專利名稱：4－取代芳基－5－羥基異喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽和作為有效成分含有這些的聚(ADP-核糖)合成酶抑制劑。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖)合成酶(poly(ADP-ribose)polymerase；下面簡(jiǎn)稱為“PARP”。別名poly(ADP-ribose)synthetase)，是細(xì)胞核內(nèi)DNA機(jī)能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是通過(guò)識(shí)別DNA的損傷而激活，將細(xì)胞內(nèi)的必須構(gòu)成要素NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)作為酶底物，將聚(ADP-核糖)依次轉(zhuǎn)移到DNA-聚合酶等受體蛋白質(zhì)的酶。因此，PARP的過(guò)量激活，會(huì)引起基于電子傳遞系統(tǒng)必須的NAD枯竭的細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生能力的降低，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡(C.Szabo，F(xiàn)reeRadic.Biol.Med.，21，855(1996))。另外，由于PARP變成是白介素-1β轉(zhuǎn)換酶樣蛋白水解酶家族中一員的カスパ-ゼ-3底物而被限定分解，所以也作為自殺細(xì)胞連接酶而倍受注目。
而且，有報(bào)告說(shuō)用人工破壞PARP基因鼠進(jìn)行試驗(yàn)，從該人工破壞基因鼠腦中提取的培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)因一氧化氮和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)等興奮性氨基酸抑制顯示拮抗性，另外該人工破壞基因鼠由于腦缺血導(dǎo)致的梗塞區(qū)約至少有80％得到抑制(M.J.L.Eliasson等，Nature Med.，3，1089(1997))。由此PARP抑制劑，被認(rèn)為對(duì)腦梗塞或神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病等)有效。此外，有報(bào)告說(shuō)其對(duì)糖尿病，心肌梗塞或急性腎功能不全等缺血-再灌流引起的疾病，敗血性休克等循環(huán)系統(tǒng)疾病，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥等炎癥性疾病也有效(C.Szabo等，Trend Pharmacol Sci.，19，287(1998))。另外也有報(bào)告說(shuō)PARP抑制劑，作為包括HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑(G.A.Cole等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，180，504(1991))或抗癌治療的增敏劑(C.Arundel-Suto等，Radiat.Res.，126，367(1991)；S.Boulton等，Br.J.Cancer，72，849(1995))也有用。
由上可知，具有PARP抑制活性的化合物，可以期望用作PARP過(guò)量活化引起的疾病，例如各種缺血性疾病(腦梗塞，心肌梗塞，急性腎功能不全等)，炎癥性疾病(炎癥性腸疾病，多發(fā)性腦硬化癥，關(guān)節(jié)炎，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病，敗血性休克，頭部外傷等的預(yù)防和/或治療劑。
但是，現(xiàn)在已知的作為具有PARP抑制活性的化合物表1記載的式(A)～(P)是已知的，但它們均不是異喹啉酮衍生物，與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同。另外，所公開的PARP抑制活性也不夠充分。
另外，作為具有PARP抑制活性的具有異喹啉酮結(jié)構(gòu)的化合物，已知有日本特開平2-124874號(hào)中的式(Q) (式中，R表示OR1，低級(jí)烷基，NR1R2，鹵素原子，三氟甲基，COOX2，CN，或者COX2(式中，R1表示氫原子，低級(jí)烷基，芐基，低級(jí)烷酰基，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mA(式中n表示1～4的整數(shù)，y表示0，或1的整數(shù)，m表示0～5的整數(shù)，A表示OR2，N(CH3)2，N(CH2CH3)2 或 )，R2表示氫原子，低級(jí)烷基，苯基，或芐基，X2表示低級(jí)烷基，芳基，或芳烷基)，X分別表示OR1，C1～4的S-烷基，或NR4R5(式中，R4和R5分別表示氫原子，低級(jí)烷基，芐基，低級(jí)烷?；?，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mQ(式中，Q表示N(CH3)2，或N(CH2CH3)2，Z表示-CHR2CHR3-，-CR6＝CR3-，或-CR3＝N-(式中，R3表示氫原子，烷基，苯基，或芐基，R6表示氫原子，低級(jí)烷基，苯基，芐基，氯原子，溴原子，或NR7R8(式中，R7和R8分別表示氫原子或低級(jí)烷基)，Z為-CR3＝N-的情況下，Z的N可以鍵合為環(huán)N)所表示的化合物，WO9911624號(hào)中的式(R) (式中，X表示雙鍵的氧原子，或羥基，R7表示氫原子，或低級(jí)烷基，Y分別表示是5-6員單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，或雜環(huán)的構(gòu)成稠合環(huán)所必須的原子，Z表示-CHR2CHR3-(式中，R2和R3分別表示氫原子，烷基，芳基，或芳烷基)，-R6C＝CR3-(式中，R3和R6分別表示氫原子，低級(jí)烷基，芳基，芳烷基，鹵素原子，-NO2，-COOR7，或-NR7R8(式中，R8表示氫原子，或C1-C9烷基)，R6和R3分別可以構(gòu)成5-6員芳香環(huán))，-R2C＝N-，-CR2(OH)-NR7，或-C(O)-NR7-)所表示的化合物是已知的。但是，這些專利申請(qǐng)說(shuō)明書中均未公開具有本發(fā)明化合物特征的5位羥基，且4位具有芳基的異喹啉酮，其中公開的化合物的PARP抑制活性也不充分。
另外，表2記載的式(S)所表示的化合物雖然已知，


但是，這些專利申請(qǐng)的說(shuō)明書中所公開的異喹啉酮衍生物僅僅是5-亞硝基異喹啉酮，關(guān)于具有本發(fā)明化合物特征的5位羥基，且4-位具有芳基的異喹啉酮衍生物，并沒(méi)有記載。
而且，作為具有PARP抑制活性的結(jié)構(gòu)類似的化合物，已知的有WO0044726號(hào)中的式(T)所表示的化合物， [式中，R1表示被羥基或氨基取代的C1～4烷基，或-A1-A2-A3(式中，A1表示-NR3C(O)-，-NR4C(S)-，-NR5SO2-等，A2表示C1～8亞烷基，C2～8亞烯基，Cyc1等，A3表示氫原子，-NR17R18，Cyc2，-OR19等)](取代基的說(shuō)明只摘錄一部分)，WO0067734號(hào)中的式(U)所表示的化合物 [式中，R1表示氫原子，鹵素原子，直鏈或支鏈C1-C6-烷基，羥基，硝基，CF3，CN，NR11R12，NH-CO-R13，或O-C1-C4烷基(式中，R11和R12分別表示氫原子，或C1-C4烷基，R13表示氫原子，C1-C4烷基，C1-C4-烷基-苯基，或苯基)，A1表示直鏈或支鏈C0-C6-亞烷基，A2表示NR2，NR2-C1-C6-烷基，O等，A3表示可以有取代基的5-6員單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)或雜芳香環(huán)](取代基的說(shuō)明只摘錄一部分)，但它們均為酞嗪酮衍生物，除與為異喹啉酮衍生物的本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同外，也沒(méi)有公開相當(dāng)于異喹啉酮5位的部位，即酞嗪酮5位上具有羥基的化合物。
另外，作為與4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物結(jié)構(gòu)類似的化物，US4897391號(hào)中作為具有抗過(guò)敏，抗炎癥和異常增殖抑制作用的化合物，已知有式(V)所表示的化合物 [式中，R1表示氫原子，烷基，芳基甲基等，R2表示氫原子，烷基，芳基等，R3表示氫原子，烷基，芳基甲基，芳基等，R4和R6分別表示氫原子，鹵素原子，-OR8(式中，R8分別表示氫原子，或烷基)等，R4和R6中，至少有一個(gè)表示-SH，-OH，-NHR8等，R5和R7分別表示氫原子，鹵素原子，-CF3等](取代基只摘錄一部分)，但該專利說(shuō)明書中記載的化合物全部都是在異喹啉酮環(huán)的5位和7位具有相同取代基，沒(méi)有公開本發(fā)明化合物那樣在5位具有羥基的化合物，且通過(guò)所公開的制備方法難以制備僅在5位具有羥基的化合物。而且關(guān)于4位的芳基僅公開了苯基，對(duì)于具有取代基的苯基和雜芳基并沒(méi)有公開。另外，關(guān)于PARP抑制活性均沒(méi)有記載。
另外，表3記載的式(W)所表示的化合物是已知的，[表3] 它們均未公開2位上具有氫原子之外的取代基，且5位具有羥基的化合物，與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同。另外，關(guān)于PARP抑制活性全部沒(méi)有記載。
本發(fā)明提供期待作為PARP過(guò)量活化而引起的疾病，例如，各種缺血性疾病(腦梗塞，心肌梗塞，急性腎功能不全等)，炎癥性疾病(炎癥性腸疾病，多發(fā)性腦硬化癥，關(guān)節(jié)炎，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默并，亨廷頓舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病和其并發(fā)癥，頭部外傷等的預(yù)防和/或治療劑而開發(fā)的具有PARP抑制活性的新化合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們，以新的具有PARP抑制活性的化合物開發(fā)為目的，進(jìn)行深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物和其藥理上容許的加成鹽具有優(yōu)異的PARP抑制作用。
即，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)通式(1) [式中，環(huán)Ar表示苯基，萘基，5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，R1表示氫原子，鹵素原子，R2表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的環(huán)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的芳烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，A表示C1～C4亞烷基，C2～C4亞烯基，
R3表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或通式(2)-Q1-R5(2)(式中，Q1表示C1～C4亞烷基，R5表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的氨基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基)，R4表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或者通式(3)-Q2-R6(3)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或通式(4) (式中，R7，R8，可以相同也可以不同，分別表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3和R4鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]所表示的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，和通式(1d)
[式中，R1表示氫原子，鹵素原子，R2a表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，A1表示C1～C4亞烷基，R3a表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4b表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或通式(3a)-Q2-R6a(3a)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6a表示可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3a和R4b鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]所表示的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽具有優(yōu)異的PARP抑制作用，以至完成了本發(fā)明。
本發(fā)明化合物的通式(1)中，優(yōu)選地，可以列舉環(huán)Ar為苯基，R1為氫原子，A為C1～C4亞烷基的化合物。作為這些優(yōu)選的化合物，可以列舉例如，以下表4～12記載的化合物，但本發(fā)明并不限于這些化合物及其藥理上容許的加成鹽。










號(hào) 位置 A NR3R41 4 (CH2)2NMe22 4 (CH2)2NPr23 4 (CH2)2N(Me)Pr4 4 (CH2)2N(Me)戊基5 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2NMe26 4 (CH2)2N(Me)CH2-環(huán)己基7 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph8 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-4-OMe9 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-3-OMe10 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-4-OH11 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-3-OH12 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-4-NH213 4 (CH2)2N(Me)CH2Ph-4-NMe214 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2-環(huán)己烯基15 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph16 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe17 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph-4-OH18 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph-4-NH219 4 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph-4-NMe220 4 (CH2)3NMe221 4 (CH2)3NPr222 4 (CH2)3N(Me)(CH2)2NMe223 4 (CH2)3N(Me)CH2Ph24 4 (CH2)3N(Me)CH2Ph-4-OMe25 4 (CH2)3N(Me)CH2Ph-4-NMe226 4 (CH2)3N(Me)(CH2)2Ph27 4 (CH2)3N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe28 3 (CH2)2NMe229 3 (CH2)2NPr230 3 (CH2)2N(Me)Pr31 3 (CH2)2N(Me)CH2-環(huán)己基32 3 (CH2)2N(Me)CH2Ph33 3 (CH2)2N(Me)CH2Ph-4-OMe34 3 (CH2)2N(Me)(CH2)2-環(huán)己烯基35 3 (CH2)2N(Me)(CH2)2Ph36 3 (CH2)3NMe237 3 (CH2)3N(Me)CH2Ph38 3 (CH2)3N(Me)(CH2)2Ph 號(hào) R2A-NR3R41 4-OMe 3-(CH2NMe2)2 4-OMe 3-(CH2NPr2)3 4-OMe 3-(CH2N(Me)Pr)4 4-OMe 3-(CH2N(Me)CH2-環(huán)己基)5 4-OMe 3-(CH2N(Me)CH2Ph)6 4-OMe 3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)7 4-OH 3-(CH2NMe2)8 4-OH 3-(CH2NPr2)9 4-OH 3-(CH2N(Me)Pr)10 4-OH 3-(CH2N(Me)CH2-環(huán)己基)11 4-OH 3-(CH2N(Me)CH2Ph)12 4-OH 3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)13 4-F3-(CH2NMe2)14 4-F3-(CH2NPr2)15 4-F3-(CH2N(Me)Pr)16 4-F3-(CH2N(Me)CH2-環(huán)己基)17 4-F3-(CH2N(Me)CH2Ph)18 4-F3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)19 3-NO24-((CH2)2NMe2)20 3-NO24-((CH2)2NPr2)21 3-NO24-((CH2)2N(Me)Pr)22 3-NO24-((CH2)2N(Me)CH2-環(huán)己基)23 3-NO24-((CH2)2N(Me)CH2Ph)24 3-NO24-((CH2)2N(Me)(CH2)2Ph)25 3-NH24-((CH2)2NMe2)26 3-NH24-((CH2)2NPr2)27 3-NH24-((CH2)2N(Me)Pr)28 3-NH24-((CH2)2N(Me)CH2-環(huán)己基)29 3-NH24-((CH2)2N(Me)CH2Ph)30 3-NH24-((CH2)2N(Me)(CH2)2Ph)
在上述表4～12中，作為更優(yōu)選的化合物，可以列舉表4記載的例示編號(hào)1～12，14，16，18，37～39，42，44，表5記載的例示編號(hào)1～3，表6記載的例示編號(hào)2，6～9，24，表7記載的例示編號(hào)2，3，8，9，11～18，20，22，24，32，34，36，39，40，48，表9記載的例示編號(hào)1～17，20～22，24，25，27～29，表10記載的例示編號(hào)1～4，6，7，9，10，14～16，19～21，24，表11記載的例示編號(hào)1，2，表12記載的例示編號(hào)2，8，19，25的化合物。
