專利名稱：酯組合局部麻醉劑的制作方法
背景技術：
局部麻醉劑是在人體特定部位產(chǎn)生可逆感覺損失的藥物。大部分臨床有用的局部麻醉劑中由含羰基部分通過碳鏈被連接至取代氨基的芳香環(huán)組成，主要有兩類，由含羰基連接基團的性質(zhì)確定。具有酯連接的麻醉劑包括可卡因，普魯卡因，丁卡因，苯佐卡因，阿美索卡因和氯普魯卡因。具有酰胺連接的麻醉劑包括利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，羅吡卡因，依替卡因，和左旋布比卡因和布比卡因。這兩類局部麻醉劑之間存在重要的實際差異。酯比酰胺在化學上不太穩(wěn)定，在人體中會被血漿膽堿酯酶和其他酯酶迅速水解。這種代謝作用通常使酯避免在體內(nèi)累積到毒性水平，即使用重復或持續(xù)劑量。酰胺代謝不太快，主要通過肝蛋白酶進行，因此用大或重復劑量可累積到毒性水平。在目前的臨床實踐中，酯基局部麻醉劑大多被酰胺類麻醉劑取代。不同的酰胺基局部麻醉劑通常是由相同的路徑失活的。更重要的是，所有局部麻醉劑都具有相同的基本毒性曲線，例如從中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心律失常發(fā)作和死于心臟毒性。所有局部麻醉劑的毒性都是增加的。但是，因為酰胺基局部麻醉劑的代謝比酯基局部麻醉劑慢得多，所以酰胺基局部麻醉劑的組合具有兩種化合物相加的毒性被人體緩慢排除的潛力。酯基局部麻醉劑快得多的代謝事實上會從藥物吸收中排除增加的毒性，雖然通過直接靜脈注射兩種酯基局部麻醉劑會產(chǎn)生增加的毒性。用酰胺基局部麻醉劑的重復劑量會遇到類似的問題，由于其緩慢代謝和滅活作用而使第二劑量的毒性累加到第一劑量上。
局部麻醉劑通過從細胞膜的胞內(nèi)側(cè)阻斷鈉通道而中斷周圍神經(jīng)的沖動傳導。這使神經(jīng)膜的去極速率和程度發(fā)生局部降低，從而無法達到傳輸?shù)拈撝惦娢弧＿@對靜息電位或閾電位沒有作用，雖然不應期和復極化可能被延長。
總體而言，局部麻醉劑被應用于皮膚、眼睛、耳朵、鼻子和嘴，以及其他粘膜。通常使用滲入技術為小型外科手術提供麻醉。常用的是具有中等持續(xù)作用的酰胺麻醉劑。作用部位位于無髓鞘的神經(jīng)末梢。滲入技術的起效非常快。但是，局部麻醉劑的持續(xù)時間是不同的，取決于藥物注射量以及局部麻醉劑的物理特性?？傮w而言，與不太溶解于脂質(zhì)的局部麻醉劑相比，更溶解于脂質(zhì)的局部麻醉劑具有較慢的起效，但是較長時間的持續(xù)作用。傳導麻醉可以被分成次要神經(jīng)阻斷和具有廣泛的皮節(jié)分區(qū)而阻的較深神經(jīng)或干的主要阻斷。傳導麻醉的起效范圍從比較不溶于脂質(zhì)的局部麻醉劑的幾分鐘到脂質(zhì)中溶解度高的局部麻醉劑的接近1小時。傳導麻醉的持續(xù)時間從比較不溶于脂的局部麻醉劑的60分鐘到脂中溶解度高的局部麻醉劑的許多小時。局部麻醉劑溶液也可以沉積在硬膜外隙中。注射的局部麻醉劑溶液通過阻斷硬膜內(nèi)脊髓神經(jīng)根的傳導而產(chǎn)生痛覺缺失。同樣，脂溶性局部麻醉劑與相對脂不溶性的局部麻醉劑相比，具有較慢的起效但較長時間的持續(xù)作用。
可能發(fā)生全身和局部的毒性反應，例如，從過量給藥劑量的偶然血管內(nèi)或鞘內(nèi)注射等。局部麻醉劑的全身性反應主要涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和心血管系統(tǒng)。CNS毒性的最初癥狀包括頭暈，目眩和口周感覺異常的感覺，可先于視覺和或聽覺失調(diào)，如聚焦困難和耳鳴。其他體征包括顫抖，肌肉抽搐和震顫，開始時包括臉部和四肢遠端部分的肌肉。最終發(fā)生全身性抽搐，進展成CNS抑制和昏迷。呼吸抑制會導致呼吸停止。
心血管毒性通常發(fā)生在劑量和血濃度高于產(chǎn)生CNS毒性所需的水平。局部麻醉劑濃度極高抑制竇結(jié)中的自發(fā)起搏活動，導致竇性心動過緩和竇性停搏。它們還對孤立的心臟組織產(chǎn)生負離子轉(zhuǎn)移作用。已報道，布比卡因和依替卡因在偶然血管內(nèi)注射之后，在一些病人中產(chǎn)生迅速而嚴重的心血管抑制作用。事實上，Medline數(shù)據(jù)庫的一篇綜述指出，在1990和1997年間，發(fā)生了102起布比卡因引起的死亡(例如，心臟驟停，心肌梗塞，偶發(fā)性過量給藥等)。
目前使用的局部麻醉劑經(jīng)常受到作用持續(xù)時間的限制，時間太短無法緩解大部分術后疼痛，或者受到起效慢的影響，限制了這些局部麻醉劑在需要起效迅速以避免耽誤手術的手術室中應用。與脊髓麻醉相反，作用起效是局部麻醉劑的一個特別重要的問題，前者的麻醉作用起效總是迅速的。參見例如Hauch等人，Reg.Anesth.1581-85(1990)。酰胺局部麻醉劑通常受到安全因素的影響，因為對這些麻醉劑的全身和局部毒性反應導致CNS和心血管毒性。此外，目前使用的利多卡因等局部麻醉劑，在給藥時會產(chǎn)生疼痛和不適(例如刺痛)。
考慮到以上因素，長久以來在本領域中就存在開發(fā)起效快速，效果持續(xù)時間長，最低毒性副作用和給藥方便的局部麻醉/或鎮(zhèn)痛制劑的需求。本發(fā)明提供了改進的長效局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛制劑，能產(chǎn)生更延長神經(jīng)阻斷的持續(xù)時間，起效更快，毒性最小，效力更大而且給藥方便，滿足了這些和其他需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于改進的局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛的組合物及方法，作用起效快，毒性低而且藥持果久。混合了至少兩種酯麻醉劑，其中至少一種提供作用迅速起效，至少另一種提供持久作用。重要的是，由于在血液中的代謝非常迅速，酯麻醉劑的組合產(chǎn)生的毒性最小，所以每種酯的量都足以產(chǎn)生其全部藥理作用。例如，以全劑量提供快速起效酯麻醉劑和長效酯麻醉劑，能分別提供快速作用起效和全部作用持續(xù)時間。組合酯麻醉劑給藥的毒性低，也提供了以全劑量重復給藥的可能性，這對于酰胺麻醉劑是不能安全地做到的。使用這些組合物生產(chǎn)麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑，特別用于預防和/或治療疼痛。作為局部麻醉劑，這些組合物用于區(qū)域麻醉，如表面麻醉，浸潤麻醉，區(qū)域阻滯麻醉，外周神經(jīng)阻滯麻醉，硬膜外麻醉，脊髓麻醉，靜脈區(qū)域麻醉及其組合。
本發(fā)明一方面提供了局部麻醉的方法，該方法包括施用至少兩種酯麻醉劑的組合。
本發(fā)明另一方面提供了鎮(zhèn)痛的方法，該方法包括施用至少兩種酯麻醉劑的組合。
本發(fā)明另一方面提供了局部麻醉的藥物組合物，該藥物組合物包括(a)至少兩種酯麻醉劑的組合；和(b)藥學上可接受的載體。
本發(fā)明另一方面提供了鎮(zhèn)痛的藥物組合物，該藥物組合物包括(a)至少兩種酯麻醉劑的組合；和(b)藥學上可接受的載體。
附圖簡述附

圖1所示用2.0％利多卡因(上組)，0.5％布比卡因(中組)和0.17％丁卡因與2.3％2-氯普魯卡因(下組)組合的坐骨神經(jīng)阻滯的時間過程。
附圖2顯示施用2％2-氯普魯卡因之后，大鼠坐骨神經(jīng)阻滯的起效和持續(xù)時間。
