專利名稱：：哌嗪基和二氮雜環(huán)庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及哌嗪基和二氮雜環(huán)庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺，它們的合成及其在治療組胺受體介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：組胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是神經(jīng)傳遞物質(zhì)。組胺通過許多不同的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生理效應(yīng)。它在即發(fā)型超敏發(fā)應(yīng)中起作用，并在抗原IgE抗體相互作用之后從肥大細(xì)胞釋放。釋放的組胺作用于脈管系統(tǒng)和平滑肌系統(tǒng)產(chǎn)生過敏反應(yīng)癥狀。這些作用發(fā)生于H1受體(Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)并被標(biāo)準(zhǔn)抗組胺藥(例如苯海拉明)阻斷。組胺也是重要的通過作用于壁細(xì)胞調(diào)節(jié)胃酸分泌的調(diào)節(jié)劑。組胺的這些效應(yīng)通過H2受體介導(dǎo)(Black，J.W等，Nature1972，236385-390)并被H2受體拮抗劑(例如西咪替丁)阻斷。第三種組胺受體H3，即最早被稱為控制組胺合成和釋放的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中突觸前自身受體(Arrang，J.-M等，Nature1983，302832-837)。最近出現(xiàn)的證據(jù)顯示H3受體也作為位于5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、多巴胺能、膽堿能和GABA能(含γ-氨基丁酸)神經(jīng)元的突觸前多重受體。最近也在血管平滑肌等外周組織鑒定出這些H3受體。因此，組胺H3激動劑、拮抗劑和反向激動劑有許多潛在的治療用途。(參見″TheHistamineH3Acceptor-ATargetforNewDrugs″(組胺H3受體-新藥靶)，Leurs，R.和Timmerman，H.(編輯)，Elsevier，1998；Morisset，S等，Nature2000，408860-864)。第四種組胺受體H4，最近由Oda，T等描述(J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786)。組胺H3激動劑在睡眠/覺醒障礙和喚醒/驚醒障礙的潛在用途是根據(jù)動物試驗提出的(Lin，J.-S等，BrainRes.1990，523325-330；Monti，J.M等，Eur.J.Pharmacol.1991，205283-287)。其治療偏頭痛的用途(McLeod，R.L等，Soc.Neurosci.Abstr.1996，222010)是根據(jù)其抑制神經(jīng)原性炎癥能力提出的。其它的應(yīng)用可以是對心肌缺血和高血壓起保護作用，其中阻斷去甲腎上腺素釋放是有益的(Imamura，M等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)1259-1266)。有人提議組胺H3激動劑可能對哮喘是有益的，因為其能夠減少呼吸道中非腎上腺素能-非膽堿能(NANC)神經(jīng)傳遞，并可減少毛細(xì)血管滲漏(Ichinose，M.和Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，17449-55)。組胺H3拮抗劑和反向激動劑的一些適應(yīng)癥同樣根據(jù)已知組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺)的動物藥理學(xué)實驗提出。這些包括癡呆、阿爾茨海默病(Panula，P等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，211977)、癲癇(Yokoyama，H等，Eur.J.Pharmacol.1993，234129-133)、發(fā)作性睡病、進食障礙(Machidori，H等，BrainRes.1992，590180-186)、運動病、眩暈、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J.C等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，191813)和精神分裂癥(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.1996，353290-294)。(也參見Stark，H等，DrugsFuture1996，21(5)507-520；和Leurs，R等，Prog.DrugRes.1995，45107-165及其中引用的參考文獻)。據(jù)報道，單獨使用組胺H3拮抗劑或與組胺H1拮抗劑合用可用于治療上呼吸道過敏反應(yīng)(美國專利號5,217,986；5,352,707和5,869,479)。最近，組胺H3拮抗劑(GT-2331)已得到鑒定并由Gliatech公司(GliatechInc.PressRelease1998年11月5日；BioworldToday，1999年3月2日)開發(fā)用于治療CNS疾病。值得注意的是，有關(guān)組胺H3配體的文獻資料已經(jīng)有了廣泛深入的綜述(″TheHistamineH3Receptor-ATargetForNewDrugs″(組胺H3受體-新藥靶)，Leurs，R.和Timmerman，H.(編輯)，Elsevier，1998)。在該參考文獻中對組胺H3激動劑和拮抗劑的藥物化學(xué)作了綜述(分別參見Krause，M等和Phillips，J.G.和Ali，S.M.)。注意到了在咪唑部分僅含有4位單取代的重要性，同時注意到另外的取代對活性的有害作用。具體地講，據(jù)報道在咪唑環(huán)任何其余未取代位置上甲基化會顯著降低活性。其它的出版物支持該假說咪唑官能團對高親和性組胺H3受體配體是必不可少的(參見Ali，S.M等，J.Med.Chem.1999，42903-909，和Stark，H等，及其中引用的參考文獻)。然而許多含有咪唑的化合物是組胺甲基轉(zhuǎn)移酶的底物，該酶是人類主要的組胺代謝酶，其可導(dǎo)致半壽期縮短和生物利用度降低(參見Rouleau，A等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281(3)1085-1094)。此外，含有咪唑的藥物通過其與細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)的相互作用，可由于酶誘導(dǎo)或酶抑制成為不良的生物轉(zhuǎn)化靶(參見Kapetanovic，I.M.和Kupferberg，H.J.，DrugMetab.Dispos.1984，12(5)560-564；Sheets，J.J.和Mason，J.I.，DrugMetab.Dispos.1984，12(5)603-606；Back，D.J.和Tjia，J.F.，Br.J.Pharmacol.1985，85121-126；Lavrijsen，K等，Biochem.Pharmacol.1986，35(11)1867-1878；Albengres，E等，DrugSafety，1998，18(2)83-97)。早期組胺H3受體配體不良的血腦屏障穿透性也可能與咪唑片段相關(guān)(Ganellin，C.R等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1998，331395-404)。最近，一些出版物描述了不含咪唑部分的組胺H3配體，例如Ganellin，C.R等；Walczynski，K等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1999，332389-398；Walczynski，K等，F(xiàn)armaco1999，54684-694；Linney，I.D等，J.Med.Chem.2000，432362-2370；Tozer，M.J.和Kalindjian，S.B.，Exp.Opin.Ther.Patents2000，101045-1055；美國專利5,352707；PCT申請WO99/42458，1999年8月26日；PCT申請WO02/076925；和歐洲專利申請0978512，2000年2月9日。本發(fā)明化合物不含咪唑部分及其固有的缺點，但根據(jù)受體人組胺H3受體結(jié)合的測定，其保留了對人組胺H3受體的功效(參見Lovenberg，T.W等，Mol.Pharmacol.1999，551101-1107)。用人受體進行篩選對鑒定治療人類疾病的新藥尤其重要。常規(guī)結(jié)合試驗用以下物質(zhì)來測定大鼠突觸小體(Garbarg，M等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263(1)304-310)、大鼠皮層膜(West，R.E等，Mol.Pharmacol.1990，38610-613)和豚鼠腦(Korte，A等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，168(3)979-986)。只有有限的研究使用了人體組織進行試驗，但是這些研究間接提到了存在于嚙齒動物受體和靈長類受體的顯著藥理學(xué)差異(West，R.E等，Eur.J.Pharmacol.1999，377233-239)。下面我們描述一系列具有調(diào)節(jié)組胺受體活性能力的哌嗪基和二氮雜環(huán)庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺，準(zhǔn)確地講是沒有咪唑基部分相關(guān)固有問題的H3受體。發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥學(xué)活性哌嗪基和二氮雜環(huán)庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺及其制備方法和使用方法。本發(fā)明的特征在于下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑合物或酰胺其中R1為C1-10烷基、C3-8烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8烯基或(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；n為1或2；X為O或S；R2、R3和R4之一為G，其余兩個獨立地為氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；G為LQ；L為直鏈基團-(CH2)m-，其中m為1-7的整數(shù)(優(yōu)選m為1-4，更優(yōu)選m為1)；Q為NR8R9，其中R8獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；R9獨立選自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或Q為飽和的3-12元N連接的雜環(huán)基，其中，除N連接氮之外，3-12元雜環(huán)基還可任選含有1-3個獨立選自O(shè)、S和NH的額外雜原子；其中Q任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中上述雜環(huán)基、苯基和烷基各自可任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基。前提條件是當(dāng)R1為甲基時，G不為哌啶-1-基甲基；并且其中上述烷基、亞烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可各自獨立任選地被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基。本發(fā)明的特征也在于包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物及其制備或配制方法。本發(fā)明的組合物還可以包括不止一種本發(fā)明的化合物，或聯(lián)合療法(復(fù)合制劑或不同方法配制的活性劑的組合)。本發(fā)明也提供治療某些病癥和疾病的方法，每種方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量(或聯(lián)合有效量)的本發(fā)明化合物或組合物。所公開的化合物可用于治療或預(yù)防有這種需要的患者的神經(jīng)科疾病以及其它組胺H3受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述神經(jīng)科疾病包括睡眠/覺醒障礙和喚醒/驚醒障礙(例如失眠癥和時差綜合癥)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、阿爾茨海默病、癲癇、發(fā)作性睡病、進食障礙、肥胖癥、運動病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相障礙、躁狂癥和抑郁癥；所述組胺H3受體介導(dǎo)的疾病例如上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、瘙癢、鼻充血和過敏性鼻炎。例如，本發(fā)明的特征在于預(yù)防、抑制下述疾病的發(fā)展或者對下述疾病進行治療上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、瘙癢、鼻充血和過敏性鼻炎。在又一實施方案中，所公開的化合物可用于聯(lián)合療法，所述方法包括給予聯(lián)合有效劑量的H3拮抗劑并且給予聯(lián)合有效劑量的組胺H1拮抗劑，例如氯雷他定(CLARITINTM)、地氯雷他定(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)，用于治療過敏性鼻炎、鼻充血和過敏性充血。在又一實施方案中，所公開的化合物可用于聯(lián)合療法，所述方法包括給予聯(lián)合有效劑量的H3拮抗劑并且給予聯(lián)合有效劑量神經(jīng)遞質(zhì)再攝取阻滯劑，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或非選擇性5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上腺素抑制劑，包括氟西汀(PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕羅西汀(PAXILTM)和阿米替林，用于治療抑郁癥、心境障礙或精神分裂癥。根據(jù)下文發(fā)明詳述和實施例及所附權(quán)利要求書，本發(fā)明額外的特征和優(yōu)點將會變得顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明提供適用于治療受組胺受體調(diào)節(jié)的疾病和病癥的苯基哌啶化合物。A.術(shù)語下面定義一些術(shù)語，整個說明書中，使用所述用法。本文所用的“Ca-b”(其中a和b為整數(shù))是指含有a-b個碳原子的基團，包括a和b。例如，C1-3是指含有1、2或3個碳原子的基團。本文所用的“鹵素”是指一價的氯、溴、氟和碘基。本文所用的無論是單獨使用還是作為取代基的組成部分使用的術(shù)語“烷基”都包括直鏈和支鏈飽和碳鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有說明，當(dāng)用于烷基時，“低級”含義為由1-4個碳原子組成的碳鏈。“亞烷基”指二價烴基，例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)或亞丙基(-CH2CH2CH2-)等。除非另有說明，本文所用的“烯基”應(yīng)指其至少兩個氫原子被π鍵取代形成碳-碳雙鍵的亞烷基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基等。當(dāng)烯基為R8或R9時，開放基(與分子其余部分的連接點)是在sp3碳上，以烯丙基為例，一個或多個雙鍵因此對開放基至少是α(如果不是β、γ等的話)位。本文所用的“亞烷基”是指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的相同碳原子上去掉兩個氫原子所衍生出的飽和或不飽和、支鏈、直鏈或環(huán)狀二價烴基。二價基中心與分子其余部分上的一個原子形成雙鍵。典型的亞烷基包括但不限于亞乙基；亞丙基，例如1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞環(huán)丙基；亞丁基，例如1-亞丁基、2-亞丁基、2-甲基-1-亞丙基、1-亞環(huán)丙基等。除非另有說明，本文所用的“烷氧基”應(yīng)指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另有說明，本文所用的“環(huán)烷基”應(yīng)指3-8元飽和單環(huán)碳環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。除非另有說明，本文所用的“環(huán)烯基”應(yīng)指3-8元部分不飽和單環(huán)碳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)至少含有一個雙鍵。合適的實例包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己-1，3-二烯基等。除非另有說明，本文所用的“芳基”應(yīng)指碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基等。二價基包括亞苯基(-C6H4-)，其中優(yōu)選亞苯-1，4-二基，但也可以是亞苯-1，3-二基。除非另有說明，本文所用的“芳烷基”應(yīng)指任何被苯基、萘基等芳基取代的烷基。芳烷基的實例包括芐基，苯乙基和苯丙基。除非另有說明，本文所用的“碳環(huán)基”應(yīng)指任何一個或多個骨架環(huán)中包含3-12個碳原子，優(yōu)選6-9個碳原子的環(huán)基，即使所述碳環(huán)是稠合或螺合雙環(huán)或三環(huán)基。碳環(huán)可以是飽和、不飽和、部分不飽和或芳香的。實例包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基；具體實例包括苯基、芐基、茚滿基和聯(lián)苯基。碳環(huán)可以具有不是碳或氫的取代基，例如本文其它部分給出的羥基、鹵素、鹵代甲基等。除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”應(yīng)指任何至少含有一個選自以下的雜原子部分的3、4、5、6、7或8元單環(huán)，9或10元雙環(huán)，13或14元三環(huán)結(jié)構(gòu)NH、O、SO、SO2、(C＝O)和S，優(yōu)選NH、O或S，每個環(huán)中任選含有1-4個額外雜原子。