本發(fā)明的通式(1)定義中所謂“可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基”，“可以被鹵素原子取代的環(huán)烷基”和“可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基”中的“鹵素原子”，可以列舉氟，氯，溴，碘，所謂“低級(jí)烷基”，可以列舉甲基，乙基，正丙基，異丙基等直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～6的烷基，所謂“環(huán)烷基”，可以列舉環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基，所謂“低級(jí)烷氧基”，可以列舉甲氧基，乙氧基，丙氧基等直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～5的烷氧基。另外定義中所謂“可以有取代基的環(huán)烷基”，“可以有取代基的環(huán)烯基”，“可以有取代基的芳烷基”，“可以有取代基的芳烷氧基”，“可以有取代基的苯基”，“可以有取代基的萘基”和“可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)”中的“取代基”，可以列舉鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基羰基，硝基，可以有取代基的氨基，氰基，羧基，醛基，被羥基取代的低級(jí)烷基，被羧基取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或被可以有取代基的芳烷基取代的氨基取代低級(jí)烷基，被可以有取代基的5員或6員環(huán)狀氨基取代的低級(jí)烷基，被羥基取代的低級(jí)烷氧基，被羧基取代的低級(jí)烷氧基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或被可以有取代基的芳烷基取代的氨基取代低級(jí)烷氧基，被可以有取代基的5員或6員環(huán)狀氨基取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)基等，所謂“低級(jí)烷氧基羰基”，可以列舉甲氧基羰基，乙氧基羰基等直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～6的烷氧基羰基，所謂“可以有取代基的氨基”，可以列舉可以被?；?，被鹵素原子取代的低級(jí)烷基磺酰基，芳基磺?；?，例如乙酰基，甲磺?；?，苯磺?；热〈蚩梢员挥甥u素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的芳烷基取代的氨基，所謂“可以由取代基的5員或6員環(huán)狀氨基”中的“5員或6員環(huán)狀氨基”，可以列舉吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基等，所謂“可以有取代基的環(huán)狀烷烯基”中的“環(huán)狀烷烯基”可以列舉環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等碳原子數(shù)5～7的環(huán)烯基，所謂“可以有取代基的芳烷基”和“可以有取代基的芳烷氧基”中的“芳烷基”，可以列舉芐基，二苯甲基，苯乙基，苯基丙基等。此處所說(shuō)的取代基是指上述說(shuō)明的“取代基”。另外所謂“5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)”中的“雜環(huán)”，是指可以有取代基的飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)的可以至少含有1個(gè)氮，氧，硫原子的雜環(huán)基，例如吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基(ピラチル)等，所謂“其稠合環(huán)”，可以列舉上述“雜環(huán)”的苯并稠合環(huán)(例如，吲哚基，四氫喹啉基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基等)或從上述“雜環(huán)”中任意選擇的2個(gè)環(huán)構(gòu)成的稠合環(huán)(例如，咪唑并吡啶，吡唑并吡啶，咪唑并嘧啶等)。
本發(fā)明通式(1)所表示的化合物，根據(jù)需要可以制成藥理上容許的鹽。作為藥理上容許的鹽，可以列舉例如鹽酸，氫溴酸，硫酸等的無(wú)機(jī)酸鹽，醋酸，富馬酸，馬來(lái)酸，草酸，檸檬酸，甲磺酸，甲苯磺酸等有機(jī)酸鹽，和鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，銨鹽等與堿所成的鹽。
另外，本發(fā)明的通式(1)所表示的化合物與其藥理上容許的鹽，可以是其分子內(nèi)鹽，它們的無(wú)水物，水合物或溶劑化物。
本發(fā)明的具有PARP抑制活性的，通式(1)所表示的化合物，可以通過(guò)以下方法或與公知方法的組合而制備。
上述式中，環(huán)Ar，A，R1，R2，R3，R4表示與前述相同的定義，R9表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基，R10表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳烷基或?；?，X表示鹵素原子。
從通式(5)所表示的化合物到通式(6)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序I-A)，是通過(guò)用通式(8)所表示的化合物 (式中，環(huán)Ar，A，R2，R3，R4表示與前述相同的定義，R11，R12可以相同也可以不同，表示羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，或R11和R12可以鍵合在一起，形成可以被低級(jí)烷基取代的5員或6員環(huán)狀頻哪醇酯)所表示的化合物，在適當(dāng)溶劑，例如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，苯，甲苯或它們的混合液中，在適當(dāng)催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(0)，氯化雙(三苯基膦)鈀(II)，氯化(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)等的存在下，加入適當(dāng)堿，例如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺等，在20～160℃反應(yīng)1～48小時(shí)而進(jìn)行的。
通式(6)所表示的化合物內(nèi)，R10為?；幕衔?，可以向通式(7)所表示的化合物轉(zhuǎn)換(工序I-B)。即，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水，甲醇，乙醇，四氫呋喃?，4-二噁烷或它們的混合液中，用適當(dāng)堿，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氨等，在0～100℃反應(yīng)0.5～24小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序I-C)，可以通過(guò)在無(wú)溶劑或在適當(dāng)?shù)娜軇缢?，醋酸，甲醇，二氯甲烷或它們的混合液中等中，用適當(dāng)?shù)乃?，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸等，或者用適當(dāng)?shù)拿撏榛瘎?，例如碘化三甲基硅，三溴化硼等，?0～120℃反應(yīng)1～72小時(shí)而進(jìn)行。
另外，通式(6)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以直接轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的化合物(工序I-D)。即，通過(guò)在無(wú)溶劑或適當(dāng)溶劑，例如水，乙酸，甲醇，二氯甲烷或它們的混合液中等中，用適當(dāng)?shù)乃?，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸等，或用適當(dāng)?shù)拿撏榛瘎?，例如碘化三甲基硅，三溴化硼等，?0～120℃反應(yīng)1～72小時(shí)而進(jìn)行。另外，這些適當(dāng)?shù)乃峄蛎撏榛瘎┛梢酝ㄟ^(guò)分階段地2步反應(yīng)而進(jìn)行。
在上述式中，環(huán)Ar，A，R1，R2，R3，R4，R9，R10，X表示與前述相同的定義，Aa表示單鍵，C1～C3亞烷基，C2～C3亞烯基，R10a表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基。
從通式(5)所表示的化合物到通式(9)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序II-A)，可以用通式(11)
(式中，環(huán)Ar，Aa，R2，R11，R12表示與前述相同的定義)所表示的化合物，通過(guò)與工序I-A相同的方法進(jìn)行。
在通式(9)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以具有取代基的芳烷基的化合物，可以轉(zhuǎn)換為通式(6a)所表示的化合物(工序II-B)。即，用通式(12) (式中，R3，R4表示與前述相同的定義)所表示的化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿或它們的混合液等中，根?jù)需要在適當(dāng)?shù)乃幔琨}酸，氫溴酸，醋酸等或適當(dāng)?shù)穆芬姿顾?，例如氯化鋁，氯化鋅等存在下，加入適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如硼氫化鋰，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等，在0～60℃反應(yīng)1～24小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(6a)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序II-C)，可以通過(guò)與工序I-D相同的方法進(jìn)行。
另外通式(9)所表示的化合物中，R10為酰基的化合物，通過(guò)與工序I-B相同的方法，轉(zhuǎn)換為通式(10)所表示的化合物(工序II-D)。
從通式(10)所表示的化合物到通式(7)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序II-E)，可以用通式(12)
(式中，R3，R4表示與前述相同的定義)所表示的化合物，通過(guò)與工序II-B相同的方法進(jìn)行。
從通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序II-F)，可以通過(guò)與工序I-C相同的方法進(jìn)行。
在上述式中，環(huán)Ar，A，Aa，R1，R2，R3，R4，R9，R10，X表示與前述相同的定義。
從通式(5)所表示的化合物到通式(13)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序III-A)，可以用通式(15) (式中，環(huán)Ar，A，R2，R11，R12表示與前述相同的定義)所表示的化合物，通過(guò)與工序I-A相同的方法進(jìn)行。
從通式(13)所表示的化合物到通式(6)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序III-B)，可以在無(wú)溶劑或在適當(dāng)溶劑，例如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)柠u化劑，例如亞硫酰氯，氧氯化磷，亞硫酰溴等，在-20～80℃反應(yīng)0.5～6小時(shí)，或者在適當(dāng)溶劑，例如，二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)幕酋；瘎?，例如甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐等，?20～60℃反應(yīng)0.5～3小時(shí)后，用通式(12) (式中，R3，R4表示與前述相同的定義)所表示的化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇缂状?，二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，根據(jù)需要在適當(dāng)?shù)牡饣}，例如碘化鈉，碘化鉀，碘化四丁基銨等，或適當(dāng)?shù)膲A，例如三乙胺，吡啶，N，N-二異丙基乙胺等的存在下，在0～120℃反應(yīng)1～12小時(shí)而進(jìn)行。
通式(6)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通過(guò)與工序I-D相同的方法，轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的混合(工序III-C)。另外通式(6)所表示的化合物中，R10為?；幕衔铮梢酝ㄟ^(guò)與工序I-B相同的方法，轉(zhuǎn)換為通式(7)所表示的化合物(工序III-D)。
通式(13)所表示的化合物中，R10為?；幕衔?，可以通過(guò)與工序I-B相同的方法，轉(zhuǎn)換為通式(14)所表示的化合物(工序III-E)。
另外通式(14)所表示的化合物，可以從通式(10)所表示的化合物轉(zhuǎn)換而來(lái)(工序(III-F)。即，通過(guò)在適當(dāng)溶劑，例如甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃或它們的混合液等中，用適當(dāng)還原劑，例如，硼氫化鋰，硼氫化鈉，氰化硼氫化鈉等，在0～80℃反應(yīng)0.5～12小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(14)所表示的化合物到通式(7)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序III-G)，可以在無(wú)溶劑或在適當(dāng)溶劑，例如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或它們的混合液等中，在適當(dāng)?shù)柠u化劑，例如亞硫酰氯，氧氯化磷，亞硫酰溴等，在-20～80℃反應(yīng)0.5～6小時(shí)后，用通式(12)
(式中，R3，R4表示與前述相同的定義)所表示的化合物，在適當(dāng)溶劑，例如甲醇，二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，根據(jù)需要在適當(dāng)?shù)牡饣}，例如碘化鈉，碘化鉀，碘化四丁基銨等存在下，在0～120℃反應(yīng)1～12小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序III-H)，可以通過(guò)與工序I-C相同的方法進(jìn)行。
在上述制備方法中，通式(13)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基的通式(13a)所表示的化合物，和可以通式(14)所表示的化合物，也可以用下面所例示的其它合成方法(制備方法IV)合成。
在上述式中，環(huán)Ar，A，Aa，R1，R2，R9，R10a，X表示與前述相同的定義，Ab表示單鍵或亞甲基，R13表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基。
從通式(5)所表示的化合物到通式(16)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序IV-A)，可以用通式(18) (式中，環(huán)Ar，Aa，R2，R11，R12，R13表示與前述相同的定義)所表示的化合物，通過(guò)與工序I-A相同的方法進(jìn)行。
另外通式(16)所表示的化合物中，Aa表示C2～C3亞烯基的化合物，可以從通式(10a)所表示的化合物轉(zhuǎn)換而來(lái)(工序IV-B)。即，用通式(19) (式中，R13表示與前述相同的定義，R14表示低級(jí)烷基)所表示的化合物，在適當(dāng)溶劑，例如甲醇，苯，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，在適當(dāng)?shù)膲A，例如氫氧化鈉，碳酸鉀，三乙胺，吡啶等存在下，在-78～80℃反應(yīng)1～6小時(shí)而進(jìn)行。
在通式(16)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通過(guò)工序IV-C，轉(zhuǎn)換為通式(13a)所表示的化合物。即，在適當(dāng)?shù)娜軇缫颐?，四氫呋喃等中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例硼氫化鋰，氫化鋁鋰等，在-20～60℃反應(yīng)0.5～6小時(shí)而進(jìn)行。
另外通式(16)所表示的化合物中，R10為?；幕衔?，可以通過(guò)工序IV-D，轉(zhuǎn)換為通式(17)所表示的化合物。即，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缂状?，乙醇等中，用適當(dāng)?shù)图?jí)醇鹽，例如甲醇鈉，乙醇鈉等，在-20～20℃反應(yīng)0.5～5小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(17)所表示的化合物到通式(14)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序IV-E)，可以通過(guò)與工序IV-C相同的方法進(jìn)行。
另外在通式(1)所表示的化合物中，A為亞乙基或亞乙烯基，R2為-A-NR3R4的鄰位取代的硝基的通式(1h)和通式(1i)所表示的化合物，也可以用以下所示的方法合成(制備方法V)。
上述式中，環(huán)Ar，R1，R2，R3，R4，R9，R10，R10a，X，表示與前述相同的定義。
從通式(5)所表示的化合物到通式(20)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序V-A)，可以用通式(25) (式中，環(huán)Ar，R11，R12表示與前述相同的定義，硝基取代在甲基的鄰位)所表示的化合物，通過(guò)與工序I-A相同的方法而進(jìn)行。
在通式(20)所表示的化合物中，R10為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通過(guò)工序V-B，轉(zhuǎn)換為通式(21)所表示的化合物。即，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等中，用通式(26) (式中，R15表示低級(jí)烷基)所表示的化合物，根據(jù)需要添加通式(12)所表示的化合物， (式中，R3，R4表示與前述相同的定義)，在100～180℃反應(yīng)1～24小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(21)所表示的化合物到通式(1h)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序V-C)，可以通過(guò)與工序I-D相同的方法進(jìn)行。
在通式(20)所表示的化合物中，R10是?；幕衔?，可以通過(guò)與工序I-B相同的方法，轉(zhuǎn)換為通式(22)所表示的化合物。
從通式(22)所表示的化合物到通式(23)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序V-E)，可以用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，通過(guò)與工序V-B相同的方法進(jìn)行。
另外通式(23)所表示的化合物，可以通過(guò)與工序V-E相同的方法，從通式(20)所表示的化合物中，R10為?；幕衔镏苯愚D(zhuǎn)換而來(lái)(工序V-F)。
從通式(23)所表示的化合物到通式(1h)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序V-G)，可以通過(guò)與工序I-D相同的方法進(jìn)行。
另外通式(23)所表示的化合物，可以通過(guò)工序V-H，轉(zhuǎn)換為通式(24)所表示的化合物。即，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如甲醇，乙醇，四氫呋喃或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如硼氫化鈉，硼氫化鋰等，在20～80℃反應(yīng)0.5～6小時(shí)。