附圖3顯示施用0.22％丁卡因(上組)或0.5％丁卡因(下組)之后，坐骨神經(jīng)阻滯的起效和持續(xù)時間。
發(fā)明詳述I.定義除非另有說明，確定了本文所用以下術語的意思。
除非上下文清楚地指出，這里所用單數(shù)形式包括復數(shù)意義。除非另有說明，否則這里所用的所有科技術語都具有本領域普通技術人員共同了解的相同含義。雖然在本發(fā)明實施或測試時可以使用與所述內(nèi)容類似或相等的任何方法，設備和材料，但是這里描述了優(yōu)選的方法，設備和材料。
術語“局部麻醉”的特征是，只在施用了麻醉劑或麻醉劑組合的人體區(qū)域中喪失感覺。局部麻醉的結(jié)果是，例如從麻醉有效量的局部麻醉劑接觸疼痛刺激存在部位的感覺神經(jīng)，或?qū)е乱种瓶拷弁创碳ご嬖诓课坏纳窠?jīng)傳遞。這里所用術語“麻醉有效量”是指能產(chǎn)生麻醉效果的麻醉劑或麻醉劑組合的量，例如部分或完全喪失感覺，抑制感官知覺，或抑制運動功能。優(yōu)選麻醉有效量能產(chǎn)生最小的毒性副作用。
術語“麻醉劑”是指能使有或沒有失去意識的人或其他哺乳動物喪失感覺的試劑。更具體地說，術語“局部麻醉劑”是指通過可逆地抑制外周神經(jīng)刺激和/或傳導而引發(fā)局部麻醉的麻醉劑。適用于本發(fā)明的局部麻醉劑包括但并不限于酯基麻醉，酰胺基麻醉劑，酰胺基麻醉劑的酯類似物和其他麻醉劑的酯類似物。酯基麻醉劑包括但并不限于可卡因，普魯卡因，2-氯普魯卡因，丁卡因，苯佐卡因，阿美索卡因，氯卡因，布坦本，地布卡因等。酰胺基麻醉劑包括但并不限于利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，羅哌卡因，依替卡因，左旋布比卡因，布比卡因等。其他適用于本發(fā)明的麻醉劑包括但并不限于烏頭堿，達克羅寧，開他敏(氯胺酮)，丙嗎卡因，黃樟腦和水楊醇的酯類似物。這些酯類似物的結(jié)構(gòu)內(nèi)可以含有酯基。
術語“酯麻醉劑”和“酯基麻醉劑”在這里可以互換使用，指具有以下公式1中所列結(jié)構(gòu)的一類化合物 (式1)其中R1和R2獨立選自H和具有1到10個碳原子的飽和或不飽和的線性，支鏈或環(huán)狀骨架的結(jié)構(gòu)片段，其中碳原子可任選地被選自-OH，-OR3，-O2CR3，-SH，-SR3，-SOCR3，-NH2，-NHR3，-NH(R3)2，-NHCOR3，-NRCOR3，-I，-Br，-Cl，-F，-CN，-CO2H，-CO2R3，-CHO，-COR3，-CONH2，-CONHR3，-CON(R3)2，-COSH，-COSR3，-NO2，-SO3H，-SOR3和-SO2R3的取代基取代，其中R3是含有1到10個碳原子的飽和或不飽和的線性，支鏈或環(huán)狀烷基，其中Ar是芳香取代基，選自苯基，萘基，蒽基，菲基，呋喃，吡咯，噻吩，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，異喹啉，咪唑，噻唑，惡唑和吡啶。Ar可選被-OH，-OR，-O2CR，-SH，-SR，-SOCR，-NH2，-NHCl，-NH(R)2，-NHCOR，-NRCOR，-I，-Br，-Cl，-F，-CN-，-CO2H，-CO2R，-CHO，-COR，-CONH2，-CONHR，-CON(R)2，-COSH，-COSR，-NO2，-SO3H，-SOR和-SO2R的取代基取代，其中R的定義與上述R1和R2相同。其他酯麻醉劑包括但并不限于苯甲酰愛康寧，布他卡因，古柯乙烯和嘜啶，都屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術語“酰胺基麻醉劑的酯類似物”是指其中的酰胺(N-H)基被氧(O)原子取代的酰胺基麻醉化合物，如公式2所示 (式2)其中R1和R2獨立選自H和具有1到10個碳原子的飽和或不飽和的線性，支鏈或環(huán)狀骨架的結(jié)構(gòu)片段，其中碳原子可任選地被選自-OH，-OR3，-O2CR3，-SH，-SR3，-SOCR3，-NH2，-NHR3，-NH(R3)2，-NHCOR3，-NRCOR3，-I，-Br，-Cl，-F，-CN，-CO2H，-CO2R3，-CHO，-COR3，-CONH2，-CONHR3，-CON(R3)2，-COSH，-COSR3，-NO2，-SO3H，-SOR3和-SO2R3的取代基取代，其中R3是含有1到10個碳原子的飽和或不飽和的線性，支鏈或環(huán)狀烷基，其中Ar是芳香取代基，選自苯基，萘基，蒽基，菲基，呋喃，吡咯，噻吩，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，異喹啉，咪唑，噻唑，惡唑和吡啶。Ar可任選地被選自-OH，-OR，-O2CR，-SH，-SR，-SOCR，-NH2，-NHR，-NHCl，-NH(R)2，-NHCOR，-NRCOR，-I，-Br，-Cl，-F，-CN-，-CO2H，-CO2R，-CHO，-COR，-CONH2，-CONHR，-CON(R)2，-COSH，-COSR，-NO2，-SO3H，-SOR和-SO2R的取代基取代，其中R與上述R1和R2的定義相同。酰胺基麻醉劑的酯類似物的例子包括但并不限于利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，羅哌卡因，依替卡因，左旋布比卡因，布比卡因，地布卡因等。其他酰胺基麻醉劑的酯類似物包括但并不限于奧昔卡因，戊巴比妥，硫戊巴比妥和戊硫代巴比妥，也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些酯類似物的酰胺(N-H)基被氧(O)原子所取代。
術語“鎮(zhèn)痛”通常是指減少患疼痛的人或其他哺乳動物的疼痛或者完全消除疼痛。這里所用術語“鎮(zhèn)痛有效量”是指能夠減輕或完全消除人或其他哺乳動物疼痛的麻醉劑或麻醉劑組合的量。優(yōu)選鎮(zhèn)痛有效量產(chǎn)生最小的毒性副作用。
術語“單位劑量形式”是指適用于人受試者和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單位。每個單位含有計算能產(chǎn)生所需的起效，耐受性和療效的預定量的活性物質(zhì)，與合適的藥物賦形劑(如安瓿)相結(jié)合。
術語“給藥”是指口服，作不栓劑給藥，局部接觸，粘膜給藥，或者通過非腸道途徑，如皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、小動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)、硬膜外、脊髓、直腸、陰道等提供給受試者。其他傳遞方式包括但并不限于使用脂質(zhì)體制劑，靜脈輸注，植入緩釋設備(如小型滲透泵)，透皮貼劑等。最合適的途徑取決于處理疾病的性質(zhì)和嚴重程度。滲入方法(如注射方法)包括皮下注射，注射入周圍手術組織，外周神經(jīng)阻滯，靜脈區(qū)域靜脈內(nèi)區(qū)域麻醉，漿膜和神經(jīng)軸索傳遞(如硬膜外、尾側(cè)等)，是本發(fā)明化合物的優(yōu)選途徑。其他合適的給藥方法包括但并不限于安放涂布有酯麻醉劑組合的小拭子，氣管內(nèi)酯麻醉劑給藥和氣管內(nèi)導管的球囊中酯麻醉劑給藥。
術語“至少兩種酯麻醉劑的組合”是指以同時或依次方式傳遞至少兩種酯麻醉劑化合物，使其組合提供具有迅速起效、效果持續(xù)時間長、毒性最小和/或給藥方便的局部麻醉。這些組合是安全的，足以用本領域技術人員已知的任何方法重復給藥。