在一些實施方案中，所述雜環(huán)基含有1-3或1-2個額外雜原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是飽和的、部分不飽和的、芳香的或部分芳香的。雜環(huán)基可以與任何雜原子或碳原子連接，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。示例性的單環(huán)雜環(huán)基可以包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜吖庚因基、吖庚因基、六氫吖庚因基、4-哌啶基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧雜環(huán)戊基和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基、三唑基、四唑基、氮雜環(huán)丁烷基等。例如，如果Q為飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基，則Q必須含有至少一個氮并且碳原子是sp3雜化。如果Q為稠合的雙環(huán)雜環(huán)基，則與L連接的環(huán)上的碳原子為sp3雜化，條件是相連的環(huán)(和共用碳原子)可為sp2，例如其中一個碳原子被氮替代的茚滿基。一般而言，示例性雙環(huán)雜環(huán)基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并{2，3-c}吡啶基、呋喃并{3，1-b}吡啶基或呋喃并{2，3-b}吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫異喹啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異吲哚基、四氫吲唑基(例如4，5，6，7-四氫吲唑基)、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基，等。示例性三環(huán)雜環(huán)基包括吖啶基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、咔唑基、啶基、菲咯啉基、咔啉基、萘并噻吩基、噻蒽基等。優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吖啶基、吖庚因基、六氫吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、吲哚基、異吲哚基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，3，4-三氫異喹啉基、4，5，6，7-四氫吲唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四唑基、噁二唑基，和除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基-烷基”或“雜環(huán)基-亞烷基”應(yīng)指任何被雜環(huán)基取代的烷基，其中所述雜環(huán)基-烷基通過烷基部分與分子的中心部分鍵合。雜環(huán)基-烷基的合適實例包括但不限于哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、吡咯基丁基、哌啶基異丁基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。如果具體基團是“取代的”(例如烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基)，則該基團可以有一個或多個獨立選自取代基目錄的取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基。規(guī)定分子中特定位置上的任何取代基或可變基團的定義獨立于其在該分子中其它位置的定義。可以理解，本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進行選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定且可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文給出的那些方法容易合成的那些化合物。一般而言，按照本公開文本中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名規(guī)則，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述朝向連接點的相鄰官能團。因此，例如“苯基(烷基)酰胺基(烷基)”取代基是指下式的基團本文所用的術(shù)語“患者”是指為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選是哺乳動物，最優(yōu)選是人。本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單獨或聯(lián)合使用時在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括預(yù)防、抑制發(fā)病或減輕所治療疾病的癥狀的藥)的量。本文所用的術(shù)語“組合物”是指包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的制品以及規(guī)定劑量的規(guī)定成分的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何制品。在本說明書中，特別是在流程圖和實施例中所用的縮寫，見下表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="530">DBAD＝偶氮二羧酸二叔丁酯DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DMA＝N，N-二甲基乙酰胺DMAP＝4-N，N-二甲氨基-吡啶DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜RT＝室溫TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃</table></tables>B.化合物本發(fā)明的特征在于式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑合物或酰胺其中R1為C1-10烷基、C3-8烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8烯基或(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；n為1或2；X為O或S；R2、R3和R4之一為G，其余兩個獨立地為氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；G為LQ；L為直鏈基團-(CH2)m-，其中m為1-7的整數(shù)；Q為NR8R9，其中R8獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；R9獨立選自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或Q為飽和的3-12元N連接的雜環(huán)基，其中，除N連接氮之外，3-12元雜環(huán)基還可任選含有1-3個獨立選自O(shè)、S和NH的額外雜原子；其中Q為任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中上述雜環(huán)基、苯基和烷基各自可任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；前提條件是當(dāng)R1為甲基時，G不為哌啶-1-基甲基；并且其中上述烷基、亞烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可各自獨立任選地被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基。優(yōu)選的式(I)化合物包括滿足下列條件的化合物(a)n為1；(b)R1為C1-10烷基(優(yōu)選支鏈)；(c)R1為支鏈C3-5烷基；(d)R2、R3和R4之一為G；(優(yōu)選R3和R4之一為G)(e)R4為G；(f)L為無分支-(CH2)m-，其中m為1-4的整數(shù)；(g)L為-CH2-；(h)Q為飽和N-連接的含氮雜環(huán)基；(i)Q為取代或未取代的哌啶基、二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、十氫異喹啉-2-基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或嗎啉基；(j)Q為未取代的二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、十氫異喹啉-2-基、哌啶基或吡咯烷基；(k)取代的Q選自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮雜-螺{4.5}癸基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺{4.5}癸基；(1)Q為選自以下胺的一價基團氮丙啶、1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺{4.5}癸烷-4-酮、哌啶-3-甲酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氫-{2，3′}聯(lián)吡啶基、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-甲酸酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基}-甲基-胺、硫代嗎啉基、烯丙基-環(huán)戊基-胺、{2-(1H-吲哚-3-基)-乙基}-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺和吡啶-2-基胺；(m)Q選自二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基，它們?nèi)芜x被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中上述雜環(huán)基、苯基和烷基各自可任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；(n)Q被以下包括5-9元或6-9元選自以下雜環(huán)基的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基、吡咯烷基和吡咯基；(o)Q為哌啶基；(p)R8為氫；(q)R9為C1-6烷基；(r)R9為未取代或取代的苯基；(s)R8和R9獨立地為C1-6烷基；(t)R8和R9為甲基；(u)R8和R9為乙基；(v)R9選自苯基或5-9元芳族雜環(huán)基，其中所述苯基或芳族雜環(huán)基任選被1-3選自以下的取代基取代甲氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基和C1-3烷基；(w)R9選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基、吡咯烷基和吡咯基；(x)R9為取代或未取代的吡啶基；(y)X為O；和(z)上述(a)-(z)的組合。本發(fā)明的化合物實例包括1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮；8)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮；9)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；10)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；11)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；12)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；19)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-吡咯烷-1-基甲基-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；20)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；21)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；22)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基}-甲酮；23)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；24)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；25)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；26)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮；27)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；28)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；29)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；30)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；31)(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-哌啶-1-基甲基-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；32)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；33)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；34)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮；35)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；36)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；37)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；38){3-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；39){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；40){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；41){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；42){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；43){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；44){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；45){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；46){4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；47){4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；48){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；49){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；和50){4-{(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽。優(yōu)選化合物的實例包括1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮；8)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；9)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；10)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；11)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；12)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；19)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；20)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基}-甲酮；21)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；22)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；23)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；24)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；25)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；26)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；27)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；28)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；29)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；30)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮；31)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；32)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；33)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；34){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；35){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；36){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；37){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；38){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；39){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；40){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；41){4-{(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽。更優(yōu)選化合物的實例包括1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；8)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；9)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；10)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；11)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；12)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；19)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；20)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；21)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；22)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；23){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；24){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；25){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；26){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；27){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；28){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；29){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮。甚至更優(yōu)選化合物的實例包括1)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；3)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；4)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；5)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；6)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；7)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；8)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；9)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；10){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；11){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；12){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮。甚至還更優(yōu)選化合物的實例包括1)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；3)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；4){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；5){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；8){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽。本發(fā)明也提供用作本發(fā)明化合物合成中間體的化合物。這種化合物本身可以有或沒有藥學(xué)活性，包括流程圖和合成實施例中給出的化合物。本發(fā)明也考慮了可被正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計算斷層掃描(SPECT)檢測的對研究H3-介導(dǎo)的疾病有用的同位素標(biāo)記的化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能有必需和/或最好保護所涉及任何分子上的敏感或反應(yīng)基團。此外，本發(fā)明化合物可用保護基進行修飾；這樣的化合物、前體或前藥也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這可通過使用常規(guī)保護基取得，例如以下文獻中描述的方法″ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機化學(xué)的保護基)″，編輯J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&amp;P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成的保護基)″，第三版，JohnWiley&amp;Sons，1999?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去所述保護基。羥基保護基羥基保護基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代芐基醚和甲硅烷基醚。取代甲基醚取代甲基醚的實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二環(huán)氧基、1-{(2-氯-4-甲基)苯基}-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。取代乙基醚取代乙基醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。取代芐基醚取代芐基醚的實例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-皮考基和4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-環(huán)氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙?；趸交?甲基、4，4′，4″-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊-2-基和苯并異噻唑基S，S-二環(huán)氧基。甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯除醚外，羥基可保護為酯。酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酮酸酯)。碳酸酯碳酸酯的實例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺?；?乙酯、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯酯、碳酸芐酯、碳酸對甲氧基芐酯、碳酸3，4-二甲氧基芐酯、碳酸鄰硝基芐酯、碳酸對硝基芐酯、硫代碳酸S-芐酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。輔助裂解劑輔助裂解劑的實例包括2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ?-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。其它的酯其它酯的實例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫瞵酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。磺酸酯磺酸酯的實例包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐磺酸酯和甲苯磺酸酯。對1，2-二醇和1，3-二醇的保護環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實例包括亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(亞異丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。環(huán)狀原酸酯環(huán)狀原酸酯的實例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亞芐基衍生物和2-氧雜亞環(huán)戊基。甲硅烷基衍生物甲硅烷基衍生物的實例包括二叔丁基亞甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。氨基保護基氨基保護基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保護基。氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、輔助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的實例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸9-(2-硫)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-{9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代氯雜蒽基)}甲酯和氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰基甲酯。取代乙基酯取代氨基甲酸乙酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶基)乙基和2-(4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫代、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺?；S基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。輔助裂解劑輔助裂解劑的實例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?-(對甲苯磺?；?乙基、{2-(1，3-二噻烷基)}甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對酰氧基芐基、對(二羥基硼基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。光解裂解劑光解裂解劑的實例包括間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。脲型衍生物脲型衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。其它的氨基甲酸酯其它的氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-芐酯、氨基甲酸對氰基芐酯、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸環(huán)己酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸對癸基氧基芐酯、氨基甲酸二異丙基甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸鄰(N，N-二甲基甲酰胺基)芐酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸異莰烷基酯、氨基甲酸異丁酯、氨基甲酸異煙?；ァ被姿醦-(p′-甲氧基苯偶氮基)芐酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)己酯、氨基甲酸1-甲基-1-環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對(苯偶氮基)芐酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基銨)芐酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基芐酯。酰胺的實例包括酰胺N-甲?；?、N-乙?；?、N-氯乙?；?、N-三氯乙酰基、N-三氟乙?；?、N-苯基乙?；-3-苯基丙?；?、N-皮考啉基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰苯丙氨?；苌?、N-苯甲?；?、N-對苯基苯甲酰。輔助裂解劑N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙?；-乙酰乙?；?N′-二硫代芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對羥基苯基)丙?；?、N-3-(鄰硝基苯基)丙?；-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、N-4-氯丁?；?、N-3-甲基-3-硝基丁?；?、N-鄰硝基肉桂?；?、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-鄰硝基苯甲?；?、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。環(huán)狀二酰亞胺衍生物N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫雜琥珀酰基、N-2，3-二苯基馬來?；?、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。特殊-NH保護基特殊的NH保護基的實例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-4-甲氧基芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亞胺衍生物N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-{(2-吡啶基)均三甲苯基}亞甲基和N-(N′，N′-二甲氨基亞甲基)。對羰基的保護無環(huán)縮醛和縮酮無環(huán)縮醛和縮酮的實例包括二甲基、雙(2，2，2-三氯乙基)、二芐基、雙(2-硝基芐基)和二乙?；?。環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實例包括1，3-二噁烷、5-亞甲基-1，3-二噁烷、5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、4-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊環(huán)、4-苯基-1，3-二氧戊環(huán)、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊環(huán)、O，O′-亞苯基二氧基和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二氧雜環(huán)庚三烯。無環(huán)二硫代縮醛和縮酮無環(huán)二硫代縮醛和縮酮的實例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二芐基和S，S′-二乙酰基。環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮的實例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊環(huán)和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二噻庚英。無環(huán)單硫代縮醛和縮酮無環(huán)單硫代縮醛和縮酮的實例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。環(huán)狀單硫代縮醛和縮酮環(huán)狀單硫代縮醛和縮酮的實例包括1，3-氧硫戊環(huán)。其它的衍生物O-取代的羥腈O-取代的羥腈的實例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氫吡喃基。取代腙取代腙的實例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。肟衍生物肟衍生物的實例包括O-甲基、O-芐基和O-苯硫基甲基。亞胺取代亞甲基衍生物、環(huán)狀衍生物取代亞甲基和環(huán)狀衍生物的實例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羥基烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物和雙(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)甲基鋁(MAD)絡(luò)合物。對二羰基化合物的一元保護α-和β-二酮的選擇性保護α-和β-二酮的選擇性保護的實例包括烯胺、乙酸烯醇酯、烯醇醚、甲基、乙基、異丁基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、芐基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。環(huán)狀縮酮、單硫代和二硫代縮酮環(huán)狀縮酮、單硫代和二硫代縮酮的實例包括雙亞甲基二氧基衍生物和四甲基雙亞甲基二氧基衍生物。