從通式(24)所表示的化合物到通式(1i)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序V-I)，可以通過(guò)與工序I-D相同的方法進(jìn)行。
另外通式(1i)所表示的化合物，可以通過(guò)與工序V-H相同的方法，從通式(1h)所表示的化合物轉(zhuǎn)換而來(lái)(工序V-J)。
而且通式(1i)所表示的化合物，可以轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的化合物中，A為乙烯基，R2為基團(tuán)-A-NR3R4的鄰位取代氨基的通式(1j)所表示的化合物(工序V-K)。即，在適當(dāng)?shù)娜軇缂状?，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，例如鈀-碳，鉑-碳等，在常壓或根據(jù)需要在加壓下，在20～80℃進(jìn)行1～12小時(shí)的加氫反應(yīng)而進(jìn)行。
在制備方法I～V中，起始化合物通式(5)所表示的化合物，可以通過(guò)下述所示方法合成(制備方法VI)。
在上述式中，R1，R9，R10，X表示與前述相同的定義。從通式(27)所表示的化合物到通式(28)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序VI-A)，可以用通式(32)R10-X1(32)(式中，R10表示與前述相同的定義，X1表示鹵素原子)所表示的化合物，在適當(dāng)溶劑，例如甲苯，乙酸乙酯，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，在適當(dāng)?shù)膲A，例如氫化鈉，碳酸鉀，三乙胺等的存在下，在0～140℃反應(yīng)2～48小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(28)所表示的化合物到通式(29)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序VI-B)，可以通過(guò)在適當(dāng)溶劑，例如苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇等中，用適當(dāng)?shù)倪^(guò)氧化物，例如3-氯過(guò)苯甲酸，單過(guò)氧化鄰苯二甲酸鎂等，在0～80℃反應(yīng)4～72小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(29)所表示的混合物到通式(30)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序VI-C)，可以通過(guò)在無(wú)溶劑，或在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如乙酸，甲苯?，4-二噁烷或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)乃狒?，例如乙酸酐，三氟乙酸酐等，?0～120℃反應(yīng)1～24小時(shí)后，在無(wú)溶劑，或在適當(dāng)?shù)娜軇缫宜?，甲醇，乙醇，以乙腈或它們的混合液等中，用水，?0～120℃反應(yīng)2～48小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(30)所表示的化合物到通式(31)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序VI-D)，可以用通式(33)所表示的化合物R9-X2(33)(式中，R9表示與前述相同的定義，X2表示鹵素原子)，在適當(dāng)溶劑，例如苯，甲苯，乙酸乙酯或它們的混合液等中，在適當(dāng)?shù)你y鹽，例如氧化銀，三氟乙酸銀等存在下，在60～110℃反應(yīng)1～24小時(shí)，或在無(wú)溶劑或在適當(dāng)溶劑，例如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃等中，用適當(dāng)?shù)柠u化劑，例如亞硫酰氯，亞硫酰溴，氧氯化磷等，在0～100℃反應(yīng)0.5～12小時(shí)后，用通式(34)R9O-M (34)(式中，R9表示與前述相同的定義，M表示鈉或鉀)所表示的化合物，在適當(dāng)溶劑，例如甲醇，乙醇，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，在0～100℃反應(yīng)0.5～12小時(shí)而進(jìn)行。
從通式(31)所表示的化合物到通式(5)所表示的化合物的轉(zhuǎn)換(工序VI-E)，可以在適當(dāng)溶劑，例如乙酸，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)柠u化劑，例如溴，N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺在-20～120反應(yīng)2～72小時(shí)而合成。
在制備方法I～V中，通式(8)，(11)，(15)，(18)和(25)所表示的化合物，可以通過(guò)公知方法，例如Tetrahedron Lett.，38，3447(1997)，J.Org.Chem.，60，7508(1995)，Chem.Rev.，95，2457(1995)等中記載的方法，容易地合成。
通式(1)所表示的化合物，或者在制備方法I～I(xiàn)II中的合成中間體通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，將R2根據(jù)需要轉(zhuǎn)換為其它取代基也可以通過(guò)公知方法進(jìn)行。例如，通式(1)所表示的化合物中，R2為可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基化合物，可以在無(wú)溶劑或在適當(dāng)溶劑，例如水，乙酸或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)乃幔琨}酸，氫溴酸等，在60～110℃反應(yīng)1～24小時(shí)，轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的化合物中，R2為羥基的化合物。
另外，通式(1)所表示的化合物中，R2為硝基的化合物，可以在適當(dāng)溶劑，例如甲醇，乙醇，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，鈀-碳，鉑-碳等，在常壓或根據(jù)需要加壓下，在20～80℃進(jìn)行1～72小時(shí)氫加成反應(yīng)，轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的化合物中，R2為氨基的化合物，而且，在適當(dāng)溶劑，例如氯仿，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合液等中，用適當(dāng)?shù)孽；瘎?，例如乙酸酐，乙酰氯，或適當(dāng)?shù)幕酋；瘎?，例如甲磺酰氯?-甲苯磺酰氯等，在無(wú)堿或在適當(dāng)?shù)膲A，例如，三乙胺，吡啶等存在下，在0～80℃反應(yīng)1～24小時(shí)，轉(zhuǎn)換為通式(1)所表示的化合物中，R2為可以有取代基的氨基的化合物。
同樣地，通式(1)所表示的化合物，或者制備方法I～I(xiàn)II中的合成中間體通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，R4是通式(3)，R6為可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基或可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，其取代基是可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基或硝基的化合物也可以轉(zhuǎn)換為羥基，氨基和可以有取代基的氨基。
通式(1)所表示的化合物，或制備方法I～I(xiàn)II中合成中間體通式(6)和通式(7)所表示的化合物中的R2，和通式(1)所表示的化合物，或制備方法I～I(xiàn)II中的合成中間體通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，R4為通式(3)，R6為可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基或可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)的化合物中的取代基根據(jù)需要轉(zhuǎn)換為其它取代基的方法，并不限于此。
本發(fā)明的通式(1)所表示的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其加成鹽顯示優(yōu)異的PARP抑制活性。本發(fā)明化合物作為治療或預(yù)防劑使用的情況下，可以單獨(dú)或與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)容許的賦形劑，稀釋劑等混合，通過(guò)片劑，膠囊，顆粒劑，散劑或糖漿劑等口服，或通過(guò)注射劑或經(jīng)皮吸收劑，栓劑等非口服給藥。
另外，本發(fā)明化合物可以與其它藥物組合使用。此時(shí)可以一起給藥，也可以作為混合劑使用。作為組合中使用的藥物，可以列舉血栓溶解劑，抗血小板藥，腦保護(hù)藥，抗浮腫藥，抗凝藥，解熱藥，腦循環(huán)代謝改善藥，抗癲癇藥，抗跌打藥，抗炎癥藥，ACE抑制劑，消炎鎮(zhèn)痛藥或血糖調(diào)節(jié)藥等。
另外，本發(fā)明化合物也可以在外科治療，低體溫治療或高壓治療法等時(shí)并用。
為實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，表示參考例，實(shí)施例和試驗(yàn)例，進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍，并不限于此。
<參考例1>5-苯甲酰氧基異喹啉
在5-羥基異喹啉(15.0g，103mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(10.9g，108mmol)，冷卻至0℃。攪拌下，滴加苯甲酰氯(15.2g，108mmol)，升溫至室溫。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入二氯甲烷，在飽和碳酸氫鈉水溶液中洗滌后，通過(guò)在無(wú)水硫酸鎂中干燥，蒸餾除去溶劑，得到26.6g為淡褐色液體的標(biāo)題化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.68(2H，t，J＝7.3Hz)，7.75(1H，d，J＝5.9Hz)，7.79-7.85(3H，m)，8.12-8.16(1H，m)，8.28(2H，d，J＝7.3Hz)，8.55(1H，d，J＝5.9Hz)，9.45(1H，s).
<參考例2>5-苯甲酰氧基異喹啉N-氧化物 在參考例1化合物(1.92g，7.70mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(2.45g，9.24mmol)，室溫下攪拌6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥后，通過(guò)蒸餾除去溶劑后，得到2.35g為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(2H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82(1H，t，J＝8.3Hz)，7.86-7.88(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(2H，d，J＝8.3Hz)，9.07(1H，s).
<參考例3>5-苯甲酰氧基-1，2-二氫-1-氧異喹啉 在參考例2化合物(29.9g，123mmol)中加入乙酸酐(100ml)，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入乙醇(100mL)，水(50mL)，加熱回流30分鐘。在蒸餾除去溶劑的殘?jiān)屑尤胍掖?，過(guò)濾析出的結(jié)晶，在乙醇中洗滌后，通過(guò)風(fēng)干，得到19.0g為褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率64％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(1H，t，J＝6.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64-7.72(3H，m)，7.81(1H，t，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，11.45(1H，brs).
<參考例4>5-苯甲酰氧基-1-甲氧基異喹啉 在參考例3化合物(22.1g，83.3mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入氧化銀(I)(57.9g，250mmol)，碘甲烷(30mL)，加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土載體過(guò)濾，將蒸餾除去溶劑所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(20∶1→10∶1)]純化，得到9.83g為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率42％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.10(3H，s)，7.29(1H，d，J＝5.8Hz)，7.66-7.73(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.82(1H，t，J＝7.3Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26(2H，d，J＝7.3Hz).
<參考例5>5-苯甲酰氧基-4-溴-1-甲氧基異喹啉 將參考例4化合物(9.83g，35.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液冷卻到0℃，攪拌下加入少量N-溴代琥珀亞酰胺(6.39g，35.9mmol)。在0℃攪拌30分鐘后，升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。將濃縮反應(yīng)液所得的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(20∶1→10∶1)]純化，得到11.6g為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率92％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.10(3H，s)，7.66(2H，t，J＝8.3Hz)，7.77-7.82(3H，m)，8.22(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.28-8.32(1H，m).
<參考例6>5-苯甲酰氧基-4-(4-甲酰基苯基)-1-甲氧基異喹啉 在參考例5化合物(20.0g，55.8mmol)和4-甲?；交鹚?12.6g，83.8mmol)的甲苯(50mL)懸浮液中加入[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(1∶1)的配合物(1.22g，1.67mmol)和2mol/L碳酸鈉水溶液(55.8mL，112mmol)，加熱回流5小時(shí)。冷卻，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤肷倭恳宜嵋阴?，過(guò)濾結(jié)晶，在乙酸乙酯中洗滌后，通過(guò)風(fēng)干，得到16.6g為黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.15(3H，s)，7.30(2H，t，J＝7.8Hz)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(5H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.3Hz)，9.59(1H，s).
<參考例7>5-苯甲酰氧基-4-(3-甲酰基苯基)-1-甲氧基異喹啉
用參考例5化合物(3.58g，10.0mmol)和3-甲?；交鹚?2.55g，15.0mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到2.91g為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.14(3H，s)，7.23-7.33(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.73-7.80(3H，m)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.77(1H，s).
<參考例8>4-(4-甲?；交?-5-羥基-1-甲氧基異喹啉 在參考例6化合物(6.65g，17.3mmol)的乙醇-水(2∶1，150mL)懸浮液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(17.3mL，17.3mmol)，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]純化，得到2.08g為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.08(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，10.04(1H，s)，10.06(1H，s).
<參考例9>4-(3-甲酰基苯基)-5-羥基-1-甲氧基異喹啉 用參考例7化合物(4.46g，11.6mmol)，通過(guò)與參考例8相同的方法，得到2.43g為淡黃色無(wú)定型標(biāo)題化合物。收率75％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.07(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.70(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.85-7.87(2H，m)，10.06(1H，s)9.80-10.20(1H，br).
<參考例10>5-苯甲酰氧基-4-(3-甲?；?4-甲氧基苯基)-1-甲氧基異喹啉
用參考例5化合物(1.79g，5.00mmol)和3-甲?；?4-甲氧基苯基硼酸(1.35g，7.50mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到317mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率15％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.55(3H，s)，4.18(3H，s)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，t，J＝7.8Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.74-7.76(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，10.20(1H，s).
<參考例11>4-(3-甲?；?4-甲氧基苯基)-5-羥基-1-甲氧基異喹啉 用參考例10化合物(315mg，762μmol)，通過(guò)與參考例8相同的方法，得到192mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率81％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60-7.65(3H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，10.42(1H，s).