術語“血管收縮劑”是指能引起或促使血管收縮的試劑。這種試劑增強效力，降低最大系統(tǒng)性濃度，并且通過將活性麻醉劑定位于局部組織而延長本發(fā)明酯麻醉劑作用的持續(xù)時間。合適的血管收縮劑包括但并不限于腎上腺素、苯基腎上腺素、血管緊張素、去甲麻黃堿及其組合。腎上腺素和苯基腎上腺素是常用的血管收縮劑，可添加的濃度范圍是約1/80000到1/500000，優(yōu)選濃度是大約1/200000(5微克/毫升)。
術語“皮質(zhì)類固醇”是指由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的任何類固醇激素或其合成等同物，如皮質(zhì)醇和醛固酮。用于本發(fā)明中延長體內(nèi)神經(jīng)阻斷的皮質(zhì)類固醇包括但并不限于糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、可的松、氫化可的松。潑尼松，其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素，和藥學上可接受鹽及其組合。其他糖皮質(zhì)激素包括倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、甲基潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、曲安西龍、阿氯米松、安西縮松、氯倍他索、氟氫可的松、二乙酸二氟松、膚輕松、氟米龍、氟氫縮松、氯氟舒松、甲羥孕酮、莫米松和藥學上可接受的鹽及其組合。
術語“滲透性增強劑”是指能幫助酯麻醉劑進入組織或穿過細胞膜的試劑。用于本發(fā)明的合適滲透性增強劑包括但并不限于膽汁酸鹽，如膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰猁}、脫氧膽酸鈉、石膽酸鵝膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鹽、熊膽酸鹽、熊脫氧膽酸鹽、氫脫氧膽酸鹽、脫氫膽酸鹽、甘氨鵝膽酸鹽、?；蛆Z膽酸鹽和?；蛆Z脫氧膽酸鹽。還可以使用其他滲透性增強劑，如脲、十二烷基硫酸鈉(SDS)、二甲基亞砜(DMSO)、月桂基硫酸鈉、飽和與不飽和脂肪酸的鹽和其他衍生物、表面活性劑、膽汁酸鹽類似物、膽汁酸鹽衍生物、或美國專利4746508中所述的合成滲透性增強劑。
術語“親脂性溶劑”和“兩性溶劑”在這里可以互換使用，是指可添加入本發(fā)明的組合物中延長體內(nèi)神經(jīng)阻斷的溶劑。這些溶劑對本領域技術人員是眾所周知的，可以從各種商業(yè)來源獲得。適用于本發(fā)明的溶劑的例子包括但并不限于醇，如劑量中添加的乙醇相當于大約1％醇，和聚氧乙烯山梨聚糖衍生物，如聚山梨酯-80或吐溫，其添加濃度相當于約1％到約3％。
術語“緩沖劑”是指在向溶液中添加酸或堿時，能使溶液的酸度變化最小的物質(zhì)。這些緩沖劑對本領域技術人員是眾所周知的。通常，用碳酸氫鈉緩沖本發(fā)明組合物，保持適度的酸性或堿性pH。對溶液進行緩沖還能加快起效速度，并增加藥效的持續(xù)時間。通常本發(fā)明的組合物被緩沖以保持不伴隨麻醉劑沉淀的最高可能的pH，并提供適當?shù)膬Υ嫫谙?。然后調(diào)整pH使體外酯麻醉劑中酯基的酸和/或堿催化水解減至最低程度。
術語“作用起效迅速”是指在麻醉給藥至少10分鐘之內(nèi)開始麻醉作用起效，如浸潤麻醉傳遞時，可能至少約5分鐘，優(yōu)選至少約2分鐘或以下。用于該目的的合適麻醉劑包括普魯卡因和2-氯普魯卡因。優(yōu)選該麻醉劑是2-氯普魯卡因。
術語“持續(xù)活性”，“延長的作用時間”和“效果持續(xù)時間長”在這里可以互換使用，指浸潤麻醉傳遞時，單一劑量的麻醉作用能保持至少約1小時，優(yōu)選至少約2小時，更優(yōu)選至少4小時，最優(yōu)選至少約6小時或以上。
II.概述本發(fā)明提供了用于改進的局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛的組合物與方法，其特征在于作用起效迅速，效果持續(xù)時間長，且毒性低?；旌狭酥辽賰煞N酯麻醉劑，其中至少一種提供作用快速起效，至少另一種提供持久活性。重要的是，由于在血液中的代謝非常迅速，酯麻醉劑的組合產(chǎn)生的毒性最小，所以每種酯麻醉劑可給予的量都是安全并且足以提供起效迅速和作用持續(xù)時間長的局部麻醉。相反，麻醉有效量的酰胺麻醉劑的組合是不可能的，因為毒性副作用大。此外，與施用酯麻醉劑組合有關的低毒性提供了重復給藥的可能性，用酰胺麻醉劑是不能安全做到的。本發(fā)明的組合物用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛劑和/或麻醉，特別用于預防和/或治療疼痛。作為局部麻醉劑，組合物用于區(qū)域麻醉，如表面麻醉、浸潤麻醉、區(qū)域阻滯麻醉、外周神經(jīng)阻滯麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、靜脈區(qū)域麻醉及其組合。
III.實施例描述本發(fā)明一方面提供了局部麻醉的方法，該方法包括提供至少兩種酯麻醉劑的組合。
在一個實施例中，至少一種酯麻醉劑提供作用作用迅速起效，至少一種酯麻醉劑提供效果持續(xù)時間長。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合產(chǎn)生最小的毒性副作用。在又另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合能重復給藥，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合通過連續(xù)輸注給藥。在另一個實施例中，短期或長期施用至少兩種酯麻醉劑的組合用于預防和/或治療疼痛。本領域技術人員已知為了獲得這種預防和/或治療所必需的短期或長期給藥的時間。
在一個優(yōu)選實施例中，一種酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。優(yōu)選該酯麻醉劑是2-氯普魯卡因。在另一個優(yōu)選實施例中，一種酯麻醉劑是丁卡因。在特別優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種酯麻醉劑是丁卡因。在一個實施例中，用2-氯普魯卡因和丁卡因的組合進行區(qū)域麻醉，選自表面麻醉、浸潤麻醉、區(qū)域阻滯麻醉、外周神經(jīng)阻滯麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、靜脈區(qū)域麻醉及其組合。
在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合作為單一藥物制劑給藥。在第一個實施例中，藥物制劑進一步包括緩沖劑。在第二個實施例中，藥物制劑進一步包括血管收縮劑。優(yōu)選該血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。在第三個實施例中，藥物制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選該皮質(zhì)類固醇是糖皮質(zhì)激素，選自地塞米松，可的松，氫化可的松，潑尼松，其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素，和藥學上可接受的鹽及其組合。在第四個實施例中，藥物制劑進一步包括上述組織滲透性增強劑。在第五個實施例中，局部麻醉制劑作為液體(如溶液)提供。優(yōu)選液體包含適當濃度的局部麻醉劑和輔劑，無需進一步混合和稀釋就立即使用。在第六個實施例中，局部麻醉制劑作為凍干粉末提供，在注射前可用水重新配制。