對羧基的保護酯取代甲基酯取代的甲基酯的實例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二甲酰亞氨基甲基。2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對(甲基巰基)苯基和芐基。取代芐基酯取代芐基酯的實例包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰基甲基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-硫芐基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-芐基。甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基?；钚怎セ钚怎サ膶嵗虼肌Ｆ渌难苌锲渌难苌锏膶嵗▏f唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)絡(luò)合物。甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。酰胺和肼酰胺酰胺的實例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基和p-P-苯磺酰胺。酰肼酰肼的實例包括N-苯基和N，N′-二異丙基。可以按照下一小節(jié)描述的方法制備本發(fā)明的化合物。C.合成可按照常規(guī)有機合成方法和矩陣或組合化學(xué)方法，制備本發(fā)明化合物，如下面流程圖1和實施例1-72所描述的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會知道，可以對所述流程和實施例進行修改和改動，前提條件是仍能獲得本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，本發(fā)明化合物的合成可能會受到本文公開的任一流程中描述的所購買的中間體或受保護的中間體化合物的影響。在整個流程中，當(dāng)反應(yīng)官能團位于R4時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，選擇R4僅用來說明，反應(yīng)官能團也可能在R3或R2上。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將會認(rèn)識到，在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護所涉及任何分子上的敏感或反應(yīng)基團。這可以通過常規(guī)保護基得以實現(xiàn)，例如在以下文獻中描述的保護基″ProtectiveGroupsinOrganicChemistry″，J.F.W.McOmie編輯，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&amp;P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，JohnWiley&amp;Sons，1991?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去這些保護基?？梢园凑樟鞒虉D1描述的方法，制備式(XIII)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在R4的甲酰基官能團的位置僅是用作說明的目的，甲酰基也可以位于R2或R3。流程圖1按照流程圖1所概述的方法，從式(V)的化合物制備式(XIII)的化合物，其中基團M1代表氮保護基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇與流程圖1中轉(zhuǎn)化適合的保護基。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，M1是叔丁基-氨甲?；?。通過下述步驟從式(V)的化合物得到式(VI)的化合物在還原性胺化條件下，在三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或苯基硅烷等還原劑存在下，在THF、DCE、DCM、甲醇、乙醇或乙醚等溶劑中，在0-80℃的溫度下，使式(V)的化合物與醛或酮進行反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，利用有機金屬絡(luò)合物或羧酸等酸性助催化劑或催化劑可以提高反應(yīng)速率和/或減少副產(chǎn)物的生成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在室溫下，使式(V)的化合物與醛或酮、乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉在DCE中反應(yīng)。使式(VI)的化合物與能夠在氮脫保護條件下脫去保護基M1的試劑反應(yīng)，從式(VI)的化合物得到式(VII)的化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在室溫下，使式(VI)的化合物(其中保護基M1為叔丁基氨甲?；?與酸(例如無水鹽酸)在二噁烷或乙醚等溶劑中反應(yīng)。使式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物在酰胺形成條件下反應(yīng)，得到式(IX)的化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在脫水劑和堿存在下，在0℃和60℃的溫度下，使式(VII)的化合物(可以是游離堿或無機酸鹽)與式(VIII)的化合物在溶劑中反應(yīng)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，使用式(VII)的化合物的鹽酸鹽，脫水劑為1-{3-(二甲氨基)丙基}-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物，堿為N-甲基嗎啉。在還原劑存在下，在還原性胺化條件下，使式(IX)的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng)，得到式(XIII)的化合物，如步驟A所示。使式(V)的化合物與式(VIII)的化合物在酰胺形成條件下反應(yīng)，得到式(X)的化合物，如步驟C所示。使式(X)的化合物與式(XI)的化合物在還原性胺化條件下反應(yīng)，得到式(XII)的化合物，如步驟A所示。使式(XII)的化合物與能夠在氮脫保護條件下脫去保護基M1的試劑反應(yīng)，得到式(XIV)的化合物，如步驟B所示。使式(XIV)的化合物與醛或酮在還原性胺化條件下反應(yīng)，得到式(XIII)的化合物，如步驟A所示。也可以使用各種其它化學(xué)中間體，方便地制備本發(fā)明的化合物。例如，可以用相應(yīng)的芳基鹵例如芳基溴，通過鈀介導(dǎo)與甲?；?、羰基或腈的等價物偶聯(lián)，得到醛(VIII)或酰胺(IX)的變體。D.制劑、給藥和治療本發(fā)明公開的化合物單用或聯(lián)用(與例如組胺H1受體拮抗劑聯(lián)用)，用于治療或預(yù)防有這種需要的患者的神經(jīng)科疾病以及其它組胺H3受體介導(dǎo)的疾病，所述神經(jīng)科疾病包括睡眠/覺醒障礙和喚醒/驚醒障礙(例如失眠癥和時差綜合癥)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、阿爾茨海默病、癲癇、發(fā)作性睡病、進食障礙、肥胖癥、運動病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相障礙、躁狂癥和抑郁癥；所述組胺H3受體介導(dǎo)的疾病例如上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、瘙癢、鼻充血和過敏性鼻炎。1.制劑和給藥本發(fā)明的化合物或組合物可配制并通過任何常規(guī)給藥途徑給予患者，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和胃腸外給藥。治療每種病癥的化合物用量可以變動，并且可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來確定。就醫(yī)藥用途來說，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒“藥學(xué)上可接受的鹽”。不過，其它鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可通過將化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液進行混合而制備，所述藥學(xué)上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸等。而且，在本發(fā)明化合物具有酸性部分的情況下，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配基形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物范圍內(nèi)的前藥。一般而言，這種前藥會是在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成所需化合物的其功能性衍生物。因此，本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用具體公開的化合物治療所描述的疾病，或用沒有具體公開但給予患者后在其體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體化合物的化合物治療所描述的疾病。選擇和制備合適前藥衍生物的方法描述于例如″DesignofProdrugs″，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中。除鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺和其它保護或衍生物形式。如果本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心，因此可以以對映異構(gòu)體存在。如果所述化合物具有兩個或更多個手性中心，因此也可以以非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)該理解，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，所述化合物的某些晶型可以多晶型物存在，本發(fā)明包括樣的多晶型物。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，這種溶劑合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明也提供包含一種或多種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的H1拮抗劑或SSRI等額外藥物的藥用組合物。這些組合物優(yōu)選是單位劑型，例如丸劑、片劑、小膠囊、膠囊劑(分別包括速釋制劑、定時釋放制劑和緩釋制劑)、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑(包括糖漿劑和乳劑)、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入法給藥?；蛘?，所述組合物也可以以適合于每周一次或每月一次給藥的形式提供；可以采用例如所述活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，以提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。為了制備固體組合物例如片劑，將所述主要活性成分與諸如以下的藥用載體和其它藥用稀釋劑例如水混合以形成固體預(yù)制組合物玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠等常規(guī)片劑成分，所述固體預(yù)制組合物含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均質(zhì)混合物。當(dāng)將這些預(yù)制組合物稱為均質(zhì)時，意指所述活性成分在整個所述組合物中均勻分散，使得可以容易地將所述組合物再分為同等有效的劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制組合物再分在上述含有5mg至約1000mg本發(fā)明活性成分的單位劑型中。實例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等等?？梢詫⑺_的組合物的片劑或丸劑包糖衣或者作其它處理，以提供有延長起效優(yōu)勢的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含一種內(nèi)給藥組分和一種外給藥組分，后者為前者的包膜形式。這兩種組分可以由一層腸溶衣分隔開，所述腸溶衣在胃中有抵抗分解的作用，使所述內(nèi)組分完整通過十二指腸或者被延遲釋放。各種各樣的材料都可以用作這樣的腸溶衣或包衣，這樣的材料包括各種各樣的聚合酸，例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素?？晒┛诜o藥或注射給藥用、其中可以摻入本發(fā)明的化合物和組合物的液體形式包括水性溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑、以及酏劑和相似的藥用溶媒?？晒┧曰鞈覄┯玫暮线m分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。如果本發(fā)明化合物的制備工藝中得到立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可用制備型色譜等常規(guī)技術(shù)進行分離。所述化合物可制備成外消旋形式，或者通過對映體專一性合成或者通過拆分制備各自的對映異構(gòu)體。所述化合物可以通過與旋光酸(例如(-)-二對甲苯甲?；?d-酒石酸和/或(+)-二對甲苯甲酰基-1-酒石酸)形成鹽，然后分級結(jié)晶并再生游離堿而形成非對映異構(gòu)體對等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，解析成其各組分的對映體。所述化合物也可以通過以下方法解析形成非對映異構(gòu)體的酯或酰胺，接著色譜分離，最后除去手性助劑?；蛘撸龌衔锟梢杂檬中訦PLC柱進行解析。有利的是，本發(fā)明的化合物可以以單次日劑量給予，或者總?cè)談┝靠梢砸悦咳?次、3次或4次的分次劑量給予。此外，可以通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)載體的鼻內(nèi)形式或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式，給予本發(fā)明的化合物。為了以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，整個給藥方案中，給藥當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。例如，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可以將所述活性藥物組分與口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，必要或必需時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到所述混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-半乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給予，所述脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由各種各樣的磷脂形成，例如膽固醇、硬酯酰胺或磷脂酰膽堿。本發(fā)明化合物也可通過使用單克隆抗體作為與化合物分子偶合的各種載體遞藥。本發(fā)明化合物也可與可溶性聚合物偶合作為靶向藥物載體。這種聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基門冬酰胺苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷多熔素。此外，本發(fā)明化合物可偶合適用于產(chǎn)生藥物控釋的生物可降解聚合物、例如聚乳酸、聚ε己酸內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚酸酯、聚縮醛樹脂、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌斷共聚物。本發(fā)明化合物可在任何前述組合物中給予，并可按照本領(lǐng)域建立的給藥方案在需要治療時隨時給予。該產(chǎn)品的日劑量變化范圍很大，范圍為每成人每天1-1,000mg。就口服給藥而言，所述組合物優(yōu)選以片劑形式提供給要治療的患者，所述片劑含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克劑量對癥調(diào)節(jié)的活性成分。藥物的有效量通常劑量水平范圍為約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天。優(yōu)選地，所述范圍在約0.02mg/kg至約10mg/kg體重/天，更優(yōu)選為約0.05mg/kg至約10mg/kg體重/天。所述化合物可按每天4次的方案給藥。最佳給藥劑量可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并將隨所用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格和病癥的發(fā)展而變化。另外，與待治療具體患者有關(guān)的因素包括患者年齡、體重、飲食狀況和給藥時間都將會導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)給藥劑量。2.聯(lián)合治療所公開的化合物適用于與其它治療劑聯(lián)合使用，包括H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥例如SSRI和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(NSSRI)。本領(lǐng)域已知多種測定所公開的藥用組合物或所公開的藥物組合(無論是否配制在同一組合物中)的治療和預(yù)防目的的有效劑量的方法。對于治療目的，本文所用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單獨或聯(lián)合使用時在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括緩解治療疾病或紊亂的癥狀)的量。