<參考例12>5-苯甲酰氧基-1-甲氧基-4-(4-甲基-3-硝基苯基)異喹啉
用參考例5化合物(2.51g，7.00mmol)和4-甲基-3-硝基苯基硼酸(1.90g，10.5mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到2.51g為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率87％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.04(3H，s)，4.14(3H，s)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.57(2H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.77-7.81(3H，m)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<參考例13>1，5-二甲氧基-4-[4-(2-二甲基氨基)乙基-3-硝基苯基]異喹啉
在參考例12化合物(2.07g，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(3.32mL，25.0mmol)，加熱回流6小時(shí)。冷卻，在減壓濃縮反應(yīng)液所得的殘?jiān)屑尤胍掖?50mL)然后加入硼氫化鈉(567mg，15.0mmol)，加熱回流5小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(1∶1)→乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(10∶1∶0.1)]純化，得到498mg為褐色粘稠性液體的標(biāo)題化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.36(6H，s)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.14(2H，brs)，3.56(3H，s)，4.16(3H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.78(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<參考例14>2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃(ボロラン)-2-基)苯基]乙醇 在2-(4-溴苯基)乙醇(500mg，2.49mmol)的二甲基亞砜(5mL)溶液中，加入雙(ピナコラ-ト)二硼(632mg，2.49mmol)，乙酸鉀(733mg，7.47mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(1；1)配合物(102mg，124μmol)，在120℃攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水和甲苯，過(guò)濾除去不溶物。分離有機(jī)層，水洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化，得到455mg為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。收率89％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(12H，s)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(2H，q，J＝6.3Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz).
<參考例15>2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯基]乙醇 用2-(3-溴苯基)乙醇(4.17g，20.7mmol)，通過(guò)與參考例14相同的方法，得到3.98g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。收率77％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.35(12H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(2H，q，J＝6.3Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.67-7.69(2H，m).
<參考例16>3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯基]丙醇
用3-(4-溴苯基)丙醇(508mg，2.36mmol)，通過(guò)與參考例14相同的方法，得到229mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。收率37％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(12H，s)，1.86-1.93(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝7.8Hz).
<參考例17>5-苯甲酰氧基-4-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1-甲氧基異喹啉
用參考例5化合物(634mg，1.77mmol)和參考例14化合物(440mg，1.77mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到225mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率32％。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.45(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.89(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，t，J＝8.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(2H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.77(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<參考例18>5-苯甲酰氧基-4-[3-(2-羥基乙基)苯基]-1-甲氧基異喹啉 用參考例5化合物(5.07g，14.2mmol)和參考例15化合物(3.52g，14.2mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到4.05g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。收率71％。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.54-2.64(2H，m)，3.64(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.66(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(1H，s)，7.17-7.19(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.49-7.54(1H，m)，7.59-7.63(3H，m)，7.77(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz).
<參考例19>5-苯甲酰氧基-4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-1-甲氧基異喹啉 用參考例5化合物(5.12g，14.3mmol)和參考例16化合物(3.75g，14.3mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到3.03g為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率51％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.52-1.59(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.85(2H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.50(1H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝8.3Hz)，7.65(2H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.78(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<參考例20>5-苯甲酰氧基-4-(5-甲酰基-2-噻嗯基)-1-甲氧基異喹啉
在參考例5化合物(1.00g，2.79mmol)的無(wú)水1，4-二噁烷(60mL)溶液中，加入5-甲?；?2-噻吩硼酸(1.31g，8.38mmol)，三乙胺(1.17mL，8.38mmol)，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(1∶1)配合物(228mg，280μmol)，加熱回流9小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液用硅藻土載體過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(4∶3→1∶1)]純化，得到990mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率91％。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.19(3H，s)，6.92(1H，d，J＝3.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.4Hz)，7.34(2H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，t，J＝8.3Hz)，7.82(2H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.93(1H，s)，8.35(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.38(1H，s).
<參考例21>4-(5-甲酰基-2-噻嗯基)-5-羥基-1-甲氧基異喹啉
在參考例20化合物(49.3mg，127μmol)的乙醇(3mL)溶液中，加入碳酸氫鈉(31.9mg，380μmol)，加熱回流8小時(shí)。冷卻，加水，用1mol/L鹽酸使pH為1。將其用乙酸乙酯萃取，在飽和食鹽水中洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]純化，得到30.3mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率84％。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.17(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.4Hz)，7.92(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，9.96(1H，s).
<參考例22>5-苯甲酰氧基-4-(4-甲?；?1-萘基)-1-甲氧基異喹啉 用參考例5化合物(1.43g，4.00mmol)和4-甲?；?1-萘硼酸(1.00g，5.00mmol)，通過(guò)與參考例6相同的方法，得到1.23g為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.19(3H，s)，6.82-6.84(2H，m)，7.09(2H，t，J＝7.9Hz)，7.40-7.52(4H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.65-7.69(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.88(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，8.96(1H，d，J＝8.6Hz)，9.95(1H，s).
<參考例23>4-(4-甲?；?1-萘基)-5-羥基-1-甲氧基異喹啉 在參考例22化合物(610mg，1.41mmol)的乙醇(15mL)溶液中，加入氫氧化鈉(92.0mg，1.41mmol)，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將濃縮反應(yīng)液所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]純化后，加入異丙醚，通過(guò)過(guò)濾析出結(jié)晶，得到328mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.14(3H，s)，6.90(1H，brd，J＝6.7Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6.7Hz)，9.25(1H，d，J＝9.2Hz)，9.74(1H，brs)，10.45(1H，s).
<參考例24>5-苯甲酰氧基-4-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1-甲氧基異喹啉
在參考例5化合物(1.79g，5.00mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(1.01g，6.00mmol)，2mol/L碳酸鈉水溶液(5.00mL，10.0mmol)，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(1∶1)配合物(204mg，250μmol)，加熱回流5小時(shí)。冷卻后，分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]純化，得到1.58g為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.14(3H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.9，10.4Hz)，7.40(2H，t，J＝7.9Hz)，7.54-7.69(6H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz)，9.92(1H，s).
<參考例25>4-(4-氟-3-甲酰基苯基)-5-羥基-1-甲氧基異喹啉
在參考例24化合物(1.58g，3.93mmol)的乙醇溶液(80ml)中加入碳酸氫鈉(991mg，11.8mmol)，加熱回流8小時(shí)。冷卻后，加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤攵燃淄?，通過(guò)過(guò)濾，干燥，得到765mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。濃縮濾液，通過(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]純化，又得到155mg?？偭?20mg。收率97％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.07(3H，s)，7.04-7.06(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝10.4，7.9Hz)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68-7.77(4H，m)，10.05(1H，s)，10.28(1H，s).
<參考例26>4-(5-羥基-1-甲氧基異喹啉-4-基)桂皮酸乙酯 在60％氫化鈉，油性(301mg，7.52mmol)的四氫呋喃(35mL)懸浮液中，冰冷卻下，滴加二乙基亞磷酸乙酸乙酯(853μL，4.30mmol)，攪拌15分鐘。在其中滴加參考例8化合物(1.00g，3.58mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，邊緩緩冷卻至室溫邊攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水(100mL)中，室溫?cái)嚢?0分鐘。將其用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]純化，得到947mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.05(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，6.64(1H，d，J＝15.9Hz)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.65-7.72(5H，m)，9.96(1H，brs).
<參考例27>5-羥基-4-[4-(3-羥基丙烷-1-基)苯基]-1-甲氧基異喹啉 在氫化鋰鋁(146mg，3.07mmol)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中，冰冷卻下，滴加參考例26化合物(537mg，1.54mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，邊緩緩冷卻至室溫邊攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(5mL)，2mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)并攪拌30分鐘。將其用硅藻土載體過(guò)濾，殘?jiān)靡宜嵋阴?20mL)洗滌。分離濾液的有機(jī)層，在飽和食鹽水中洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析[己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化，得到173mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率37％。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.15(3H，s)，4.39(2H，dt，J＝5.5，1.2Hz)，5.48(1H，s)，6.48(1H，dt，J＝15.9，5.5Hz)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，s)，7.93-7.96(1H，m).
<實(shí)施例1>1，2-二氫-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉 工序1在參考例8化合物(300mg，1.07mmol)的甲醇(15mL)溶液中，加入2mol/L二甲基胺-甲醇溶液(3.21mL，6.42mmol)和氯化鋅(73.2mg，537μmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氰基硼氫化鈉(67.2mg，1.07mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤肷倭慷燃淄?，過(guò)濾結(jié)晶，在二氯甲烷中洗滌后，風(fēng)干，得到262mg為淡褐色粉末的4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-甲氧基異喹啉。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.19(6H，s)，3.43(2H，s)，4.06(3H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(4H，s)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，9.88(1H，s).
工序2在4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-甲氧基異喹啉(102mg，331μmol)的乙酸(15mL)溶液中，加入47％氫溴酸(1.5mL)和水(1.5mL)，加熱回流1小時(shí)。在將反應(yīng)液減壓濃縮所得的殘?jiān)屑尤胨陲柡吞妓釟溻c水溶液中成為堿性。過(guò)濾析出的結(jié)晶，通過(guò)水洗后，風(fēng)干，得到66.2mg為褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率68％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.17(6H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.67(1H，bs)，11.27(1H，brs).HR-MS(m/z)294.1383(+1.5mmu).
<實(shí)施例2～44>通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法，得到下述表13記載的化合物。



《實(shí)施例2化合物》1H-NMR(CDCl3，δ)1.07(6h，t，J＝7.3Hz)，2.57(4H，q，J＝7.3Hz)，3.64(2H，s)，6.38(1H，brs)，7.13(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.38(1H，brs).
理論值C20H22N2O2·1/4H2OC，73.48；H，6.94；N，8.57(％).
實(shí)測(cè)值C，73.40；H，6.83；N，8.43(％).
HR-MS(m/z)322.1681(+0.0mmu).
《實(shí)施例3化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.48(4H，m)，2.36(4H，brs)，3.53(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(4H，s)，7.32(1H，t，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.28(1H，brs).
理論值C22H26N2O2·3/4H2OC，72.60；H，7.62；N，7.70(％).
實(shí)測(cè)值C，72.48；H，7.25；N，7.67(％).
HR-MS(m/z)350.1965(-3.0mmu).
《實(shí)施例4化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.33(4H，m)，1.39-1.46(4H，m)，2.39(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.58(1H，s)，11.24(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C24H30N2O2·1/8H2OC，75.71；H，8.01；N，7.36(％).
實(shí)測(cè)值C，75.65；H，8.12；N，7.32(％).
HR-MS(m/z)378.2275(-3.2mmu).
《實(shí)施例5化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.26(6H，m)，1.42-1.45(4H，m)，2.38(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.30-9.80(1H，br)，11.10-11.40(1H，br).
理論值C26H34N2O2·1/8H2OC，76.39；H，8.44；N，6.85(％).
實(shí)測(cè)值C，76.36；H，8.70；N，6.80(％).
HR-MS(m/z)406.2613(-0.7mmu).
《實(shí)施例6化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.54(2H，m)，2.12(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C20H22N2O2·1/10H2OC，74.09；H，6.90；N，8.64(％).
實(shí)測(cè)值C，74.17；H，6.97；N，8.69(％).
HR-FAB+(m/z)323.1773(+1.4mmu).
《實(shí)施例7化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29-1.34(2H，m)，1.42-1.48(2H，m)，2.12(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C21H24N2O2·1/10H2OC，74.57；H，7.21；N，8.28(％).
實(shí)測(cè)值C，74.50；H，7.25；N，8.35(％).
HR-MS(m/z)336.1815(-2.3mmu).
《實(shí)施例8化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26-1.30(4H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.11(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C22H26N2O2C，75.40；H，7.48；N，7.99(％).
實(shí)測(cè)值C，75.21；H，7.51；N，8.07(％).
HR-FAB+(m/z)351.2052(-2.0mmu).
《實(shí)施例9化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27-1.31(6H，m)，1.44-1.47(2H，m)，2.11(3H，s)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C23H28N2O2·1/10H2OC，75.42；H，7.76；N，7.65(％).
實(shí)測(cè)值C，75.35；H，7.74；N，7.72(％).
HR-MS(m/z)364.2126(-2.5mmu).
《實(shí)施例10化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.57(4H，t，J＝6.4Hz)，3.46-3.51(4H，m)，3.66(2H，s)，4.39(2H，t，J＝5.4Hz)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C20H22N2O4·3/10H2OC，66.76；H，6.33；N，7.79(％).
實(shí)測(cè)值C，66.79；H，6.34；N，7.66(％).
HR-FAB+(m/z)355.1644(-1.4mmu).
《實(shí)施例11化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.03(3H，s)，4.59(2H，s)，6.62(1H，t，J＝7.3Hz)，6.71-6.76(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11-7.22(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C23H20N2O2·4/5H2OC，74.49；H，5.87；N，7.55(％).
實(shí)測(cè)值C，74.42；H，5.65；N，7.42(％).
HR-FAB+(m/z)357.1581(-2.2mmu).
《實(shí)施例12化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.12(3H，s)，3.51(2H，s)，3.53(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.22-7.39(10H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝3.9Hz).
理論值C24H22N2O2·1/3H2OC，76.57；H，6.02；N，7.44(％).
實(shí)測(cè)值C，76.54；H，6.01；N，7.44(％).
HR-MS(m/z)370.1671(-1.0mmu).
《實(shí)施例13化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.09(3H，s)，3.46(2H，s)，3.48(2H，s)，3.74(3H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.33(7H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C25H24N2O3·1/10H2OC，74.64；H，6.06；N，6.96(％).
實(shí)測(cè)值C，74.56；H，6.17；N，6.95(％).
HR-FAB+(m/z)401.1855(-1.1mmu).
《實(shí)施例14化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.08(3H，s)，2.87(6H，s)，3.41(2H，s)，3.46(2H，s)，6.69-6.71(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.29(5H，m)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，11.23(1H，brs).