在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是局部或通過滲入傳遞的。優(yōu)選通過滲入傳遞達到外周神經(jīng)阻滯、硬膜外神經(jīng)阻滯、尾側(cè)神經(jīng)阻滯或其組合。
本發(fā)明另一方面提供了鎮(zhèn)痛的方法，該方法包括施用至少兩種酯麻醉劑的組合。
在一個實施例中，至少一種酯麻醉劑提供作用作用迅速起效，至少一種酯麻醉劑提供效果持續(xù)時間長。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合產(chǎn)生最小的毒性副作用。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是重復給藥的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是通過連續(xù)輸注給藥的。在進一步的實施例中，短期或長期施用至少兩種酯麻醉劑的組合用于預防和或治療疼痛。本領域技術人員已知為了獲得這種預防和/或治療所必需的短期或長期給藥的時間。在進一步的實施例中，鎮(zhèn)痛有效量的酯麻醉劑能提供預防和/或治療神經(jīng)病性疼痛、創(chuàng)傷或組織缺血。
在一個優(yōu)選實施例中，一種酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。優(yōu)選酯麻醉劑是2-氯普魯卡因。在另一個優(yōu)選實施例中，一種酯麻醉劑是丁卡因。在特別優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種酯麻醉劑是丁卡因。在一個實施例中，使用2-氯普魯卡因和丁卡因的組合來預防和/或治療疼痛。
在進一步的實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是作為單一藥物制劑給藥的。在第一個實施例中，該藥物制劑進一步包括緩沖劑。在第二個實施例中，藥物制劑進一步包括血管收縮劑。優(yōu)選該血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。在第三個實施例中，藥物制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選該皮質(zhì)類固醇是糖皮質(zhì)激素，選自地塞米松，可的松，氫化可的松，潑尼松，其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素，和藥學上可接受的鹽及其混合。在第四個實施例中，藥物制劑進一步包括上述組織滲透性增強劑。在第五個實施例中，局部麻醉制劑作為液體(如溶液)提供。優(yōu)選液體包含適當濃度的局部麻醉劑和輔劑，無需進一步混合或稀釋就立即使用。在第六個實施例中，局部麻醉制劑作為凍干粉末提供，在注射之前可用水重新配制。
在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是局部或通過滲入傳遞的。優(yōu)選通過滲入傳遞達到外周神經(jīng)阻滯，硬膜外神經(jīng)阻滯，尾側(cè)神經(jīng)阻滯或其組合。
本發(fā)明另一方面提供了用于局部麻醉的藥物組合物，該藥物組合物包括(a)至少兩種酯麻醉劑的組合；和(b)藥學上可接受的鹽。
在一個實施例中，至少一種酯麻醉劑提供作用迅速起效，至少一種酯麻醉劑提供效果持續(xù)時間長。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合產(chǎn)生最小的毒性副作用。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是重復給藥的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合通過連續(xù)輸注給藥。在進一步的實施例中，短期或長期施用至少兩種酯麻醉劑的組合用于預防和/或治療疼痛。
在優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。優(yōu)選該酯麻醉劑是2-氯普魯卡因。在另一個優(yōu)選實施例中，一種酯麻醉劑是丁卡因。在特別優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種酯麻醉劑是丁卡因。在一個實施例中，2-氯卡因的濃度是約0.1到約10％，優(yōu)選是約1到約6％，更優(yōu)選是約1到約3％。在另一個實施例中，丁卡因的濃度是約0.05到約1％，優(yōu)選是約0.1到約0.75％，更優(yōu)選是約0.1到約0.5％。在進一步的實施例中，使用2-氯普魯卡因和丁卡因的組合進行區(qū)域麻醉，選自表面麻醉、浸潤麻醉、區(qū)域阻滯麻醉、外周神經(jīng)阻滯麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、靜脈區(qū)域麻醉及其組合。
在另一個實施例中，該藥物制劑進一步包括緩沖劑。在又一個實施例中，藥物制劑進一步包括血管收縮劑。優(yōu)選該血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。在又另一個實施例中，藥物制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選該皮質(zhì)類固醇是糖皮質(zhì)激素，選自地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松，其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素，和藥學上可接受的鹽及其混合。在進一步的實施例中，藥物制劑進一步包括上述組織滲透性增強劑。在進一步的實施例中，局部麻醉制劑作為液體(如溶液)提供。優(yōu)選液體包含適當濃度的局部麻醉劑和輔劑，無需進一步混合或稀釋就立即使用。在進一步的實施例中，局部麻醉制劑作為凍干粉末提供，在注射之前可用水重新配制。
本發(fā)明另一方面提供了用于鎮(zhèn)痛的藥物組合物，該藥物組合物包括；(a)至少兩種酯麻醉劑的組合；和(b)藥學上可接受的載體。
在一個實施例中，至少一種酯麻醉劑提供作用快速起效，至少一種酯麻醉劑提供效果持續(xù)時間長。在另一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合產(chǎn)生最小的毒性副作用。在又一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是重復給藥的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一個實施例中，至少兩種酯麻醉劑的組合是通過連續(xù)輸注給藥的。在進一步的實施例中，短期或長期施用至少兩種酯麻醉劑的組合用于預防和/或治療疼痛。在進一步的實施例中，鎮(zhèn)痛有效量的酯麻醉劑提供預防和/或治療神經(jīng)病性疼痛、創(chuàng)傷或組織缺血。