對于預(yù)防目的(即抑制疾病的發(fā)生或進程)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單獨或聯(lián)合使用時抑制患者的疾病的發(fā)生或進程的量，患者疾病發(fā)生或進程延遲是因為至少部分由一種或多種組胺受體調(diào)節(jié)介導(dǎo)的疾病得到調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明提供兩種或兩種以上的藥物的組合應(yīng)用，其中例如(a)每種藥物以獨立的治療或預(yù)防有效量給予；(b)單獨給予時，所述組合應(yīng)用中至少一種藥物為亞治療或亞預(yù)防量用藥、但是當(dāng)按照本發(fā)明結(jié)合第二種或另外的藥物給予時為治療或預(yù)防量給予；或(c)兩種藥物單獨給予時為亞治療或亞預(yù)防用藥量、但是當(dāng)一起給予時為以治療或預(yù)防量給予。三種或更多藥聯(lián)用同樣有可能。聯(lián)合治療的方法包括共同給予含有所有活性劑的單一制劑；基本上同時給予不止一種制劑；并且給予兩種或兩種以上獨立調(diào)配的活性劑。E.實施例為了說明本發(fā)明，本文列舉了下面的實施例。這些實施例并不是用來限制本發(fā)明的，而只是為了說明實施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能會發(fā)現(xiàn)其它實施本發(fā)明的方法，這對他們來說是顯而易見的。但是，這些方法也被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。制備型反相HPLC的方案Gilson柱子YMC-PackODS-A，5μm，75×30mm流速25mL/min檢測λ＝220nm&amp;254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min15％乙腈/85％水2)20.0min99％乙腈/1％水HPLC(反相)的方案HewlettPackardSeries1100柱子AgilentZORBAXBonusRP，5μm，4.6×250mm流速1mL/min檢測λ＝220nm&amp;254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min1％乙腈/99％水2)20.0min99％乙腈/1％水用電噴霧離子化(ESI)，按給出的正模式或負(fù)模式，在Agilentseries1100MSD獲得質(zhì)譜。使用預(yù)包被的Merck硅膠60F2542.5cm×7.5cm250μm或5.0cm×10.0cm250μm的硅膠薄板，進行薄層色譜。使用預(yù)包被的EMScience硅膠60F25420cm×20cm0.5mm具有20cm×4cm濃縮區(qū)的薄板，進行制備型薄層色譜。使用BrukerDPX400型(400MHz)或DPX500型(500MHz)光譜儀，獲得核磁共振(NMR)光譜。1HNMR數(shù)據(jù)的格式如下化學(xué)位移以ppm為單位，在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)四甲基硅烷的低場處(峰裂數(shù)，偶合常數(shù)J(單位Hz)，積分)。實施例14-仲丁基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室溫下，將哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.00g)、3-戊酮(3.89g)、冰醋酸(2.22mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(11.95g)的混合物在二氯甲烷(DCM，200mL)中攪拌18小時。反應(yīng)混合物用1NNaOH水溶液(80mL)猝滅，并在室溫下攪拌2.5小時。再加入水(100mL)，所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。合并萃取液，用水(2×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.28g)。按照類似于實施例1的方法，使用指定的羰基化合物和胺，制備實施例2到實施例5的產(chǎn)物。實施例24-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用3-戊酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。實施例34-丁基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用丁醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。實施例44-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用2-辛酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。實施例54-異丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用丙酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。實施例61-仲丁基-哌嗪二鹽酸鹽在5℃下，向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(6.28g)的甲醇(120mL)溶液中加入4MHCl/二噁烷(100mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。24小時后，真空蒸發(fā)溶液。加入乙醚(2×100mL)，然后真空蒸發(fā)至干。所得白色固體真空干燥24小時，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(4.93g，白色固體)。按照類似于實施例6的方法，用指定的氨基甲酸叔丁酯，制備實施例7到實施例10的產(chǎn)物。實施例71-(1-乙基-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽用實施例2的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。實施例81-丁基-哌嗪二鹽酸鹽用實施例3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。實施例91-(1-甲基-庚基)-哌嗪二鹽酸鹽用實施例4的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。實施例101-異丙基-哌嗪二鹽酸鹽用實施例5的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。實施例114-(4-仲丁基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛在氮氣氛下，將實施例6的產(chǎn)物(3.2g)和4-甲?；郊姿?2.102g)懸浮于DCM(130mL)中。將1-{3-(二甲氨基)丙基}-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.96g)、1-羥基苯并三唑水合物(3.06g)和N-甲基嗎啉(9.432g)依次加入到上述懸浮液中。反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌24小時。加入DCM(100mL)，所得混合物用10％NaOH水溶液(2×50mL)和水(2×100mL)洗滌，分離有機相，經(jīng)無水MgSO4干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(3.75g)。殘余物用硅膠色譜法純化(2-5％M甲醇/氨/DCM)，得到標(biāo)題化合物(2.75g)。按照類似于實施例11的方法，使用指定的哌嗪衍生物和羧酸，制備實施例12到實施例18的產(chǎn)物。實施例124-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-羰基}-苯甲醛用實施例7的產(chǎn)物和4-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例134-(4-丁基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛用實施例8的產(chǎn)物和4-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例144-{4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-羰基}-苯甲醛用實施例9的產(chǎn)物和4-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例154-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛用實施例10的產(chǎn)物和4-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例164-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛用N-甲基哌嗪和4-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例173-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛用N-甲基哌嗪和4-甲酰基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。實施例183-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛用實施例10的產(chǎn)物和3-甲?；郊姿嶂苽錁?biāo)題化合物。實施例19(4-溴-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮向4-溴苯甲酸(500mg)和實施例7的產(chǎn)物(710mg)的DCM(20mL)溶液中加入1-{3-(二甲氨基)丙基}-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(713mg)、1-羥基苯并三唑水合物(570mg)和N-甲基嗎啉(1.64mL)。16小時后，將反應(yīng)混合物用1NNaOH(25mL)處理，用DCM(3×75mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮并用硅膠色譜法純化(1-3％2M甲醇/氨/DCM)，得到標(biāo)題化合物(630mg，白黃色固體)。實施例20{4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮向?qū)嵤├?2的產(chǎn)物(150mg)和芐胺(0.062mL)的DCM(5mL)溶液中加入乙酸(0.03mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(165mg)。16小時后，將反應(yīng)混合物用1NNaOH(20mL)處理，用DCM(3×20mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮并用色譜法純化(2-3％2M甲醇/氨/DCM)，得到標(biāo)題化合物(150mg，油狀物)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.34(m，8H)，7.29-7.26(m，1H)，3.85(d，J＝9.1Hz，4H)，3.75(brs，2H)，3.40(brs，2H)，2.59-2.45(m，4H)，2.21-2.18(m，1H)，1.67(s，1H)，1.50-1.43(m，2H)，1.35-1.28(m，2H)，0.92-0.89(m，6H).按照類似于實施例20的方法，用指定的羰基化合物和胺，制備實施例21到實施例42的產(chǎn)物。實施例21(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮用實施例12的產(chǎn)物和氮雜制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.33(m，4H)，3.74(brs，2H)，3.65(s，2H)，3.40(brs，2H)，2.62-2.46(m，8H)，2.21-2.17(m，1H)，1.62(brs，8H)，1.50-1.43(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)，0.92-0.89(m，6H).實施例22{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹啉-2-基甲基)苯基}-甲酮用實施例12的產(chǎn)物和十氫異喹啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.33(m，4H)，3.73(brs，2H)，3.52-3.39(m，4H)，2.59-2.45(m，6H)，2.20-2.17(m，2H)，1.70-1.29(m，17H)，0.92-0.88(m，6H).實施例23(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-4-(仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮用實施例11的產(chǎn)物和氮雜制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.35(dd，J＝9.1，8.1Hz，4H)，3.76(brs，2H)，3.63(s，2H)，3.42(brs，2H)，2.68-2.32(m，9H)，1.69-1.47(m，9H)，1.36-1.20(m，1H)，0.96(d，J＝6.6，3H)，0.89(t，J＝7.3，3H).實施例24(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮用實施例11的產(chǎn)物和二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.29(m，4H)，3.75(brs，2H)，3.42(brs，4H)，2.66-2.30(m，5H)，2.22(s，6H)，1.58-1.46(m，1H)，1.34-1.20(m，1H)，0.95(d，J＝6.57Hz，3H)，0.92-0.88(m，3H).實施例25(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例11的產(chǎn)物和吡咯烷制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.29(m，4H)，3.74(brs，2H)，3.60(s，2H)，3.40(brs，2H)，2.64-2.34(m，9H)，1.81-1.70(m，4H)，1.59-1.45(m，1H)，1.33-1.19(m，1H)，0.94(d，J＝6.57Hz，3H)，0.91-0.88(m，3H).實施例26{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例12的產(chǎn)物和吡咯烷制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.35(m，4H)，3.73-3.70(m，4H)，3.38(brs，2H)，2.59-2.45(m，8H)，2.20-2.17(m，1H)，1.83(brs，4H)，1.49-1.27(m，4H)，0.92-0.88(m，6H).實施例27{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例12的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.34(m，4H)，3.74(brs，2H)，3.53(s，2H)，3.39(brs，2H)，2.59-2.42(m，8H)，2.20-2.17(m，1H)，1.62-1.60(m，4H)，1.50-1.41(m，4H)，1.43-1.27(m，2H)，0.92-0.88(m，6H).實施例28(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例11的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.36-7.30(m，4H)，3.75(brs，2H)，3.50-3.32(m，4H)，2.55-2.24(m，9H)，1.60-1.48(m，5H)，1.46-1.36(m，2H)，1.34-1.20(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92-0.88(m，3H).實施例29(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮用實施例11的產(chǎn)物和苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.43-7.32(m，4H)，7.15(tt，J＝7.4，5.4Hz，2H)，6.74-6.66(m，1H)，6.59(dd，J＝7.6，1.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.2(brs，1H)，3.76(brs，2H)，3.41(brs，2H)，2.66-2.27(m，5H)，1.62-1.45(m，1H)，1.36-1.20(m，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).實施例30(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮用實施例13的產(chǎn)物和二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.31(m，4H)，3.79(brs，2H)，3.43(s，3H)，2.5(brs，2H)，2.37-2.34(m，3H)，2.24(brs，4H)，1.65(brs，4H)，1.52-1.40(m，2H)，1.39-1.26(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).實施例31(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮用實施例13的產(chǎn)物和4-三氟甲基苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.45-7.32(m，6H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，4.59(t，J＝5.6Hz，1H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.79(brs，2H)，3.43(brs，2H)，2.60-2.30(m，6H)，1.55-1.43(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).