理論值C26H27N3O2·1H2OC，72.37；H，6.77；N，9.74(％).
實(shí)測(cè)值C，72.60；H，6.38；N，9.73(％).
HR-MS(m/z)413.2090(-1.4mmu).
《實(shí)施例15化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.06(3H，s)，3.44(2H，s)，4.94(2H，s)，6.53(2H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，s)，6.92(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.3)，7.19-7.27(5H，m)，7.69(1H，brs)，11.21(1H，brs).
HR-MS(m/z)385.1805(+1.5mmu).
《實(shí)施例16化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，3.57(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21-7.40(10H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.59(1H，s)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C25H24N2O2C，78.10；H，6.29；N，7.29(％).
實(shí)測(cè)值C，77.88；H，6.47；N，7.28(％).
HR-MS(m/z)384.1802(-3.5mmu).
《實(shí)施例17化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.20(2H，s)，3.76(2H，s)，3.79(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.40(10H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C25H22N2O4·1/10H2OC，72.14；H，5.37；N，6.73(％).
實(shí)測(cè)值C，72.13；H，5.49；N，6.71(％).
HR-FAB+(m/z)415.1630(-2.8mmu).
《實(shí)施例18化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.10(6H，s)，3.59(2H，s)，3.60(2H，s)，6.72-6.73(1H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.39(10H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.60(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C27H29N3O2·1/4H2OC，75.06；H，6.88；N，9.73(％).
實(shí)測(cè)值C，75.04；H，6.92；N，9.71(％).
HR-FAB+(m/z)428.2350(+1.2mmu).
《實(shí)施例19化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.21(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.8Hz)，3.54(2H，s)，6.72(1H，s)，7.00(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15-7.33(10H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.65(1H，s)，11.26(1H，s).
理論值C25H24N2O2·1/6H2OC，77.49；H，6.33；N，7.23(％).
實(shí)測(cè)值C，77.49；H，6.41；N，7.30(％).
HR-FAB+(m/z)385.1923(+0.7mmu).
《實(shí)施例20化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.19(3H，s)，2.55-2.59(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.53(2H，s)，3.71(3H，s)，6.73(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.21(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.30-9.80(1H，br)，11.10-11.40(1H，br).
HR-FAB+(m/z)415.2039(+1.8mmu).
《實(shí)施例21化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.76-1.81(2H，m)，2.13(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.46(2H，s)，6.72-6.74(1H，m)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15-7.34(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H26N2O2·1/10H2OC，78.01；H，6.60；N，7.00(％).
實(shí)測(cè)值C，78.00；H，6.58；N，7.06(％).
HR-FAB+(m/z)399.2076(+0.3mmu).
《實(shí)施例22化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.12(3H，s)，3.53(2H，s)，3.57(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.22-7.28(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.48(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C23H21N3O2·4/5H2OC，71.60；H，5.90；N，10.89(％).
實(shí)測(cè)值C，71.52；H，5.89；N，10.84(％).
HR-FAB+(m/z)409.1943(+2.7mmu).
《實(shí)施例23化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.90(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.50-1.70(4H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.10(3H，s)，2.15(2H，d，J＝7.3Hz)，3.43(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.62(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C24H28N2O2·1/2H2OC，74.77；H，7.58；N，7.27(％).
實(shí)測(cè)值C，74.77；H，7.37；N，7.34(％).
HR-FAB+(m/z)377.2219(-1.0mmu).
《實(shí)施例24化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.48-1.57(4H，m)，1.90-1.93(4H，m)，2.10-2.13(5H，m)，2.42-2.46(2H，m)，3.47(2H，s)，5.40(1H，s)，6.68(1H，s)，6.92(1H，s)，7.19(4H，s)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.3Hz)，10.90-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)415.2039(+1.8mmu).
《實(shí)施例25化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.33-7.42(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，brs)，9.67(1H，s)，11.36(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)294.1383(+1.5mmu).
《實(shí)施例26化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.50(2H，m)，3.69(2H，s)，6.71(1H，s)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.20-10.00(1H，br)，10.90-11.60(1H，br).
HR-MS(m/z)308.1547(+2.2mmu).
《實(shí)施例27化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，brs)，3.72(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.25(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，11.28(1H，brs).
HR-MS(m/z)310.1307(-1.0mmu).
《實(shí)施例28化合物》1H-NMR(CDCl3，δ)1.03(6H，t，J＝6.8Hz)，2.58(4H，q，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(4H，m)，3.83(2H，s)，6.77(1H，s)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31-7.42(5H，m)，8.07(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-MS(m/z)365.2134(+3.1mmu).
《實(shí)施例29化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.85(2H，s)，4.18(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.06(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，9.69(1H，s)，11.35(1H，d，J＝6.3Hz).
HR-FAB+(m/z)325.1163(-2.5mmu).
《實(shí)施例30化合物》1H-NMR(CDCl3，δ)4.30(2H，s)，6.57(1H，brs)，6.67(2H，d，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.08(2H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.33(5H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)342.1353(-1.6mmu).
《實(shí)施例31化合物》1H-NMR(CDCl3，δ)3.79(4H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.41(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-MS(m/z)356.1537(+1.2mmu).
《實(shí)施例32化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.72(4H，s)，3.62(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99-7.01(1H，m)，7.22(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.65(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(m/z)320.1518(-0.7mmu).
《實(shí)施例33化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.41(2H，brs)，1.51(4H，brs)，2.35(4H，brs)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，t，J＝7.3Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)334.1694(+1.3mmu).
《實(shí)施例34化合物》1H-NMR(CDCl3，δ)2.49(4H，brs)，3.58(2H，s)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，6.81(1H，d，J＝4.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.42-7.52(5H，m)，8.13(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.12(1H，brs).
理論值C20H20N2O3·2/3H2OC，68.95；H，6.17；N，8.04(％).
實(shí)測(cè)值C，68.90；H，6.15；N，7.99(％).
HR-MS(m/z)336.1468(-0.6mmu).
《實(shí)施例35化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.45(4H，brs)，2.91(4H，t，J＝4.8Hz)，3.50(2H，s)，6.72(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.22(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.64(1H，brs)，11.28(1H，brs).
HR-MS(m/z)335.1650(+1.6mmu).
《實(shí)施例36化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.71(2H，t，J＝5.9Hz)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，3.58(2H，s)，3.67(2H，s)，6.75(1H，d，J＝4.9Hz)，7.00-7.02(2H，m)，7.09-7.11(3H，m)，7.23-7.34(5H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.65(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C25H22N2O2·1/6H2OC，77.90；H，5.84；N，7.27(％).
實(shí)測(cè)值C，77.88；H，5.93；N，7.31(％).
HR-MS(m/z)382.1693(+1.2mmu).
《實(shí)施例37化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.55(4H，t，J＝4.9Hz)，3.15(4H，t，J＝4.9Hz)，3.55(2H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.19-7.24(6H， m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.67(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H25N3O2·2/3H2OC，73.74；H，6.27；N，9.92(％).
實(shí)測(cè)值C，73.65；H，6.33；N，9.70(％).
HR-FAB+(m/z)412.1999(-2.6mmu).
《實(shí)施例38化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.40(8H，brs)，3.46(2H，s)，3.47(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.22-7.34(6H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C27H27N3O2·1/10H2OC，75.89；H，6.42；N，9.83(％).
實(shí)測(cè)值C，75.84；H，6.44；N，9.77(％).
HR-MS(m/z)425.2122(+1.9mmu).
《實(shí)施例39化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.34-1.45(8H，m)，1.65(2H，d，J＝11.7Hz)，1.88(2H，t，J＝11.7Hz)，2.14(1H，t，J＝11.7Hz)，2.41(4H，brs)，2.86(2H，d，J＝11.2Hz)，6.71(1H，s)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(4H，s)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz).
HR-FAB+(m/z)418.2523(+2.8mmu).
《實(shí)施例40化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.15(6H，s)，3.38(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.17(3H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C18H18N2O2·1/8H2OC，72.89；H，6.20；N，9.44(％).
實(shí)測(cè)值C，72.86；H，6.24；N，9.45(％).
《實(shí)施例41化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97(6H，t，J＝6.8Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19-7.23(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，11.26(1H，brs).
HR-MS(m/z)322.1663(-1.8mmu).
《實(shí)施例42化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，t，J＝6.9Hz)，1.38-1.47(4H，m)，2.35(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.70(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.24(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.57(1H，s)，11.24(1H，d，J＝4.4Hz).
理論值C22H26N2O2·1/5H2OC，74.63；H，7.52；N，7.91(％).
實(shí)測(cè)值C，74.55；H，7.81；N，8.05(％).
HR-MS(m/z)350.1974(-2.0mmu).
《實(shí)施例43化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.69(4H，s)，2.44(4H，s)，3.57(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C17H17N3O2·1/10H2OC，74.56；H，6，32；N，8.69(％).
實(shí)測(cè)值C，74.55；H，6.49；N，8.60(％).
《實(shí)施例44化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.37-1.82(6H，m)，2.89(2H，brs)，4.29(2H，brs)，6.83(1H，brs)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.39(5H，m)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，9.17(1H，brs)，9.71(1H，s)，11.40(1H，brs).
HR-MS(m/z)334.1700(+1.9mmu).
<實(shí)施例45>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[(4-硝基芐基)氨基甲基]苯基-1-氧代異喹啉 在參考例8化合物(200mg，716μmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入氯化鋅(48.8mg，358μmol)然后加入4-硝基芐胺(654mg，4.30mmol)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入硼氫化鈉(27.1mg，716μmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，追加硼氫化鈉(27.1mg，716μmol)，再攪拌1小時(shí)。再反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤胍宜?47％氫溴酸-水(8∶1∶1)混合液(5ml)，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，在將反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨?，用飽和碳酸氫鈉水溶液使pH為8后，加入乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?5分鐘后。過(guò)濾析出的結(jié)晶，依次用水，乙酸乙酯洗滌，風(fēng)干。將其進(jìn)行硅膠柱層析[乙酸乙酯-甲醇-三乙胺＝10∶1∶1]，得到76.2mg為黃褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.74(2H，s)，3.88(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C23H19N3O4·4/5H2OC，66.43；H，4.99；N，10.11(％).
實(shí)測(cè)值C，66.44；H，4.75；N，10.39(％).
HR-FAB+(m/z)402.1439(-1.5mmu).
<實(shí)施例46～57>通過(guò)與實(shí)施例45相同的方法，得到下表14記載的化合物。



《實(shí)施例46化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.72(2H，s)，3.80(2H，s)，6.72(1H，d，J＝4.9Hz)，7.01(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(2H，d，J＝7.8Hz)，9.66(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.4Hz).
理論值C24H20N2O4·2/3H2OC，69.89；H，5.18；N，6.79(％).
實(shí)測(cè)值C，69.90；H，5.02；N，6.77(％).
HR-FAB+(m/z)401.1439(-1.2mmu).
《實(shí)施例47化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.68(2H，s)，3.71(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39-7.42(4H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.40-9.70(1H，br)，11.10-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)390.1103(-3.2mmu).
《實(shí)施例48化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.86(6H，s)，3.60(2H，s)，3.67(2H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50-10.20(1H，br)，11.10-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)400.1999(-2.6mmu).
《實(shí)施例49化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.54(2H，s)，3.67(2H，s)，4.90(2H，s)，6.52(2H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，s)，6.99-7.01(3H，m)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，s)，11.25(1H，s).
理論值C23H21N3O2·2/5H2OC，72.96；H，5.80；N，11.10(％).
實(shí)測(cè)值C，73.03；H，5.81；N，10.91(％).
HR-FAB+(m/z)372.1711(-0.1mmu).
《實(shí)施例50化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.65(2H，s)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.34(7H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，s).
理論值C24H22N2O3·1/2H2OC，72.89；H，5.86；N，7.08(％).
實(shí)測(cè)值C，72.95；H，5.73；N，7.17(％).
HR-MS(m/z)386.1607(-2.3mmu).
《實(shí)施例51化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.69(4H，s)，3.75(3H，s)，6.72(1H，s)，6.80(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.27(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77-7.79(1H，m)，9.50-9.70(1H，br)，11.20-11.40(1H，br).
理論值C24H22N2O3·1/6H2OC，74.02；H，5.78；N，7.19(％).
實(shí)測(cè)值C，74.05；H，5.83；N，7.18(％).
HR-FAB+(m/z)387.1691(-1.8mmu).
《實(shí)施例52化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.65(2H，s)，3.68(2H，s)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，6.84-6.90(2H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，s).
理論值C25H24N2O4·1/5H2OC，71.48；H，5.85；N，6.67(％).
實(shí)測(cè)值C，71.49；H，5.82；N，6.63(％).
HR-FAB+(m/z)417.1834(+2.0mmu).
《實(shí)施例53化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.63(3H，s)，3.66(2H，s)，3.70(2H，s)，3.77(6H，s)，6.69(2H，s)，6.72(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.27(1H，s).
理論值C26H26N2O5·1/5H2OC，69.38；H，5.91；N，6.22(％).
實(shí)測(cè)值C，69.35；H，5.88；N，6.25(％).
HR-FAB+(m/z)447.1943(+2.3mmu).
《實(shí)施例54化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.62-2.72(4H，m)，3.72(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，s)，6.99-7.01(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.13(1H，s)，9.60(1H，brs)，11.27(1H，brs).
理論值C24H22N2O3·1/5H2OC，73.90；H，5.79；N，7.18(％).
實(shí)測(cè)值C，73.86；H，5.95；N，7.16(％).
HR-FAB+(m/z)387.1698(-1.0mmu).
《實(shí)施例55化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.70(2H，s)，3.75(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(2H，d，J＝5.9Hz)，7.77-7.79(1H，m)，8.50(2H，d，J＝5.9Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C22H19N3O2·1/3H2OC，72.71；H，5.45；N，11.56(％).