在優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。優(yōu)選該酯麻醉劑是2-氯普魯卡因。在另一個優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是丁卡因。在特別優(yōu)選的實施例中，一種酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種酯麻醉劑是丁卡因。在一個實施例中，2-氯普魯卡因的濃度是約0.1到約10％，優(yōu)選是約1到約6％，更優(yōu)選是約1到約3％。在另一個實施例中，丁卡因的濃度是約0.05到約1％，優(yōu)選是約0.1到約0.75％，更優(yōu)選是約0.1到約0.5％。在一個實施例中，用2-氯普魯卡因和丁卡因的組合用于預防和/或治療疼痛。
在另一個實施例中，藥物制劑進一步包括緩沖劑。在又一個實施例中，藥物制劑進一步包括血管收縮劑。優(yōu)選該血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。在又一個實施例中，藥物制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選該皮質(zhì)類固醇是糖皮質(zhì)激素，選自地塞米松、可的松、氫化可的松，潑尼松，其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素，和藥學上可接受的鹽及其組合。在進一步的實施例中，藥物制劑進一步包括上述組織滲透性增強劑。在進一步的實施例中，該局部麻醉制劑作為液體(如溶液)提供。優(yōu)選該液體包含適當濃度的局部麻醉劑和輔劑，無需進一步混合或稀釋就立即使用。在進一步的實施例中，該局部麻醉制劑作為凍干粉末提供，可以在注射前用水重新配制。
IV.組合物大多數(shù)局部麻醉劑都是幾乎不溶于水的堿，除非是質(zhì)子化的。通過制備酯麻醉劑內(nèi)所含胺部分的質(zhì)子化胺鹽，大大地增加了溶解度。這些鹽通常是由各種無機和有機酸與麻醉劑的堿性胺部分反應生成質(zhì)子化胺鹽而制備的。代表性的無機酸可包括鹽酸、硫酸、磷酸等。代表性的有機酸包括乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸等。除了上述之外，局部麻醉劑還可以作為水/脂質(zhì)乳劑提供，其中至少一種局部麻醉劑作為未質(zhì)子化的堿性胺部分傳遞。
對于注射應用，如滲入方法，酯麻醉劑的組合可以作為稀釋溶液提供。例如，2-氯普魯卡因的濃度可以是約0.1到約10％，優(yōu)選是約1到約6％，更優(yōu)選是約1到約3％，最優(yōu)選是約1.0，1.5，2.0，2.3，2.5或3％，其中1％的溶液表示100毫升中含有1克物質(zhì)。因此，1％的2-氯普魯卡因溶液中含有10毫克/毫升的2-氯普魯卡因。丁卡因的濃度可以是約0.05到約1％，優(yōu)選是約0.1到約0.75％，更優(yōu)選是約0.1到約0.5％，最優(yōu)選是約0.1，0.17，0.2，0.22，0.3，0.4或0.5％。通常該溶液是緩沖的，如碳酸氫鈉，保持適度的酸性或堿性pH。對溶液進行緩沖還能加快起效速度并增加藥效的持續(xù)時間，但是受到局部麻醉劑在高度堿性條件下在溶液中傾向沉淀的限制。通常對溶液進行緩沖，以保持不伴隨麻醉劑沉淀的最高可能的pH，并提供溶液適當?shù)膬Υ嫫谙?。調(diào)節(jié)pH能使體外酯基的酸和/或堿催化水解作用減至最低程度。在作為未質(zhì)子化的堿性胺部分傳遞至少一種局部麻醉劑的水/脂質(zhì)乳劑的情況下，必需調(diào)節(jié)pH保持局部麻醉劑處于未質(zhì)子化狀態(tài)。
本發(fā)明的組合物也可以以凍干形式提供。這些組合物可以包括緩沖劑，如碳酸氫鈉，在給藥之前重新配制，或者在用水重新配制凍干組合物中包含緩沖劑。凍干組合物可以進一步包括合適的血管收縮劑，如腎上腺素。在本發(fā)明的一個實施例中，凍干組合物被裝在注射器中，任選地與用于重新配制的緩沖劑組合包裝，這樣就能將重新配制的麻醉組合物立刻施用給病人。
藥物組合物包含作為活性組分的酯麻醉劑組合或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑、組織滲透性增強劑，增溶劑和輔劑。還可以包括其他藥劑，如血管收縮劑、消炎劑、抗生素和抗刺激劑。可以采用傳統(tǒng)技術配制這些化合物，如《雷明登藥物科學》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17版.(1985)和《現(xiàn)代藥劑學》(“Modern Pharmaceutics”)，Marcel Dekker，Inc.3版.(G.S.Banker和C.T.Rhodes編)中所述?？梢圆捎煤铣捎袡C化學領域中技術人員已知的標準方法制備活性劑的藥學上可接受的鹽(如酸加成鹽)，如J.March，《高級有機化學反應、機制和結(jié)構(gòu)》(Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure)，4版.(New YorkWiley-Interscience，1992)中所述。
大多數(shù)局部麻醉劑產(chǎn)生一定程度的血管舒張，在局部注射之后可迅速吸收。因此可以加入血管收縮劑，以增強效力，降低最大系統(tǒng)性濃度，并通過將活性麻醉分子限制在局部組織中而延長作用的持續(xù)時間。腎上腺素和苯基腎上腺素是常用的血管收縮劑，其添加的濃度范圍可以是約1/80000到約1/500000，通常是約1/200000(5微克/毫升)濃度。具體地說，在用于浸潤麻醉和外周神經(jīng)阻滯時，通過添加腎上腺素來延長作用的持續(xù)時間。腎上腺素還能增加硬膜外麻醉的持續(xù)時間。
用于延長體內(nèi)神經(jīng)阻斷的皮質(zhì)類固醇包括糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松、和其他常規(guī)口服或注射給藥的糖皮質(zhì)激素。其他糖皮質(zhì)激素包括倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、甲基潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍，曲安西龍、阿氯米松、安西縮松、氯倍他索、氟氫可的松、二乙酸二氟松、膚輕松、氟米龍、氟氫縮松、氯氟舒松、甲羥孕酮和莫米松，以及藥學上可接受的鹽及其混合物。
還可以包括滲透性增強劑。使用滲透性增強劑幫助酯麻醉劑進入組織或穿過細胞膜。典型的增強劑可包括膽汁酸鹽，如膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰猁}、脫氧膽酸鈉、石膽酸鵝膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鹽、熊膽酸鹽、熊脫氧膽酸鹽、氫脫氧膽酸鹽、脫氫膽酸鹽、甘氨鵝膽酸鹽、?；蛆Z膽酸鹽和牛磺鵝脫氧膽酸鹽。還可以使用其他滲透性增強劑，如脲、十二烷基硫酸鈉(SDS)、二甲基亞砜(DMSO)、月桂基硫酸鈉、飽和與不飽和脂肪酸的鹽和其他衍生物、表面活性劑、膽汁酸鹽類似物、膽汁酸鹽的衍生物，或美國專利4746508中所述的合成滲透性增強劑。