實施例32{4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例14的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.35(m，4H)，3.76(brs，2H)，3.68-3.66(m，2H)，3.52(s，2H)，3.46(brs，2H)，2.64-2.45(m，10H)，1.51-1.47(m，1H)，1.30-1.26(m，10H)，1.02(m，3H)，0.90-0.87(m，3H).實施例33{4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例14的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42-7.35(m，4H)，3.77(brs，2H)，3.58(s，2H)，3.42(brs，2H)，2.60-2.47(m，10H)，1.65(brs，4H)，1.50-1.46(m，1H)，1.33-1.28(m，10H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90-0.87(m，3H).實施例34(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和4-三氟甲基苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.36(m，6H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，4.56-4.54(m，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，3.83(brs，2H)，3.48(brs，2H)，2.80-2.77(m，1H)，2.63-2.50(m，4H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H).實施例35(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基}-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和實施例10的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37(m，4H)，3.78(brs，2H)，3.54(s，2H)，3.44(brs，2H)，2.76-2.45(m，14H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H).實施例36(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮用實施例13的產(chǎn)物和3-三氟甲基哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.74-7.47(m，4H)，4.96-4.74(m，5H)，4.46-4.26(m，2H)，4.00-3.38(m，5H)，2.97-2.69(m，6H)，2.04-1.58(m，4H)，1.16-0.9(m，6H).實施例37(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例13的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.35-7.31(m，4H)，3.79(brs，2H)，3.68(t，J＝4.5Hz，4H)，3.48(s，2H)，3.41(brs，2H)，2.48(brs，2H)，2.44-2.40，(m，4H)，2.33(t，J＝7.6Hz，4H)，1.48-1.41(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).實施例38(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例18的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.28(m，4H)，3.79(brs，2H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，3.52(s，2H)，3.42(brs，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.60(brs，2H)，2.46-2.44(m，6H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).實施例39(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例18的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37(m，3H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，3.79(brs，2H)，3.48(s，2H)，3.42(brs，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.69(brs，2H)，2.45(brs，2H)，2.37(brs，2H)，1.59-1.54(m，4H)，1.44-1.42(m，2H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).實施例40(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.36(s，4H)，3.79(brs，2H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.44(brs，2H)，2.76-1.69(m，1H)，2.59(brs，2H)，2.44(t，J＝4.4Hz，6H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).實施例41(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.35(s，4H)，3.79(brs，2H)，3.48(brs，2H)，3.45(brs，2H)，2.72(m，1H)，2.59(brs，2H)，2.45(brs，2H)，2.38(brs，4H)，1.60-1.55(m，4H)，1.48-1.40(m，2H)，1.06(d，J＝6.3Hz，6H).實施例42{3-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮用實施例17的產(chǎn)物和4-芐基哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.10(m，9H)，3.80(brs，2H)，3.48(s，2H)，3.41(brs，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.53(d，J＝7.0Hz，2H)，2.47(brs，2H)，2.33(brs，2H)，2.32(s，3H)，1.90(ddd，J＝11.7，11.7，2.2Hz，2H)，1.63-1.45(m，3H)，1.35-1.23(m，2H).實施例43(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽向?qū)嵤├?6的產(chǎn)物(60mg)和嗎啉(0.025mL)的DCM(5mL)溶液中加入乙酸(0.015mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(83mg)。16小時后，將反應(yīng)物用1NNaOH(10mL)處理，用DCM(3×20mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮并用硅膠色譜法純化(4％2M甲醇/氨/DCM)，得到游離堿產(chǎn)物。將該原料用甲醇和2MHCl/乙醚轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽，形成白色固體(35mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.80(t，J＝11.6Hz，2H)，3.62-3.39(m，6H)，3.27-3.17(m，5H)，2.96(s，3H).按照類似于實施例43的方法，用指定的羰基化合物和胺，制備實施例44到實施例62的產(chǎn)物。實施例44(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和4-三氟甲基-吡啶-2-基胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.08-8.06(m，1H)，7.58-7.45(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，7.14.-7.10(m，1H)，4.76-4.70(m，2H)，3.58(brs，6H)，3.25-3.23(m，2H)，1.41-1.30(m，7H).實施例45{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例12的產(chǎn)物和苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3SOCD3)7.76-7.63(m，4H)，7.53-7.41(tt，J＝7.3，6.6Hz，2H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.6，1.1Hz，2H)，5.60(s，1H)，4.66(brs，2H)，4.47(brs，1H)，4.05(brs，2H)，3.70(brs，2H)，2.90(brs，2H)，2.76(brs，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.30-1.20(m，6H).實施例46(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例12的產(chǎn)物和二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.78-7.44(m，4H)，4.52(brs，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.83-3.58(m，2H)，3.23-2.93(m，4H)，2.78-2.55(m，6H)，2.54-2.35(m，2H)，2.00-1.71(m，2H)，1.70-1.47(m，2H)，1.05-0.77(m，6H).實施例47{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例12的產(chǎn)物和4-三氟甲基苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.56-7.12(m，6H)，6.69-6.49(m，2H)，4.81(s，2H)，4.47-4.28(m，2H)，3.37-3.03(m，8H)，1.97-1.56(m，4H)，1.13-0.89(m，6H).實施例48{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例12的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，dmso-d8)7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.36(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00-3.67(m，10H)，3.52-3.41(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，3.11-2.99(m，3H)，1.97-1.80(m，2H)，1.69-1.52(m，2H)，0.96(t，J＝7.58Hz，6H).實施例49{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例12的產(chǎn)物和3-三氟甲基哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝7.8，2H)，4.87(s，2H)，4.50-4.40(m，2H)，3.75-3.41(m，8H)，3.202.84(m，4H)，2.09(m，2H)，2.00-1.50(m，6H)，1.12-1.02(m，6H).實施例50(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例11的產(chǎn)物和3-三氟甲基哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，4.52-4.40(m，2H)，3.75-3.45(m，8H)，3.23-2.96(m，5H)，2.17-2.00(brm，2H)，1.97-1.54(m，4H)，1.50-1.25(m，2H)，1.10-0.98(m，3H).實施例51(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例11的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.71-7.62(m，4H)，4.43(s，2H)，4.14-3.59(m，7H)，3.52-3.11(m，10H)，2.02-1.88(m，1H)，1.68-1.49(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H).實施例52(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和6-三氟甲基-吡啶-3-基胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.18-8.11(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.53-7.46(m，5H)，4.92-4.89(m，2H)，4.58-4.51(m，2H)，3.56-3.52(m，4H)，3.28-3.21(m，2H)，1.40-1.46(m，7H).實施例53{4-{(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和5-氯-吡啶-2-基胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38-7.33(m，5H)，6.32(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(t，J＝5.6Hz，1H)，4.52(d，J＝6.1Hz，2H)，3.78(brs，2H)，3.43(brs，2H)，2.72(m，1H)，2.58-2.44(m，4H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H).實施例54(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例16的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.68-7.60(m，4H)，4.36(s，2H)，3.73(brs，2H)，3.52-3.46(m，4H)，3.25(brs，4H)，3.00(brs，2H)，2.87(s，3H)，1.94-1.82(m，5H)，1.53(brs，1H).實施例55(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.31(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，4H)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.60-3.46(m，6H)，3.24-3.21(m，2H)，1.41-1.40(m，7H).實施例56(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和3-三氟甲基哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.74-7.64(m，4H)，4.88(s，2H)，4.52-4.41(m，2H)，3.70-3.50(m，6H)，3.26-3.13(m，4H)，3.07-2.92(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.42-1.39(m，6H).實施例57(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和二乙胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.70-7.64(m，4H)，4.42(s，2H)，3.61-3.57(m，6H)，3.25-3.22(m，6H)，1.42-1.30(m，13H).實施例58{4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和芐胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.67-7.43(m，9H)，4.33(s，2H)4.29(s，2H)，3.61-3.56(m，6H)，3.26-3.22(m，2H)，1.42-1.41(d，J＝6.6Hz，7H).實施例59(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和苯胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.57-7.54(m，7H)，7.47-7.44(m，2H)，4.69(s，2H)，3.62-3.52(m，6H)，3.25-3.19(m，2H)，1.42-1.41(d，J＝6.6Hz，7H).實施例60(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和氮雜庚環(huán)制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.60-3.43(m，8H)，3.23-3.20(m，4H)，1.97-1.90(m，4H)，1.79-1.73(m，4H)，1.42-1.46(d，J＝6.6Hz，7H).實施例61(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和吡咯烷制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.61-3.51(m，8H)，3.25-3.20(m，4H)，2.22-2.18(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.42(d，J＝6.6Hz，7H).實施例62(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽用實施例15的產(chǎn)物和二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)7.66(brs，4H)，4.40(s，2H)，3.65-3.54(m，4H)，3.26-3.20(m，4H)，2.89(brs，6H)，1.41(d，J＝6.6Hz，7H).