實(shí)測(cè)值C，72.71；H，5.49；N，11.42(％).
HR-MS(m/z)351.1469(-0.8mmu).
《實(shí)施例56化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.80(2H，s)，3.83(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.77-7.83(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.4Hz)，8.58(1H，s)，9.63(1H，s)，11.29(1H，d，J＝3.9Hz).
理論值C22H19N3O2·4/5H2OC，71.07；H，5.58；N，11.30(％).
實(shí)測(cè)值C，70.95；H，5.46；N，11.24(％).
HR-FAB+(m/z)358.1588(+3.3mmu).
《實(shí)施例57化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.00(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.60-1.80(5H，m)，2.37(2H，d，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.40-9.70(1H，br)，11.00-11.50(1H，br).
理論值C23H26N2O2·1/3H2OC，74.97；H，7.29；N，7.60(％).
實(shí)測(cè)值C，74.85；H，7.30；N，7.81(％).
HR-MS(m/z)362.1983(-1.1mmu).
<實(shí)施例58>1，2-二氫-5-羥基-4-[[N-(4-羥基芐基)-N-甲基]氨基甲基]苯基]-1-氧代異喹啉 在實(shí)施例13化合物(168mg，420μmol)的乙酸(4mL)溶液中，加入47％氫溴酸(2mL)，加熱回流6小時(shí)。冷卻后，在將反應(yīng)液減壓濃縮所得的殘?jiān)屑尤胨?，用飽和碳酸氫鈉水溶液使pH為8。將其用乙酸乙酯-甲醇混合液(10∶1)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤肷倭恳宜嵋阴ィ^(guò)濾結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后，通過(guò)風(fēng)干，得到130mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.08(3H，s)，3.40(2H，s)，3.47(2H，s)，6.71-6.74(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.27(1H，s)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C24H22N2O3·1/5H2OC，73.90；H，5.79；N，7.18(％).
實(shí)測(cè)值C，73.93；H，5.75；N，7.13(％).
HR-FAB+(m/z)387.1704(-0.4mmu).
<實(shí)施例59>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[(3-羥基芐基)氨基甲基]苯基]-1-氧代異喹啉 用實(shí)施例51化合物(100mg，259μmol)，通過(guò)與實(shí)施例58相同的方法，得到76.7mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，s)，3.68(2H，s)，6.72-6.80(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.21(2H，d，J＝6.9Hz)，7.26(2H，d，J＝6.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.26(1H，s)，9.62(1H，s)，11.27(1H，s).
理論值C23H20N2O3·1/6H2OC，73.58；H，5.46；N，7.46(％).
實(shí)測(cè)值C，73.56；H，5.47；N，7.41(％).
HR-FAB+(m/z)373.1533(-1.9mmu).
<實(shí)施例60>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[(4-羥基芐基)氨基甲基]苯基]-1-氧代異喹啉氫溴酸鹽 在實(shí)施例50化合物(195mg，505μmol)的乙酸(4mL)溶液中，加入47％氫溴酸(2mL)，加熱回流8小時(shí)。冷卻后，在將反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨^(guò)濾析出結(jié)晶，水洗后，風(fēng)干，得到208mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率91％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.98(2H，s)，4.06(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.27-7.39(7H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，9.64(1H，s)，11.33(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)373.1568(+1.6mmu).
<實(shí)施例61>1，2-二氫-5-羥基-1-氧代-4-[4-[(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]異喹啉
用參考例8化合物(200mg，716μmol)和4-羥基-4-苯基哌啶(762mg，4.30mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法，得到126mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合。收率42％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.69(2H，s)，3.10(2H，d，J＝2.9Hz)，3.61(2H，s)，6.17(1H，s)，6.75(1H，d，J＝3.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18-7.35(8H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，9.68(1H，s)，11.27(1H，s).
理論值C27H24N2O2·3/5H2OC，77.34；H，6.06；N，6.68(％).
實(shí)測(cè)值C，77.31；H，5.91；N，6.69(％).
HR-MS(m/z)408.1829(-0.9mmu).
<實(shí)施例62>4-[4-[(4-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉和4-[4-[(4-芐基-4-羥基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉
用參考例8化合物(200mg，716μmol)和4-芐基-4-羥基哌啶(822mg，4.30mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法，得到51.9mg(收率17％)為無(wú)色粉末的4-[4-[(4-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉，和164mg(收率52％)4-[4-[(4-芐基-4-羥基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉。
4-[4-[(4-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.95(2H，s)，2.89(2H，s)，3.26(2H，s)，3.52(2H，s)，5.40(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.00(1H，m)，7.16-7.23(7H，m)，7.27-7.33(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C28H26N2O2·1/2H2OC，77.93；H，6.31；N，6.49(％).
實(shí)測(cè)值C，78.07；H，6.32；N，6.44(％).
HR-FAB+(m/z)423.2076(+0.4mmu).
4-[4-[(4-芐基-4-羥基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.38(2H，m)，1.47-1.54(2H，m)，2.27-2.32(2H，m)，2.67(2H，s)，3.43(2H，s)，4.14(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99-7.00(1H，m)，7.16-7.27(9H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C28H28N2O3·1/5H2OC，75.72；H，6.45；N，6.31(％).
實(shí)測(cè)值C，75.71；H，6.52；N，6.31(％).
HR-MS(m/z)441.2159(-1.9mmu).
<實(shí)施例63>1，2-二氫-4-[3-(二丙基氨基)甲基-4-甲氧基苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉 用參考例11化合物(190mg，614μmol)和二丙基胺(506μL，3.69mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1相同的方法，得到148mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合。收率62％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.43(4H，m)，2.35(4H，t，J＝7.3Hz)，3.51(2H，s)，3.78(2H，s)，6.67(1H，d，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75-7.77(1H，m)，9.49(1H，s)，11.20(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C23H28N2O3·1/5H2OC，71.92；H，7.45；N，7.29(％).
實(shí)測(cè)值C，71.86；H，7.46；N，7.14(％).
HR-MS(m/z)380.2090(-1.0mmu).
<實(shí)施例64>1，2-二氫-4-[3-(二丙基氨基)甲基-4-羥基苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉 在實(shí)施例63化合物(84.6mg，222μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入1mol/L三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.11ml，1.11mmol)，加熱回流24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液注入冰水中，用碳酸鈉，使其pH為8。將其用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)肅hromatorex NH柱層析[乙酸乙酯-甲醇＝20∶1]純化，得到69.8mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率86％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.47-1.53(4H，m)，2.42-2.46(4H，m)，3.70(2H，s)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝5.9Hz)，6.95-7.01(3H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，9.20-9.80(1H，br)，11.19(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(m/z)366.1954(-1.0mmu).
<實(shí)施例65>1，2-二氫-4-[4-(2-二甲基氨基)乙基-3-硝基苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉
用參考例13化合物(574mg，1.50mmol)，通過(guò)與實(shí)施例64相同的方法，得到61.5mg為黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率11％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(6H，s)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.77-7.79(2H，m)，9.90(1H，s)，11.42(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C19H19N3O4·1/3H2OC，63.50；H，5.52；N，11.69(％).
實(shí)測(cè)值C，63.51；H，5.64；N，11.53(％).
HR-MS(m/z)353.1413(-1.0mmu).
<實(shí)施例66>4-[3-氨基-4-(2-二甲基氨基)乙基苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉
在實(shí)施例65化合物(46.0mg，130μmol)的甲醇-N，N-二甲基甲酰胺(3∶1，4mL)溶液中，加入10％鈀-碳(水分51.1％，5.00mg)，在氫氣流下(常壓)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用塞了塑料過(guò)濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤氡^(guò)濾結(jié)晶，用丙酮洗滌后，風(fēng)干，得到35.4mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率84％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s)，2.42(2H，t，J＝7.8Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.77(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.65(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，9.10-10.10(1H，br)，10.80-11.30(1H，br).
HR-MS(m/z)323.1647(+1.4mmu).
<實(shí)施例67>1，2-二氫-4-[[4-(2-二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉 工序1在參考例17化合物(200mg，501μmol)四氫呋喃(5mL溶液中，冰冷卻下，加入三乙胺(100μL，720μmol)和甲磺酰氯(60.0μL，780μmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2mol/L二甲基胺-四氫呋喃溶液(5.00mL，10.0mmol)和碘化鉀(83.2mg，501μmol)，在密封管中在100℃攪拌7小時(shí)。冷卻后，在將反應(yīng)液減壓濃縮所得的殘?jiān)屑尤胨?，用碳酸鈉使pH為9。將其用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)芙庠谝掖?20mL)中，加入1mol/L氫氧化鉀水溶液(5.00mL，5.00mmol)，加熱回流1小時(shí)。在將反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨燃淄檩腿?，無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘?jiān)霉枘z柱層析[乙酸乙酯-甲醇＝1∶1]純化，得到98.7mg為淡黃色粉末的4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉。收率61％。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.34(6H，s)，2.59-2.63(2H，m)，2.83-2.88(2H，m)，4.15(3H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
工序2在4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉(91.3mg，283μmol)的乙酸(5mL)溶液中，加入47％氫溴酸(0.5mL)和水(0.5mL)，在100℃攪拌1小時(shí)。在將反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨?，用飽和碳酸氫鈉水溶液使pH為8。減壓濃縮。將所得殘?jiān)霉枘z柱層析[乙酸乙酯-甲醇＝1∶1]純化，依次用乙酸乙酯，水洗滌后，風(fēng)干，得到37.2mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(6H，s)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.64(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C19H20N2O2·1/4H2OC，72.94；H，6.60；N，8.95(％).
實(shí)測(cè)值C，72.87；H，6.49；N，8.92(％).
HR-FAB+(m/z)309.1579(-2.4mmu).
<實(shí)施例68～92>通過(guò)與實(shí)施例67相同的方法，得到下述表15記載的化合物。
實(shí)施例 位置 n NR3R468 42 NPr269 42 N(Me)Pr70 42 N(Me)戊基71 42 N(Me)(CH2)2NMe272 42 N(Me)CH2-環(huán)己基73 42 N(Me)CH2Ph74 42 N(Me)CH2Ph-4-OMe75 42 N(Me)CH2Ph-3-OMe76 42 N(Me)CH2Ph-4-NH277 42 N(Me)CH2Ph-4-NMe278 42 N(Me)(CH2)2-環(huán)己烯基79 42 N(Me)(CH2)2Ph80 42 N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe81 42 1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基82 42 4-Ph-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基83 42 4-Bn-哌嗪-1-基84 32 NMe285 32 NPr286 43 NMe287 43 NPr288 43 N(Me)(CH2)2NMe289 43 N(Me)CH2Ph-4-OMe90 43 N(Me)CH2Ph-4-NMe291 43 N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe92 43 4-Bn-哌嗪-1-基《實(shí)施例68化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.92(6H，brs)，1.30-1.90(4H，br)，2.80-3.30(4H，br)，6.70(1H，d，J＝5.9Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(4H，brs)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)365.2246(+1.7mmu).
《實(shí)施例69化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.48(2H，m)，2.22(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52-2.56(2H，m)，2.69-2.73(2H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C21H24N2O2C，74.97；H，7.19；N，8.33(％).
實(shí)測(cè)值C，74.86；H，7.24；N，8.39(％).
HR-FAB+(m/z)337.1938(+2.2mmu).
《實(shí)施例70化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.32(4H，m)，1.39-1.46(2H，m)，2.23(3H，s)，2.36(2H，brs)，2.56(2H，brs)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.62(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C23H28N2O2·1/5H2OC，75.05；H，7.78；N，7.61(％).
實(shí)測(cè)值C，75.00；H，7.84；N，7.77(％).
HR-FAB+(m/z)365.2197(-3.2mmu).
《實(shí)施例71化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.14(6H，s)，2.24(3H，s)，2.30-2.34(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，2.70-2.73(2H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.50-9.80(1H，br)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C22H27N3O2·1/5H2OC，71.59；H，7.48；N，11.39(％).
實(shí)測(cè)值C，71.57；H，7.50；N，11.29(％).
HR-MS(m/z)365.2078(-2.6mmu).
《實(shí)施例72化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.70-1.00(2H，br)，1.10-1.30(4H，m)，1.50-1.80(6H，m)，2.00-2.40(4H，br)，2.60-2.90(2H，br)，6.70(1H，d，J＝6.1Hz)，7.00(1H，d，J＝6.7Hz)，7.10-7.25(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.61(1H，s)，11.20-11.30(1H，m).
HR-FAB+(m/z)391.2389(+0.3mmu).
《實(shí)施例73化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.79(2H，t，J＝7.8Hz)，3.55(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.00(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.33(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C25H24N2O2·2/5H2OC，76.66；H，6.38；N，7.15(％).
實(shí)測(cè)值C，76.73；H，6.28；N，7.10(％).
HR-MS(m/z)384.1803(-3.5mmu).
《實(shí)施例74化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，brs)，2.54-2.58(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.48(2H，brs)，3.73(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.5Hz)，6.87(2H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝6.7Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝6.1Hz).
理論值C26H26N2O3·1/2H2OC，73.74；H，6.43；N，6.61(％).
實(shí)測(cè)值C，73.52；H，6.28；N，6.50(％).
HR-MS(m/z)414.1957(+1.4mmu).
《實(shí)施例75化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.22(3H，s)，2.57-2.61(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.52(2H，s)，3.72(3H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.79-6.81(1H，m)，6.85-6.87(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H26N2O3·1/6H2OC，74.80；H，6.36；N，6.71(％).
實(shí)測(cè)值C，74.81；H，6.35；N，6.75(％).
HR-MS(m/z)414.1977(+3.3mmu).