可以向載體中添加親脂性和/或兩性溶劑，以延長神經(jīng)阻滯局部麻醉。這些物質(zhì)是本領域技術人員眾所周知的，可以從各種商業(yè)來源獲得。溶劑的例子包括醇，如劑量中的乙醇相當于大約1％醇，聚氧乙烯山梨聚糖衍生物，如聚山梨酯-80或吐溫，添加濃度相當于1到3％。
對于表面應用，本發(fā)明的組合物可以以乳劑、霜劑，膠凍劑，溶液和軟膏劑形式，含有高達約10重量％，優(yōu)選高達約5重量％的酯麻醉劑的組合。對于非腸道給藥，該組合物可以以滅菌注射溶液和滅菌包裝粉末形式。優(yōu)選注射溶液配制成pH約4.5到約7.5。合適賦形劑的一些例子包括但并不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可以包括潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑，乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯，甜味劑和芳香劑。組合物中還可以包括可生物降解的聚合物珠和右旋糖苷與環(huán)糊精包涵物復合體。
V.給藥方法。
酯麻醉劑的組合可以作為單一注射或通過留置導管連續(xù)給藥，或者局部使用于皮膚、粘膜等。含有酯麻醉劑組合的溶液可以重復給藥，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次，或者在酯麻醉劑組合給藥之后，能提供效果持續(xù)時間長的酯麻醉劑可以重復劑量單獨給藥，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次，或者通過連續(xù)輸注溶液給藥。
可以通過任何認可的具有類似效用的給藥方式施用本發(fā)明的組合物，例如通過表面、粘膜或非腸道途徑，皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、硬膜外、直腸、陰道等。最合適的途徑取決于治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度。滲入方法，包括外周神經(jīng)阻滯、漿膜和神經(jīng)軸索傳遞，如硬膜外、尾側(cè)等，對于本發(fā)明混合物是最優(yōu)選的途徑。其他合適的給藥方法包括但并不限于安放涂布有酯麻醉劑組合的小拭子，氣管內(nèi)酯麻醉劑給藥和氣管內(nèi)導管的球囊中酯麻醉劑給藥。
施用的本發(fā)明組合物可用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和/或麻醉，特別用于預防和/或治療疼痛。作為局部麻醉劑，組合物用于區(qū)域麻醉，如表面麻醉、浸潤麻醉、周圍手術組織浸潤麻醉、區(qū)域阻滯麻醉、外周神經(jīng)阻滯麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、靜脈區(qū)域麻醉及其組合。此外，可施用組合物減輕與靜脈穿刺、腰椎穿刺、鼓膜切開術和動脈插管術有關的疼痛。組合物還具有其他治療應用，包括治療和/或預防神經(jīng)病性疼痛，創(chuàng)傷和組織缺血。
這里所用術語“表面麻醉”是指將本發(fā)明的組合物施用至粘膜、上下呼吸道、皮膚等。粘膜的例子包括但并不限于鼻、嘴、食管、氣管支氣管樹和生殖泌尿道。本發(fā)明的表面麻醉制劑用于減輕由于皮膚病、痔和微小燒傷所引起的疼痛，以及減輕與乙狀結(jié)腸鏡檢查和直接喉鏡檢查之前上部氣道麻醉有關的疼痛。皮膚的表面麻醉包括通過貼劑或其他儲存系統(tǒng)，通過含有局部麻醉劑的繃帶或紗布，以及通過霜劑，軟膏劑，噴霧或本領域技術人員已知的其他經(jīng)皮給藥系統(tǒng)給藥。
這里所用術語“浸潤麻醉”是指通過在待麻醉區(qū)域中血管外放置而施用本發(fā)明的組合物。優(yōu)選本發(fā)明的浸潤麻醉制劑是通過注射給藥的。注射是在外科手術或疼痛刺激的直接區(qū)域，或者在神經(jīng)通過其傳遞疼痛信號的組織。這里所用“外周神經(jīng)阻滯麻醉”是指通過在緊靠近主神經(jīng)的組織中血管外安置而施用本發(fā)明的組合物，如上肢神經(jīng)(如斜角肌間溝阻滯、鎖骨上阻滯、鎖骨下阻滯、腋窩阻滯、正中神經(jīng)阻滯、橈神經(jīng)阻滯、肌皮神經(jīng)阻滯、尺神經(jīng)阻滯、指阻滯)，下肢神經(jīng)(如腰叢阻滯、坐骨神經(jīng)阻滯、股神經(jīng)阻滯、閉孔神經(jīng)阻滯、股外側(cè)皮神經(jīng)阻滯、腓神經(jīng)阻滯、脛骨阻滯、踝阻滯)，以及主要神經(jīng)叢阻滯(如頸叢，臂叢，腹腔叢，骶叢，股叢)。這里所用術語“硬膜外麻醉”是指通過在硬膜外或骶尾隙注射局部麻醉溶液而引起的麻醉。術語“脊髓麻醉”是指在腰蛛網(wǎng)膜下隙局部局部麻醉注射之后的麻醉。優(yōu)選用含有2-氯普魯卡因和丁卡因的組合制劑進行脊髓麻醉。術語“靜脈區(qū)域麻醉”是指在止血帶隔離的四肢上進行局部麻醉注射。
與酰胺基局部麻醉相反，酯麻醉劑在血液和許多人體組織中非常迅速代謝和滅活。因此酯麻醉劑具有非常低的毒性潛力，因為除直接靜脈注射給藥之外，它們的系統(tǒng)性濃度非常小。系統(tǒng)性濃度非常低的結(jié)果是，酯麻醉劑提供以其全要應劑量混合的至少兩種不同酯麻醉劑的可能性，以提供改進的局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛效能。這些組合用酰胺麻醉劑是不可能的，因為它們的代謝太慢，導致組織和血液中的麻醉劑濃度高。由于所有局部麻醉劑的毒性是相加的，所以兩種酰胺麻醉劑的全劑量組合會導致血液和組織的濃度高，可能使病人遭受顯著的系統(tǒng)性毒性危險，包括發(fā)作、心血管虛脫和死亡。而且，使用本發(fā)明的組合物已克服毒性的問題，所以可以給需要的受試者施用最佳的鎮(zhèn)痛和/或麻醉有效量的每種酯麻醉劑。相反，當施用酰胺麻醉劑組合時，必須使用亞最佳劑量的每種酰胺麻醉劑，因為每種酰胺麻醉劑具有預期的高血液濃度和局部麻醉劑的有記錄的累加毒性。例如，如果組合使用，麻醉有效量的利多卡因(2％)和布比卡因(0.5％)會有非常高的毒性，有可能導致死亡。參見Mets等人，Anesth.Analg.，75611-614(1992)；Naguib等人，Drug Saf.，18221-250(1998)；Kytta等人，Reg.Anesth.1689-94(1991)。
目前使用的局部麻醉劑，如利多卡因，在向受試者給藥時會產(chǎn)生疼痛和不適(如刺痛)。相反，本發(fā)明的組合物，如2-氯普魯卡因和丁卡因的組合，產(chǎn)生水平低得多的疼痛與不適。因此，這些組合物不僅給藥方便，而且在向受試者給藥時也耐受更好。
本發(fā)明提供了至少一種作用起效迅速的酯麻醉劑，在麻醉劑給藥至少約10分鐘之內(nèi)開始起麻醉效果，如進行浸潤麻醉時，可能至少約5分鐘，優(yōu)選至少約2分鐘或以下。合適的麻醉劑包括普魯卡因和2-氯普魯卡因。優(yōu)選麻醉劑是2-氯普魯卡因。
本發(fā)明還提供了至少一種具有延長作用期的酯麻醉劑，例如以單一劑量發(fā)揮麻醉效果，浸潤麻醉時能保持至少約1小時，優(yōu)選至少約2小時，更優(yōu)選至少4小時，最優(yōu)選至少約6小時或更多。