實施例634-環(huán)己基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照類似于實施例1的方法，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯和環(huán)己酮制備標(biāo)題化合物。實施例641-環(huán)己基-哌嗪二鹽酸鹽按照類似于實施例6的方法，用實施例63的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。實施例654-(4-環(huán)己基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛按照類似于實施例11的方法，用實施例64的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。按照類似于實施例20的方法，用指定的羰基化合物和胺，制備實施例66到實施例72的產(chǎn)物。實施例66(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮用實施例65的產(chǎn)物和哌啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.35(s，4H)，3.78(brs，2H)，3.48(s，2H)，3.44(brs，2H)，2.64-2.51(m，4H)，2.37(brs，2H)，2.30-2.29(m，2H)，1.86-1.80(m，4H)，1.65-1.55(m，7H)，1.45-1.44(m，2H)，1.24-1.19(m，4H).實施例67(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.30(m，4H)，3.90-3.68(brm，2H)，3.53(s，2H)，3.49-3.37(brm，2H)，2.81-2.63(m，9H)，2.63-2.52(brm，2H)，2.51-2.35(brm，2H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).實施例68(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和(2-甲氧基-乙基)-丙基-胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.41-7.34(m，4H)，3.79(brs，2H)，3.65(s，2H)，3.51-3.46(m，4H)，3.32(s，3H)，2.76-2.71(m，1H)，2.69-2.65(m，2H)，2.53(brs，2H)，2.46-2.43(m，4H)，1.67(brs，1H)，1.53-1.46(m，2H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)，.868(t，J＝7.3Hz，3H).實施例69(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和(2-甲氧基-乙基)-乙基-胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42-7.31(m，4H)，3.79(brs，2H)，3.70(s，2H)，3.53-3.45(m，4H)，3.33(s，3H)，2.76-2.71(m，1H)，2.69-2.67(m，2H)，2.60-2.56(m，4H)，2.46(s，2H)，1.62(brs，1H)，1.11-1.01(m，8H).實施例70(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和(2-甲氧基-乙基)-胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.36(m，4H)，3.84(s，2H)，3.75(brs，2H)，3.53-3.51(m，2H)，3.42(brs，2H)，3.62(s，3H)，2.81-2.79(m，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.62(brs，2H)，2.42(brs，2H)，1.70(brs，1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).實施例71(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和2-氨基吡啶制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.16-8.10(m，1H)，7.46-7.36(m，5H)，6.65-6.59(m，1H)，6.42-6.36(m，1H)，5.04(t，J＝6.1Hz，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，3.91-3.68(brm，2H)，3.56-3.36(brm，2H)，2.80-2.67(m，1H)，2.69-2.54(brm，2H)，2.53-2.34(brm，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H).實施例72(4-異丙基-哌嗪-1-基)-4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮用實施例15的產(chǎn)物和2-甲氧基-1-甲基-乙胺制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.35-7.38(m，4H)，3.89(d，J＝13.3，1H)，3.82-3.75(m，3H)，3.45(brs，2H)，3.43-3.32(m，4H)，3.28-3.25(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.75-2.58(m，1H)，2.65-2.20(m，5H)，1.06-1.04(m，9H).生物學(xué)方法體外用人組胺受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞裝有長滿單層SK-N-MC細(xì)胞的10cm組織培養(yǎng)皿在轉(zhuǎn)染前兩天進行分離。用無菌技術(shù)棄去培養(yǎng)基，通過添加胰蛋白酶使細(xì)胞與培養(yǎng)皿分離。然后將五分之一的細(xì)胞置于一個新的10cm培養(yǎng)皿中。將細(xì)胞置于37℃，5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中，用含10％胎牛血清的MinimalEssentialMediaEagle進行培養(yǎng)。兩天后約80％細(xì)胞匯合。用胰蛋白酶使這些細(xì)胞與培養(yǎng)皿分離，用臨床離心機離心沉淀。將沉淀重懸于400μl完全培養(yǎng)基，并轉(zhuǎn)移到電極間有0.4cm縫隙的電穿孔杯。將1微克超螺旋H3受體cDNA加入到所述細(xì)胞中并混勻。將用于電穿孔的電壓設(shè)在0.25kV，電容設(shè)在960μF。電穿孔后，將細(xì)胞稀釋到10mL完全培養(yǎng)基中，接種到4個10cm培養(yǎng)皿上。由于電穿孔效率的可變性，因此接種4種不同濃度的細(xì)胞。所用的比例為1∶20、1∶10、1∶5，將剩余的細(xì)胞加入到第四個培養(yǎng)皿中。讓細(xì)胞恢復(fù)24小時，之后加入選擇培養(yǎng)基(含600μg/mLG418的完全培養(yǎng)基)。10天后，將培養(yǎng)皿做細(xì)胞集落存活分析。使用集落良好分離的培養(yǎng)皿。分離出各個集落的細(xì)胞并進行測試。之所以使用SK-N-MC細(xì)胞，是因為其給出用于抑制腺苷酸環(huán)化酶的有效偶合。響應(yīng)組胺對腺苷酸環(huán)化酶給出最強抑制的克隆用于進一步研究。{3H}-N-甲基組胺結(jié)合將表達(dá)組胺H3受體的SK-N-MC細(xì)胞的細(xì)胞沉淀，在20mMTrisHCl/0.5mMEDTA中勻漿。收集800g離心的上清液，以30,000g再離心30分鐘。將沉淀在50mMTris/5mMEDTA(pH7.4)中重新勻漿。將膜與0.8nM{3H}-N-甲基組胺+/-試驗化合物一起于25℃保溫45分鐘，用GF/C玻璃纖維過濾器快速過濾來收集(用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理)，然后用冰冷的緩沖液清洗4次。將濾液干燥，加入到4mL閃爍混合物中，接著用液閃計數(shù)器計數(shù)。非特異性結(jié)合在10μM組胺時定義。基于以下公式，計算Kd為800pM且配體濃度為800pM的pKi值Ki＝(IC50)/(1+({L}/(Kd))本發(fā)明示例性化合物的Ki值列于下表F.其他實施方案鑒于本發(fā)明相關(guān)的討論、實施例、實施方案和權(quán)利要求書，本發(fā)明的特征和優(yōu)點對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將會是顯而易見的。本發(fā)明也考慮了各種變化和修改，所述變化和修改基于本文公開的關(guān)于本發(fā)明關(guān)鍵特征和優(yōu)點，并且在普通技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種組合物，所述組合物包含下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑合物或酰胺其中R1為C1-10烷基、C3-8烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8烯基或(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；n為1或2；X為O或S；R2、R3和R4之一為G，其余兩個獨立地為氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；G為LQ；L為直鏈基團-(CH2)m-，其中m為1-7的整數(shù)；Q為NR8R9，其中R8獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；R9獨立選自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或Q為飽和的3-12元N連接的雜環(huán)基，其中，除N連接氮之外，3-12元雜環(huán)基還可任選含有1-3個獨立選自O(shè)、S和NH的額外雜原子；其中Q任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中上述雜環(huán)基、苯基和烷基各自可任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；前提條件是當(dāng)R1為甲基時，G不為哌啶-1-基甲基；并且其中上述烷基、亞烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可各自獨立任選地被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-10烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C3-5烷基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為異丙基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4之一為G。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為G。9.權(quán)利要求1的化合物，其中L為直鏈基團-(CH2)m-，其中m為1-4的整數(shù)。10.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-CH2-。11.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-CH2CH2-。12.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為飽和N-連接的含氮雜環(huán)基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自取代或未取代的哌啶基、二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、十氫異喹林-2-基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或嗎啉基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為未取代的哌啶基、二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、十氫異喹林-2-基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或嗎啉基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Q為未取代的二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、十氫異喹林-2-基、哌啶基或吡咯烷基。16.權(quán)利要求1的化合物，其中取代的Q選自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮雜-螺{4.5}癸基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺{4.5}癸基。17.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為選自以下胺的一價基團氮丙啶、1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺{4.5}癸烷-4-酮、哌啶-3-甲酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氫-{2，3′}聯(lián)吡啶基、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-甲酸酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基}-甲基-胺、硫代嗎啉基、烯丙基-環(huán)戊基-胺、{2-(1H-吲哚-3-基)-乙基}-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺和吡啶-2-基胺。18.權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基，它們?nèi)芜x被1-3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中上述雜環(huán)基、苯基和烷基各自可任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基。19.權(quán)利要求12的化合物，其中Q被以下包括5-9元選自以下雜環(huán)基的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基、吡咯烷基和吡咯基。20.權(quán)利要求19的化合物，其中Q為哌啶基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為氫。22.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為C1-6烷基。23.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為未取代或取代的苯基。24.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9獨立地為C1-6烷基。25.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9為甲基。26.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R9為乙基。27.權(quán)利要求21的化合物，其中R9選自苯基或5-9元芳族雜環(huán)基，其中所述苯基或芳族雜環(huán)基任選被1-3個選自以下的取代基取代甲氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基和C1-3烷基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中R9選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基、吡咯烷基和吡咯基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中R9為苯基。30.權(quán)利要求28的化合物，其中R9為取代或未取代的吡啶基。31.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-10烷基；X為O；R4為G；L為-CH2-；且Q為飽和N-連接的含氮雜環(huán)基。32.權(quán)利要求31的化合物，其中R1為支鏈。33.權(quán)利要求31的化合物，其中R1為C3-5烷基。34.權(quán)利要求31的化合物，其中R1為異丙基。35.權(quán)利要求31的化合物，其中Q選自取代或未取代的哌啶基、二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、十氫異喹林-2-基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或嗎啉基。36.權(quán)利要求31的化合物，其中Q為未取代的氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、十氫異喹林-2-基、哌啶基或吡咯烷基。37.