《實(shí)施例76化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.19(3H，brs)，2.76(2H，brs)，4.93(2H，brs)，6.50(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝6.3Hz).
理論值C25H25N3O2·1/5H2OC，74.49；H，6.35；N，10.42(％).
實(shí)測(cè)值C，74.47；H，6.37；N，10.32(％).
HR-FAB+(m/z)400.2002(-2.3mmu).
《實(shí)施例77化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，brs)，2.78(2H，brs)，2.87(6H，s)，3.45(2H，s)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(4H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)427.2286(+2.7mmu).
《實(shí)施例78化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.47-1.57(4H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.06(2H，t，J＝7.3Hz)，2.24(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，5.40(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)403.2401(+1.6mmu).
《實(shí)施例79化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，2.63-2.73(8H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.33(10H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H26N2O2·1/5H2OC，77.66；H，6.62；N，6.97(％).
實(shí)測(cè)值C，77.57；H，6.65；N，6.94(％).
HR-FAB+(m/z)399.2053(-2.0mmu).
《實(shí)施例80化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.74(8H，brs)，3.72(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.19(6H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.63(1H，s)，11.28理論值＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)429.2146(-3.2mmu).
《實(shí)施例81化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.70-2.77(4H，m)，2.82-2.88(4H，m)，3.66(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，7.07-7.13(4H，m)，7.18(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，t，J＝6.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H24N2O2·1/5H2OC，78.05；H，6.15；N，7.00(％).
實(shí)測(cè)值C，78.03；H，6.16；N，6.86(％).
HR-MS(m/z)396.1801(-3.7mmu).
《實(shí)施例82化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.65-2.69(2H，m)，2.74-2.77(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.19(2H，d，J＝2.4Hz)，6.19(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(4H，s)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.36(3H，m)，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C28H26N2O2·2/3H2OC，77.40；H，6.34；N，6.45(％).
實(shí)測(cè)值C，77.42；H，6.23；N，6.54(％).
HR-MS(m/z)422.1951(-4.3mmu).
《實(shí)施例83化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20-2.50(8H，m)，2.73(2H，t，J＝7.8Hz)，3.46(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.34(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C28H29N3O2·1/4H2OC，75.73；H，6.70；N，9.46(％).
實(shí)測(cè)值C，75.70；H，6.74；N，9.32(％).
HR-MS(m/z)439.2274(+1.5mmu).
《實(shí)施例84化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.18(6H，s)，2.46(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.07-7.11(3H，m)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C19H20N2O2·1/3H2OC，72.59；H，6.63；N，8.91(％).
實(shí)測(cè)值C，72.70；H，6.63；N，8.83(％).
HR-MS(m/z)308.1517(-0.7mmu).
《實(shí)施例85化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.46(4H，brs)，2.67(8H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11-7.21(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，brs)，11.29(1H，brs).
HR-MS(m/z)364.2132(-1.9mmu).
《實(shí)施例86化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.67-1.75(2H，m)，2.14(6H，s)，2.24(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C20H22N2O2·1/8H2OC，73.99；H，6.91；N，8.63(％).
實(shí)測(cè)值C，73.94；H，6.99；N，8.59(％).
HR-MS(m/z)322.1707(+2.6mmu).
《實(shí)施例87化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.43(4H，m)，1.65-1.73(2H，m)，2.33(4H，t，J＝7.3Hz)，2.41(2H，t，J＝6.8Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C24H30N2O2·4/5H2OC，73.36；H，8.11；N，7.13(％).
實(shí)測(cè)值C，73.10；H，8.06；N，7.00(％).
HR-MS(m/z)378.2341(+3.3mmu).
《實(shí)施例88化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.67-1.75(2H，m)，2.13(6H，s)，2.16(3H，s)，2.29-2.40(6H，m)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，brs)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C23H29N3O2·1/4H2OC，71.94；H，7.74；N，10.94(％).
實(shí)測(cè)值C，71.98；H，7.81；N，10.95(％).
HR-MS(m/z)379.2263(+0.3mmu).
《實(shí)施例89化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.78(2H，brs)，2.13(3H，brs)，2.38(2H，brs)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，3.73(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理論值C27H28N2O3·11/10H2OC，72.33；H，6.79；N，6.25(％).
實(shí)測(cè)值C，72.29；H，6.57；N，6.33(％).
HR-MS(m/z)428.2100(+0.0mmu).
《實(shí)施例90化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.74-1.78(2H，m)，2.09(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86(6H，s)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝4.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.11(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.61(1H，brs)，11.26(1H，brs).
理論值C28H31N3O2·H2OC，73.18；H，7.24；N，9.14(％).
實(shí)測(cè)值C，73.35；H，7.11；N，8.88(％).
HR-MS(m/z)441.2381(-3.6mmu).
《實(shí)施例91化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.75(2H，brs)，2.33(3H，brs)，2.55-2.68(8H，m)，3.71(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.18(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-MS(m/z)442.2234(-2.3mmu).
《實(shí)施例92化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.69-1.76(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.8Hz)，2.38(8H，brs)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，3.45(2H，s)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.33(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.59(1H，brs)，11.24(1H，brs).
理論值C29H31N3O2·1/3H2OC，75.79；H，6.95；N，9.14(％).
實(shí)測(cè)值C，75.75；H，7.03；N，9.09(％).
HR-MS(m/z)453.2405(-1.1mmu).
<實(shí)施例93>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[2-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基]氨基乙基]苯基]-1-氧代異喹啉 用實(shí)施例74化合物(94.6mg，228μmol)，通過(guò)與實(shí)施例58相同的方法，得到61.5mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.94(4H，brs)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.81(2H，brs)，7.01(1H，d，J＝6.8Hz)，7.16-7.21(6H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)401.1826(-3.9mmu).
<實(shí)施例94>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[2-[N-(4-羥基苯基)乙基]-N-甲基]氨基乙基]苯基]-1-氧代異喹啉 用實(shí)施例80化合物(129mg，301μmol)，通過(guò)與實(shí)施例58相同的方法，得到106mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率83％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.31(3H，brs)，2.60-2.73(8H，m)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99-7.02(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.14(1H，s)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理論值C26H26N2O3·1/2H2OC，73.74；H，6.44；N，6.61(％).
實(shí)測(cè)值C，73.55；H，6.27；N，6.62(％).
HR-FAB+(m/z)415.2044(+2.3mmu).
<實(shí)施例95>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[3-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基]氨基丙基]苯基]-1-氧代異喹啉
用實(shí)施例89化合物(231mg，539μmol)，通過(guò)與實(shí)施例58相同的方法，得到175mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.81(2H，brs)，2.13(3H，brs)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，6.70-6.74(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11-7.18(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.29(1H，brs)，9.60(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)414.1945(+0.1mmu).
<實(shí)施例96>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[3-[N-[2-(4-羥基苯基)乙基]-N-甲基]氨基丙基]苯基]-1-氧代異喹啉
用實(shí)施例91化合物(361mg，816μmol)，通過(guò)與實(shí)施例58相同的方法，得到312mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。收率89％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.80(2H，m)，2.24(3H，brs)，2.33(2H，brs)，2.54-2.60(6H，m)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.12(1H，brs)，9.66(1H，brs)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)428.2122(+2.3mmu).
<實(shí)施例97～103>用參考例8化合物或參考例9化合物，通過(guò)與實(shí)施例45相同的方法，得到下表16記載的化合物。
實(shí)施例 位置NR3R497 4 4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基98 4 NH(CH2)3OH99 3 N(Me)CH2Ph100 3 N(Me)(CH2)2Ph101 3 N(Me)(CH2)3Ph102 3 N(Me)Pr103 3 N(Me)CH2Ph-4-OMe
《實(shí)施例97化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.43(2H，m)，1.65(4H，brs)，1.80(2H，d，J＝11.0Hz)，1.93-1.99(2H，m)，2.46(4H，brs)，2.80(2H，d，J＝11.0Hz)，3.44(2H，s)，6.73(1H，d，J＝4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝6.7Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.75(1H，brs)，11.27(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)403.2234(-2.6mmu).
《實(shí)施例98化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.57-1.63(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.7Hz)，3.48(2H，t，J＝6.1Hz)，3.68(2H，s)，6.71(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18-7.24(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，11.25(1H，brs).
HR-MS(M/z)324.1457(-1.7mmu).
《實(shí)施例99化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.11(3H，s)，3.50(2H，s)，3.51(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.33(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，9.61(1H，s)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
理論值C24H22N2O2·1/10H2OC，77.44；H，6.01；N，7.53.
實(shí)測(cè)值C，77.20；H，6.13；N，7.31.
HR-MS(M/z)370.1674(-0.7mmu).
《實(shí)施例100化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，s)，6.70(1H，d，J＝5.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.10-7.23(9H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.60(1H，brs)，11.28(1H，brd，J＝5.5Hz).
理論值C25H24N2O2·1/10H2OC，77.73；H，6.31；N，7.25.
實(shí)測(cè)值C，77.64；H，6.51；N，7.04.
HR-MS(M/z)384.1867(+3.0mmu).
《實(shí)施例101化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.75(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.12(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12-7.19(6H，m)，7.22-7.26(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.62(1H，brs)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
理論值C26H26N2O2C，78.36；H，6.58；N，7.03.
實(shí)測(cè)值C，78.19；H，6.75；N，6.96.
HR-MS(M/z)398.2013(+1.9mmu).
《實(shí)施例102化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.12(3H，s)，2.31(2H，br)，3.45(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.13-7.26(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，9.61(1H，brs)，11.26(1H，brd，J＝5.5Hz).
理論值C20H22N2O2·3/10H2OC，73.28；H，6.95；N，8.55.
實(shí)測(cè)值C，73.05；H，6.97；N，8.30.
HR-FAB+(m/z)323.1731(-2.8mmu).
《實(shí)施例103化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.09(3H，s)，3.44(2H，s)，3.47(2H，s)，3.73(3H，s)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.21-7.28(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，9.61(1H，s)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-FAB+(m/z)401.1833(-3.2mmu).
<實(shí)施例104>1，2-二氫-5-羥基-1-氧代-4-[3-[(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]異喹啉 用參考例9化合物(200mg，716μmol)和4-羥基-4-苯基哌啶(762mg，4.30mmol)，通過(guò)與實(shí)施例45相同方法，得到208mg為褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.46(2H，brs)，2.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.08(2H，d，J＝2.4Hz)，3.58(2H，s)，6.13(1H，s)，6.73(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.15-7.17(1H，m)，7.21-7.33(8H，m)，7.39-7.41(2H，m)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，br).
HR-FAB+(m/z)409.1915(-0.1mmu).
<實(shí)施例105～108>用參考例21化合物，通過(guò)與實(shí)施例45相同的方法，得到下表17記載的化合物。
實(shí)施例NR3R4105 NMe2106 N(Me)Bu107 吡咯烷-1-基108 N(Me)CH2Ph《實(shí)施例105化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.19(6H，s)，3.56(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，6.77(1H，d，J＝3.7Hz)，6.89(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-MS(M/z)300.0923(-0.9mmu).
《實(shí)施例106化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，2.17(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，6.77(1H，d，J＝3.1Hz)，6.90(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，9.74(1H，s)，11.34(1H，s).
HR-MS(M/z)342.1385(-1.7mmu).
《實(shí)施例107化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.71(4H，s)，3.74(2H，s)，6.72(1H，d，J＝3.1Hz)，6.78(1H，d，J＝3.1Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，9.75(1H，s)，11.34(1H，s).
HR-MS(M/z)326.1107(+1.8mmu).
《實(shí)施例108化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.17(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)，6.82(1H，d，J＝3.0Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.35(7H，m)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，9.75(1H，brs)，11.35(1H，brs).
HR-MS(M/z)376.1257(+1.1mmu).
<實(shí)施例109>1，2-二氫-5-羥基-4-[4-[(N-甲基-N-丙基)氨基甲基]-1-萘基]-1-氧代異喹啉 用參考例23化合物(100mg，304μmol)和N-甲基丙基胺(187μL，1.82mmol)，通過(guò)與實(shí)施例45相同方法，得到25.5mg為灰白色粉末的標(biāo)題化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.15(3H，s)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，6.81-6.84(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.38-7.50(3H，m)，7.81(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，9.31(1H，s)，11.34(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-FAB+(m/z)373.1930(+1.4mmu).
<實(shí)施例110>4-[4-[(N-芐基-N-甲基)氨基甲基]-1-萘基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉 用參考例23化合物(100mg，304μmol)和N-甲基芐基胺(235μL，1.82mmol)，通過(guò)與實(shí)施例45相同方法，得到44.4mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率35％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.12(3H，s)，3.63(2H，s)，3.91-3.99(2H，m)，6.81-6.83(2H，m)，7.21-7.36(8H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.27(1H，d，J＝8.6Hz)，9.28(1H，s)，11.34(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)421.1895(-2.1mmu).
<實(shí)施例111>1，2-二氫-5-羥基-1-氧代-4-[4-[(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]-1-萘基]異喹啉
用參考例23化合物(100mg，304μmol)和4-羥基-4-苯基哌啶(323mg，1.82mmol)，通過(guò)與實(shí)施例45相同方法，得到76.4mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率55％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.74-2.84(3H，m)，3.19(3H，br)，4.03(2H，s)，6.18(1H，brs)，6.83-6.84(2H，m)，7.22-7.52(11H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)，9.34(1H，s)，11.35(1H，brd，J＝4.9Hz).
HR-FAB+(m/z)459.2072(-0.1mmu).
<實(shí)施例112～116>用參考例25化合物，通過(guò)與實(shí)施例45相同的方法，得到下述表18記載的化合物。
實(shí)施例NR3R4112 NMe2113 N(Me)戊基114 N(Me)CH2Ph115 吡咯烷-1-基116 NH(CH2)3OMe《實(shí)施例112化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.32(6H，s)，3.63-3.65(2H，m)，6.76(1H，d，J＝6.1Hz)，7.03-7.05(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.6Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.70(1H，s)，11.32(1H，d，J＝4.9Hz).