對于所有局部麻醉劑，給藥劑量的變化取決于麻醉方法，組織的血管分布，麻醉深度，要求的肌肉放松程度，要求的麻醉持續(xù)時間以及病人的身體情況。優(yōu)選使用產(chǎn)生要求的結(jié)果所需要的最小劑量和濃度。兒童，老人，虛弱病人和具有心臟和/或肝臟疾病的病人劑量應當適當調(diào)整。
以下指南并非對本發(fā)明方法和組合物中所用劑量加以任何限制，而是對制劑提供一些指導。以下指南通常是指最大單一劑量，通過劑量分級可增加量。如上所述，酯基麻醉劑在給藥后迅速滅活為麻醉劑組合的重復給藥提供了廣的安全系數(shù)。
例如，在沒有腎上腺素的情況下，作為成人的單一注射給予2一氯普魯卡因劑量是約10，25，50到約100毫克/千克。雖然臨床準則建議最大總劑量是800毫克，但是最近的數(shù)據(jù)表明，高得多的劑量給藥也不會產(chǎn)生毒性作用，如最大約1500毫克，2500毫克，5000毫克，通常不超過約10000毫克。加入腎上腺素，如以1∶200000的濃度，能增加約20％的麻醉劑劑量。早期準則建議用于脊髓麻醉的丁卡因的最大單一劑量是約20毫克。然而，這種劑量可最大到約50毫克、約200毫克，通常不超過約400毫克。普魯卡因的最大單一劑量是大約1000毫克。對于較高的劑量，必須注意不要向血管中直接注射麻醉劑。
優(yōu)選將組合物配制成單位劑量形式。術語“單位劑量形式”是指適合作為人受試者和其他哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含計算能產(chǎn)生所需的起效，耐受性和療效的預定量的活性物質(zhì)，與合適的藥物賦形劑(如安瓿)相結(jié)合。此外，可以制備更濃的組合物，從中可以產(chǎn)生更多稀釋單位劑量組合物。更濃的組合物基本上含有更多的麻醉或鎮(zhèn)痛有效量的本發(fā)明混合物，如至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或以上倍數(shù)的量。
本發(fā)明的混合物，或其藥學上可接受的鹽是以鎮(zhèn)痛和/或麻醉有效量給藥的。與只含單一酯基局部麻醉劑的制劑的局部麻醉相比，增加了作用持續(xù)時間和局部麻醉藥效的效力，產(chǎn)生的麻醉持續(xù)時間等于或大于毒性更大的酰胺基局部麻醉劑制劑所產(chǎn)生的持續(xù)時間(參見實施例2和3)。因此，劑量和課題方案要作相應調(diào)整。能夠理解的是，雖然制劑中兩種酯基局部麻醉劑的比例是固定的，但是實際給藥的制劑的總體積可以由醫(yī)生根據(jù)相關情況而決定，包括待治療的疾病，選擇的給藥途徑，實際施用的混合物及其相對活性，個體病人的年齡，體重和反應，病人癥狀的嚴重程度等。
在各種熟知的測定中可測試本發(fā)明麻醉組合物的活性(例如，樹蛙毒素(BTX)頂替測定(McNeal等人，J.Med.Chem.28381(1985)，膜片鉗方法(參見Neher和Sakmann，《膜片鉗技術》(“The Patch Clamp Technique”)ScientificAmerican，第44-51頁(1992)；Hamil等人，Pflugera Arch.39185(1981)；完整孤立的神經(jīng)測定，如孤立的蛙坐骨神經(jīng)；豚鼠中皮膚干肌肉反射(CTMR)的阻斷(Bulbring等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.8578-84(1945)；Blight等人，J.Compar.Neurology296614-633(1990)；Choi等人，Life Sci.61PL177-84(1997))。描述了大鼠中坐骨神經(jīng)阻斷期間的運動和交感功能的評價，如Grant等人，Anesth.Analg.75889-94(1992)，和Thalhammer等人，Anesthesiology 821013-25(1995)。
VI.實施例提供以下實施例說明而不是限制權利要求的發(fā)明。
實施例1制劑注射劑A的溶液
注射劑B的溶液
注射劑C的溶液
糊劑
軟膏劑
霜劑
凝膠
實施例2單獨或組合給藥局部麻醉劑的比較在對大鼠進行的研究中，檢測了利多卡因、布比卡因，丁卡因和2-氯普魯卡因?qū)ψ巧窠?jīng)阻滯開始和停止。測試了三種不同的方式(1)疼痛(如擠痛收回)；(2)本體感受(如在桌上成方形放置腳爪的能力)；和(3)運動強度(如腳爪可在天平上施加向下壓力)。在每種情況下，測試了相同體積的局部麻醉劑。感興趣的特性是對擠痛的收回。對5只幾乎同樣大小和年齡的大鼠測試了每種局部麻醉劑。結(jié)果如圖1所示。
圖1的上組顯示2.0％的市售最強濃度利多卡因的坐骨神經(jīng)阻滯的時間過程。這種濃度下，利多卡因幾乎立即開始阻滯(即100％在測試的第一時間點，在注射后2分鐘發(fā)生)。但是感覺阻斷的持續(xù)時間是約45分鐘，在該點發(fā)生衰減。
圖1的中組顯示在大鼠坐骨神經(jīng)附近注射同樣體積的0.5％布比卡因產(chǎn)生的坐骨神經(jīng)阻滯的時間過程。感覺阻斷起效比2.0％利多卡因慢4倍，需要8分鐘才能在所有測試動物中獲得完全感覺阻斷。但是，良好的感覺阻斷持續(xù)60分鐘，在該點發(fā)生衰減。
附圖1的下組顯示丁卡因和2-氯普魯卡因組合給藥產(chǎn)生的坐骨神經(jīng)阻滯的時間過程。該制劑含有0.17％丁卡因和2.3％2-氯普魯卡因。該試驗表明，局部麻醉劑組合給藥提供感覺阻斷的起效與利多卡因一樣迅速(如完全起效約2分鐘)，其持續(xù)作用的持續(xù)時間(如完全感覺阻斷)比只用利多卡因顯著地長。事實上，完全感覺阻斷的持續(xù)時間超過用布比卡因觀察到的情況。因此，單一注射丁卡因和2-氯普魯卡因的局部麻醉劑組合給藥能提供與利多卡因相當?shù)母杏X阻滯的起效，等于或優(yōu)于布比卡因的持續(xù)感覺阻斷的持續(xù)時間。
實施例3局部麻醉劑組合給藥的協(xié)同作用的證明圖2顯示2％2-氯普魯卡因給藥之后，大鼠坐骨神經(jīng)阻滯的起效和持續(xù)時間。沒有給藥丁卡因，則阻不足持續(xù)時間顯著地短，完全感覺阻斷只能持續(xù)約30分鐘。此外，2-氯普魯卡因給藥的阻滯起效比給藥丁卡因緩慢，說明丁卡因起到了增強2-氯普魯卡因麻醉起效的協(xié)同作用。
圖3顯示0.22％丁卡因(上組)或0.5％丁卡因(下組)給藥之后，坐骨神經(jīng)阻滯的起效和持續(xù)時間。令人吃驚的是，兩種濃度的丁卡因都無法產(chǎn)生足夠的感覺阻斷(如小于60％的感覺阻斷)。以較低濃度丁卡因與2-氯普魯卡因共同給藥時，能達到完全感覺阻斷(參見圖1下組)。而且，0.22％丁卡因或0.5％丁卡因給藥產(chǎn)生的部分感覺阻斷不僅起效慢，而且迅速消散。用不同劑量的丁卡因進行多項研究證實了這些結(jié)果，沒有在一只大鼠上深刻地證明任何測試濃度的丁卡因能產(chǎn)生持續(xù)的感覺阻斷。通過證明完全和延長的運動阻斷(數(shù)據(jù)未示)，對使用的所有動物在坐骨神經(jīng)附近正確安排局部麻醉注射進行評價。因此，這些結(jié)果表明，丁卡因本身是一種差的局部麻醉劑，它使大鼠坐骨神經(jīng)產(chǎn)生起效迅速且效果持續(xù)時間長的感覺阻斷。
而且，這些結(jié)果表明，丁卡因和2-氯普魯卡因組合給藥時獲得的迅速起效和效果持續(xù)時間長顯然超過單用丁卡因和2-氯普魯卡因的獨立效果的總和。更具體地說，不存在2-氯普魯卡因時，丁卡因無法在任何點處及時提供足夠的感覺阻斷。類似地，不存在丁卡因時，2-氯普魯卡因產(chǎn)生的感覺阻斷是非常短暫的。只有兩種局部麻醉劑的組合才能產(chǎn)生持續(xù)時間超過60分鐘的感覺阻斷。因此，丁卡因和2-氯普魯卡因的組合施用時，能協(xié)同作用，產(chǎn)生安全、完全、迅速和長久的局部麻醉作用。
