8.(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的結(jié)晶，其中下式(I)、(III)和(IV)所示化合物各自的含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(II)所示化合物的含量為0.02～0.15重量％，并且下述式(I)～(IV)所示化合物的總含量等于或低于0.2重量％，
9.權(quán)利要求7或者8的結(jié)晶，其中式(I)所示化合物的含量等于或低于0.10重量％。
10.組合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物的含量各自為0～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)所示的化合物的總含量是0～0.2重量份，
11.組合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(III)和(IV)所示的化合物的含量各自為0～0.15重量份，且下述式(II)所示的化合物的含量為0.02～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)所示的化合物的總含量為0～0.2重量份，
12.權(quán)利要求10或11的組合物，其中相對(duì)于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，式(I)所示的化合物的含量為0～0.10重量份，
13.權(quán)利要求7所述的結(jié)晶或權(quán)利要求10所述的組合物，其能以商業(yè)規(guī)模制備。
14.一種制備1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的方法，包括用Pd-C催化劑在如下條件下還原4，5-二溴-1，2，6，7四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的步驟氫壓(MPa)＞-0.02×氣-液總傳質(zhì)體積系數(shù)(1/小時(shí))+0.43。
15.權(quán)利要求7的結(jié)晶在制備用于睡眠障礙的預(yù)防或治療藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其為用于睡眠障礙的預(yù)防或治療藥物。
17.一種預(yù)防或治療睡眠障礙的方法，包括給藥根據(jù)權(quán)利要求8的結(jié)晶或根據(jù)權(quán)利要求10的組合物。
全文摘要
一種高產(chǎn)率而抑制副產(chǎn)物的生成的制備高純度光學(xué)活性的胺衍生物的工業(yè)方法，其包括將(E)－2－(1，6，7，8－四氫－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－亞基)乙胺不對(duì)稱還原，在40－100℃的反應(yīng)溫度和pH值3－9的條件下催化還原所得產(chǎn)物，將獲得的(S)－2－(1，6，7，8－四氫－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙胺進(jìn)行丙酰化，然后將反應(yīng)混合物結(jié)晶。
文檔編號(hào)A61K31/343GK101056867SQ20058003884
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者浦山真一, 武藤英吾, 稻垣敦士, 岡田貴志, 杉崎重治 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社