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮；8)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮；9)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；10)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；11)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；12)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；19)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-吡咯烷-1-基甲基-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；20)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；21)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；22)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基}-甲酮；23)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；24)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；25)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；26)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮；27)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；28)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；29)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；30)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；31)(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-哌啶-1-基甲基-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；32)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；33)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；34)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮；35)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；36)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；37)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；38){3-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；39){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；40){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；41){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；42){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；43){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；44){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；45){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-{(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；46){4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；47){4-(1-甲基-庚基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；48){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；49){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；和50){4-{(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽。38.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮；8)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；9)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；10)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；11)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；12)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；19)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；20)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基}-甲酮；21)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；22)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；23)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；24)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；25)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-{(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基}-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；26)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；27)(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；28)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；29)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；30)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-苯基氨基甲基-苯基)-甲酮；31)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；32)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；33)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；34){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；35){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；36){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；37){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；38){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；39){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；40){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；和41){4-{(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基}-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽。39.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；3)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；4)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮；5)(4-丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-二乙氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；8)(4-二甲氨基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；9)(4-二甲氨基甲基-苯基)-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮二鹽酸鹽；10)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-苯基)-甲酮；11)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；12)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；13)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；14)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；15)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；16)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；17)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲酮；18)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮；19)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；20)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；21)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；22)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；23){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；24){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；25){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；26){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；27){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-{4-(十氫-異喹林-2-基甲基)-苯基}-甲酮；28){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；29){4-(芐基氨基-甲基)-苯基}-{4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-甲酮。40.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；2)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；3)(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；4)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；5)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；6)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-甲酮二鹽酸鹽；7)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮；8)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；9)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；10){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；11){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；12){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮。41.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(4-氮雜環(huán)庚-1-基甲基-苯基)-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；2)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；3)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；4){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮；5){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲酮；6)(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；7)(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽；8){4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽。42.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。43.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物帶有可通過PET或SPECT檢測的同位素標(biāo)記。44.一種抑制患者的組胺H3受體活性的方法，所述方法包括給予需要這種抑制組胺H3受體活性的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。45.一種治療患有受組胺H3受體活性調(diào)節(jié)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述疾病選自睡眠/覺醒障礙、喚醒/驚醒障礙、偏頭痛、哮喘、癡呆、認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)原性炎癥、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、阿爾茨海默病、癲癇、發(fā)作性睡病、進食障礙、肥胖癥、運動病、眩暈、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、學(xué)習(xí)障礙、記憶力減退、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相障礙、躁狂癥和抑郁癥、鼻充血、瘙癢、過敏性鼻炎和上呼吸道過敏反應(yīng)。47.一種治療受至少一種選自組胺H1受體和組胺H3受體的受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述方法包括(a)給予患者聯(lián)合有效量的組胺H1受體拮抗劑化合物，和(b)給予所述患者聯(lián)合有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述方法提供聯(lián)合治療有效量的所述化合物。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述組胺H1受體拮抗劑和權(quán)利要求1的化合物存在于同一劑型中。49.一種治療患者的受至少一種選自組胺H2受體和組胺H3受體的受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述方法包括(a)給予所述患者聯(lián)合有效量的組胺H2受體拮抗劑化合物，和(b)給予所述患者聯(lián)合有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述方法提供聯(lián)合治療有效量的所述化合物。50.權(quán)利要求39的方法，其中所述組胺H2受體拮抗劑和權(quán)利要求1的化合物存在于同一劑型中。51.一種治療一種或多種選自以下疾病的方法睡眠/覺醒障礙、發(fā)作性睡病和喚醒/驚醒障礙，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。52.一種治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。53.一種治療一種或多種選自以下疾病的方法癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥、抑郁癥、躁狂癥、雙相障礙及學(xué)習(xí)和記憶障礙，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。54.一種治療或預(yù)防上呼吸道過敏反應(yīng)、瘙癢、鼻充血或過敏性鼻炎的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。55.一種研究由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括用18F-標(biāo)記的或11C-標(biāo)記的權(quán)利要求1的化合物作為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)分子探針。全文摘要式(I)的取代哌嗪基和二氮雜環(huán)庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺、含有上述化合物的組合物以及它們的制備方法和使用方法，以治療組胺介導(dǎo)的疾病。文檔編號A61K31/495GK1729180SQ200380107052公開日2006年2月1日申請日期2003年10月21日優(yōu)先權(quán)日2002年10月23日發(fā)明者R·L·阿波達(dá)卡,J·A·雅布羅諾夫斯基,K·S·利,C·R·沙,D·M·斯萬森,W·肖申請人:詹森藥業(yè)有限公司