實施例4局部麻醉劑給藥之后神經(jīng)毒性的測定局部麻醉劑注射5天之后，用光學顯微鏡研究大鼠腓神經(jīng)的切片。具體地說，將每個神經(jīng)切片，取總軸突數(shù)以確定任何軸突損失。對每種處理條件檢查5個神經(jīng)。注射對照(鹽水)，布比卡因和2.3％2-氯普魯卡因/0.17％丁卡因5天之后的腓軸突數(shù)分別是2063±30(SEM)，1959±81和1993±45。在布比卡因，2-氯普魯卡因/丁卡因和鹽水對照之間，總軸突數(shù)沒有明顯差異。相反，用2.0％利多卡因處理的神經(jīng)總軸突數(shù)是1602±167，明顯少于鹽水對照，說明利多卡因給藥之后有明顯的神經(jīng)毒性。
同樣在注射局部麻醉劑5天之后對坐骨神經(jīng)的切片進行研究，檢查大體的病理學損傷。2.3％2-氯普魯卡因/0.17％丁卡因和0.5％布比卡因注射的接近部位處坐骨神經(jīng)的光學顯微鏡切片與鹽水對照是無法區(qū)分的，而2.0％利多卡因注射部位處的坐骨神經(jīng)證明出現(xiàn)明顯的水腫和神經(jīng)損傷，表明利多卡因給藥之后產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性。
這些實驗證明，2-氯普魯卡因/丁卡因的組合沒有神經(jīng)毒性，在組織病理學上與鹽水對照沒有明顯區(qū)別。相反，以周近坐骨靜脈注射水平和在遠側(cè)腓神經(jīng)證明2.0％利多卡因有明顯的神經(jīng)毒性。
說明書中引用的所有出版物和專利申請都以特定和獨立形式納入本文作為參考。雖然為了理解清楚的目的，通過說明和舉例對本發(fā)明進行了詳細描述，但是可以在不脫離權利要求書的精神和范圍的條件下進行某些變化和改進，這對掌握了本發(fā)明內(nèi)容的本領域技術人員是顯而易見的。
權利要求
1.一種局部麻醉方法，該方法包括至少兩種酯麻醉劑組合給藥。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于至少一種所述酯麻醉劑提供作用迅速起效，至少一種所述酯麻醉劑提供長持續(xù)時間的效果
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于一種所述酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于一種所述酯麻醉劑是丁卡因。
5.如權利要求2所述的方法，其特征在于一種所述酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種是丁卡因。
6.如權利要求2所述的方法，其特征在于至少兩種酯麻醉劑的組合作為單一藥物制劑給藥。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述藥物制劑進一步包括緩沖劑。
8.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述制劑進一步包括血管收縮劑。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于所述血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。
10.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。
11.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述制劑進一步包括組織滲透性增強劑。
12.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述酯麻醉劑的組合是局部傳遞的。
13.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述酯麻醉劑的組合是滲入傳遞的。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于所述滲入獲得外周神經(jīng)阻滯。
15.如權利要求13所述的方法，其特征在于所述滲入獲得硬膜外神經(jīng)阻滯。
16.如權利要求13所述的方法，其特征在于所述滲入獲得尾側(cè)神經(jīng)阻滯。
17.一種用于局部麻醉的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)至少兩種酯麻醉劑的組合；和(b)藥學上可接受的載體。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于至少一種所述酯麻醉劑提供作用迅速起效，至少一種酯麻醉劑提供長持續(xù)時間的效果。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其特征在于一種所述酯麻醉劑是普魯卡因或2-氯普魯卡因。
20.如權利要求18所述的藥物組合物，其特征在于一種所述酯麻醉劑是丁卡因。
21.如權利要求18所述的藥物組合物，其特征在于一種所述酯麻醉劑是2-氯普魯卡因，一種是丁卡因。
22.如權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于所述2-氯普魯卡因的濃度是約1到約3％。
23.如權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于所述丁卡因的濃度是約0.1到約0.5％。
24.如權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物制劑進一步包括緩沖劑。
25.如權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑進一步包括血管收縮劑。
26.如權利要求25所述的藥物組合物，其特征在于所述血管收縮劑是腎上腺素或苯基腎上腺素。
27.如權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑進一步包括皮質(zhì)類固醇。
28.如權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑進一步包括組織滲透性增強劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于改進的局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛效果的組合物與方法，作用起效快，毒性低而且效果持久。更具體地說，本發(fā)明提供了向受試者給藥的至少兩種酯麻醉劑的組合，其中至少一種酯麻醉劑提供作用迅速起效，至少一種酯麻醉劑提供持續(xù)作用。本發(fā)明的組合物用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛劑和/或麻醉，特別用于預防和/或治療疼痛。
文檔編號A61F2/00GK1729004SQ200380107019
公開日2006年2月1日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權日2002年12月20日
發(fā)明者S·L·謝弗 申請人:利蘭·斯坦福青年大學托管委員會