理論值C18H17FN2O2·3/4H2OC，66.35；H，5.72；N，8.60.
實(shí)測(cè)值C，66.34；H，5.54；N，8.43.
HR-MS(M/z)312.1261(-1.3mmu).
《實(shí)施例113化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.81(3H，t，J＝6.7Hz)，1.21-1.25(4H，m)，1.42-1.45(2H，m)，2.13(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.3，2.4Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)368.1884(-1.6mmu).
《實(shí)施例114化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.11(3H，s)，3.54(2H，s)，3.56(2H，s)，6.75(1H，d，J＝5.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.8，8.6Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.28-7.34(6H，m)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.66(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.5Hz).
理論值C24H21FN2O2C，74.21；H，5.45；N，7.21.
實(shí)測(cè)值C，74.09；H，5.46；N，7.23.
HR-MS(M/z)388.1583(-0.4mmu).
《實(shí)施例115化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.68(4H，brs)，3.63(2H，brs)，6.74(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.67(1H，s)，11.28(1H，dd，J＝4.3，1.2Hz).
理論值C20H19FN2O2·1/5H2OC，70.24；H，5.72；N，8.19.
實(shí)測(cè)值C，70.21；H，5.54；N，8.18.
HR-MS(M/z)338.1429(-0.1mmu).
《實(shí)施例116化合物》1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.63(2H，t，J＝6.7Hz)，2.55(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(3H，s)，3.71(2H，s)，6.74(1H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.50-9.90(1H，br)，11.29(1H，d，J＝1.8Hz).
HR-MS(M/z)356.1568(+3.2mmu).
<實(shí)施例117>4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉
工序1在參考例27化合物(26.1mg，84.9μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入氯化亞硫酰(7.44μl，102μmol)，邊緩緩升溫至室溫邊攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在飽和食鹽水中洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將其溶解在四氫呋喃(3mL)中后，加入2mol/L二甲基胺-四氫呋喃溶液(255μl，510μmol)，在密封管中100℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液減壓濃縮，通過(guò)Chromatorex NH柱層析[乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1]純化，得到17.1mg為無(wú)色粉末的4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-5-羥基-1-甲氧基異喹啉。收率60％。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.31(6H，s)，3.13(2H，d，J＝6.7Hz)，4.15(3H，s)，6.35(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.59(1H，d，J＝16.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.43-7.53(5H，m)，7.72(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
工序2用4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-5-羥基-1-甲氧基異喹啉(15.0mg，44.9μmol)，通過(guò)與實(shí)施例1的工序2相同的方法，得到12.7mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.18(6H，s)，3.03(2H，d，J＝6.7Hz)，6.27(1H，dt，J＝16.5，6.7Hz)，6.54(1H，d，J＝15.9Hz)，6.74(1H，d，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(2H，J＝8.6Hz)，7.30-7.36(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.67(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)320.1501(-2.4mmu).
<實(shí)施例118>4-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉 用參考例27化合物(50.0mg，163μmol)和吡咯烷(81.6μl，978μmol)，通過(guò)與實(shí)施例117相同的方法，得到17.1mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率30％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.70(4H，brs)，2.47(4H，brs)，3.20(2H，d，J＝6.7Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.55(1H，d，J＝15.9Hz)，6.74(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(2H，J＝7.9Hz)，7.30-7.36(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.64(1H，brs)，11.29(1H，brs).
HR-MS(M/z)346.1670(-1.1mmu).
<實(shí)施例119>4-[4-[3-[(N-芐基-N-甲基)氨基]丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉 用參考例27化合物(50.0mg，163μmol)和N-甲基芐基胺(126μl，978μmol)，通過(guò)與實(shí)施例117相同的方法，得到3.1mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率5％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.15(3H，s)，3.17(2H，d，J＝6.7Hz)，3.53(2H，s)，6.34(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.55-6.60(1H，m)，6.74(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.34(6H，m)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.68(1H，s)，11.29(1H，s).
HR-MS(M/z)396.1853(+1.5mmu).
<實(shí)施例120>4-[4-[3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氫-5-羥基-1-氧代異喹啉
用參考例27化合物(50.0mg，163μmol)和4-羥基-4-苯基哌啶(173mg，978μmol)，通過(guò)與實(shí)施例117相同的方法，得到28.5mg為無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物。收率40％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.68-2.71(2H，m)，3.14(2H，s)，3.24(2H，d，J＝6.1Hz)，6.18(1H，s)，6.35(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.51(1H，d，J＝15.9Hz)，6.75(1H，d，J＝4.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21-7.35(3H，m)，7.38(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，9.68(1H，s)，11.30(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(M/z)434.1966(-2.8mmu).
<實(shí)施例121>1，2-二氫-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉甲磺酸鹽
在實(shí)施例1化合物(414mg，1.41mmol)的甲醇(15mL)懸浮液中，加入甲磺酸(101μL，1.55mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。在將反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤氡?，過(guò)濾析出結(jié)晶，丙酮洗滌后，通過(guò)干燥，得到492mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，2.77(6H，d，J＝4.9Hz)，4.32(2H，d，J＝4.9Hz)，6.77(1H，d，J＝6.1Hz) 7.05(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.32-7.43(5H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.58(1H，brs)，9.70(1H，s)，11.36(1H，d，J＝6.1Hz).
理論值C18H18N2O2·CH4O3S·1/3H2OC，57.56；H，5.76；N，7.07.
實(shí)測(cè)值C，57.49；H，5.56；N，6.85.
<實(shí)施例122>1，2-二氫-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉鹽酸鹽
在實(shí)施例1化合物(200mg，679μmol)的甲醇(10mL)懸浮液中，加入1mol/L鹽酸(679μL，679μmol)，通過(guò)與實(shí)施例121相同的方法，得到237mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.71(6H，d，J＝4.9Hz)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.79(1H，s)，10.63(1H，brs)，11.37(1H，d，J＝5.5Hz).
理論值C18H18N2O2·HCl·H2OC，61.98；H，6.07；N，8.03.
實(shí)測(cè)值C，61.94；H，5.75；N，7.77.
<實(shí)施例123>1，2-二氫-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉氫溴酸鹽 在實(shí)施例1化合物(200mg，679μmol)的甲醇(10mL)懸浮液中，加入1mol/L氫溴酸(679μL，679μmol)，通過(guò)與實(shí)施例121相同的方法，得到250mg為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物。收率97％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.69(6H，s)，4.21(2H，s)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.04-7.06(1H，m)，7.32-7.41(5H，m)，7.79(1H，d，J＝6.7Hz)，9.69(1H，s)，9.40-10.00(1H，br)，11.35(1H，d，J＝5.5Hz).
理論值C18H18N2O2·HBr·1/5H2OC，57.07；H，5.16；N，7.39.
實(shí)測(cè)值C，57.07；H，5.32；N，7.05.
<試驗(yàn)例>對(duì)PARP活性的抑制實(shí)驗(yàn)將PARP(Trevigen 4667-050-01)在由50mmol/L三-HCl(pH7.8)，100mmol/L KCl和1mmol/L二硫蘇糖醇構(gòu)成的緩沖液中稀釋35倍用于實(shí)驗(yàn)。將76.5μL由117.6mmol/L三-HCl(pH8.0)，11.8mmol/LMgCl2，5.9mM二硫蘇糖醇和0.4mmol/L的NAD構(gòu)成的緩沖液，2.5μL[14C]NAD(NEN Life ScienceProducts，Inc.NEC743，370kBq/mL)，1μL激活的DNA(Trevigen4667-50-06)，10μL受試化合物或受試化合物溶劑和10μL稀釋35倍的PARP溶液放入塑料試管中，充分?jǐn)嚢杌旌虾螅≈屑訙刂?5℃。10分鐘后，通過(guò)添加1mL冰冷卻的20％三氯乙酸而中止反應(yīng)，將試管在冰上靜置過(guò)夜。通過(guò)抽濾，將沉淀在玻璃纖維過(guò)濾器上收集，用5％三氯乙酸洗滌5次。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器上的放射活性。以沒(méi)有受試化合物存在下的酶活性為100％，計(jì)算出其低于50％的受試化合物濃度(IC50值)。
實(shí)施例 NR3R4IC50(nmol/L)1 NMe23012 N(Me)CH2Ph 5419 N(Me)(CH2)2Ph 4121 N(Me)(CH2)2Ph 4723 N(Me)CH2-環(huán)己基 12632 吡咯烷-1-基 3361 4-Ph-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基 20本試驗(yàn)結(jié)果如表19所示。從該結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明新的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其鹽具有優(yōu)異的PARP抑制活性。
工業(yè)上的可利用性由上可知，本發(fā)明化合物是新的4-取代-5-羥基異喹啉酮衍生物及其鹽，具有優(yōu)異的PARP抑制活性。
具有PARP抑制活性的本發(fā)明化合物，可以用作由PARP過(guò)量激活引起的疾病，例如各種缺血性疾病(腦梗塞，心肌梗塞，急性腎功能不全)，炎癥性疾病(炎癥性腸疾病，多發(fā)性腦硬化癥，關(guān)節(jié)炎，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病，敗血病性休克，頭部外傷等的預(yù)防和/或治療劑。
權(quán)利要求
1.通式(1)所表示的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽 [式中，環(huán)Ar表示苯基，萘基，5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，R1表示氫原子，鹵素原子，R2表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的環(huán)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的芳烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，A表示C1～C4亞烷基，C2～C4亞烯基，R3表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或通式(2)-Q1-R5(2)(式中，Q1表示C1～C4亞烷基，R5表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的氨基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基)，R4表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或者通式(3)-Q2-R6(3)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或通式(4) (式中，R7，R8，可以相同也可以不同，分別表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3和R4鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
2.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1a) [式中，環(huán)Ar表示苯基，萘基，5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，R1表示氫原子，鹵素原子，R2a表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，A表示C1～C4亞烷基，C2～C4亞烯基，R3表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或者通式(2)-Q1-R5(2)(式中，Q1表示C1～C4亞烷基，R5表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，可以有取代基的氨基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基)，R4表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或通式(3)-Q2-R6(3)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或者通式(4) (式中，R7，R8，可以相同也可以不同，表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3和R4鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
3.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1b) [式中，環(huán)Ar表示苯基，萘基，5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，R1表示氫原子，鹵素原子，R2a表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，A1表示C1～C4亞烷基，R3a表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4a表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的環(huán)烷基，或通式(3)-Q2-R6(3)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6表示羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，或者通式(4) (式中，R7，R8，可以相同也可以不同，表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3a和R4a鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
4.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1c) [式中，環(huán)Ar表示苯基，萘基，5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)，R1表示氫原子，鹵素原子，R2a表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，A1表示C1～C4亞烷基，R3a表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4b表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或通式(3a)-Q2-R6a(3a)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6a表示可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3a和R4b鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
5.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1d) [式中，R1表示氫原子，鹵素原子，R2a表示氫原子，鹵素原子，羥基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，A1表示C1～C4亞烷基，R3a表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4b表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，或通式(3a)-Q2-R6a(3a)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6a表示可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán))，或者，R3a和R4b鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
6.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1e) [式中，R1a表示氫原子，R2b表示氫原子，A1表示C1～C4亞烷基，R3b和R4c鍵合在一起表示可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
7.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1f) [式中，R1a表示氫原子，R2b表示氫原子，A1表示C1～C4亞烷基，R3b表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4d表示可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基]。
8.如權(quán)利要求1所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為通式(1g) [式中，R1a表示氫原子，R2b表示氫原子，A1表示C1～C4亞烷基，R3d表示氫原子，可以被鹵素原子取代的低級(jí)烷基，R4c表示通式(3a)-Q2-R6a(3a)(式中，Q2表示C1～C4亞烷基，R6a表示可以有取代基的環(huán)烷基，可以有取代基的環(huán)烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5員或6員雜環(huán)及其稠合環(huán)]。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中通式(1)所表示的化合物為1，2-二氫-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羥基-1-氧代異喹啉，1，2-二氫-5-羥基-4-[4-(N-甲基芐基氨基)甲基]苯基]-1-氧代異喹啉，1，2-二氫-5-羥基-4-[4-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)甲基]苯基]-1-氧代異喹啉，1，2-二氫-5-羥基-4-[4-(N-甲基-3-苯基丙基氨基)甲基]苯基]-1-氧代異喹啉，1，2-二氫-5-羥基-4-[4-(N-甲基環(huán)己基甲基氨基)甲基]苯基]-1-氧代異喹啉，1，2-二氫-5-羥基-1-氧代-4-[4-(吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-異喹啉和1，2-二氫-5-羥基-1-氧代-4-[4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)甲基]苯基]異喹啉。
10.一種聚(ADP-核糖)合成酶抑制劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
11.一種醫(yī)學(xué)藥物，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
12.一種缺血性疾病(腦梗塞、心肌梗塞、急性腎功能不全等)的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
13.一種炎癥性疾病(炎癥性腸疾病、多發(fā)性腦硬化癥、關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
14.一種神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病等)的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
15.一種糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和/或治療劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
16.一種頭部外傷的治療劑，其特征在于作為有效成分含有至少一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)記載的4-取代芳基-5-羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的聚(ADP－核糖)合成酶抑制作用的4－取代芳基－5－羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽，其為所表示的4－取代芳基－5－羥基異喹啉酮衍生物及其藥理上容許的加成鹽。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1671668SQ03817589
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月24日
發(fā)明者志賀太, 神田貴博, 木村哲也, 高野安雄, 石田順一, 河合智之, 安樂(lè)剛, 石川紅美 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社