專利名稱：17α-氟烷基甾體、其制備方法以及包含這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-亞甲基甾體、其制備方法以及包含這些化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。
R7代表氫原子、鹵原子、羥基或三氟甲基，X代表氧原子、兩個(gè)氫原子或羥基亞氨基，R8代表氫原子、甲基或乙基，R9代表氫原子或鹵原子或與R10一起代表一個(gè)雙鍵，R10代表氫原子、羥基、甲基或乙基或與R9一起代表一個(gè)雙鍵，R11代表氫原子、C1-4烷基、腈基、羥基亞甲基或甲?；?，R12代表氫原子、C1-4烷基或腈基，R11和R12除上述定義外還可一起代表亞甲基橋，R13代表氫原子或與R7一起代表一個(gè)雙鍵，R14和R15一起代表一個(gè)雙鍵、環(huán)氧乙烷環(huán)、硫代環(huán)氧乙烷(thiirane)環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，Y代表氧或氮原子，R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15處的波折線代表這些取代基可處于α-或β-位，但排除以下化合物17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4，9-二烯-3-酮以及13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。
具體實(shí)施例方式
對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語“C1-4烷基”定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
對(duì)于本發(fā)明，“C1-12烷基”定義為具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、辛基、壬基、癸基或十一烷基。
根據(jù)本發(fā)明，上述“C3-8環(huán)烷基”是指單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語“芳基”定義為取代或未取代并具有6-15個(gè)碳原子的芳基，例如苯基、取代苯基如鹵代苯基或硝基苯基、或萘基。
對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語“芳基-C1-4烷基”是指被芳基取代的烷基，它們共有7-15個(gè)碳原子，其中芳基可有其他的取代基，例如鹵原子。其例子是無取代或者芳香取代的芐基，如芐基或鹵芐基。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“鹵原子”定義為氟、氯、溴或碘原子。
式CnFmHo的基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1，可為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈氟烷基，其例子是三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基或七氟異丙基，其中三氟甲基或五氟乙基根據(jù)本發(fā)明是優(yōu)選的。
如果STEROID代表部分式A的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選為氫原子、氯原子或羥基，R10優(yōu)選為氫原子或羥基，而R9優(yōu)選為氫原子或氟原子。
如果STEROID代表部分式B的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選為氫原子、氯原子或羥基，而R8優(yōu)選為氫原子或甲基。
如果STEROID代表部分式C的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選為氫原子、氯原子或羥基，而R11優(yōu)選為羥基亞甲基或甲?；騌11和R12一起代表一個(gè)雙鍵。
如果STEROID代表部分式D的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選為氫原子、氯原子或羥基，R8優(yōu)選為氫原子或甲基，而R13和R7一起代表一個(gè)雙鍵，Y優(yōu)選為氧原子。
如果STEROID代表部分式E的甾族環(huán)系，則R8優(yōu)選為氫原子或甲基，而R14和R15優(yōu)選一起代表硫代環(huán)氧乙烷環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)。
如果STEROID代表部分式F的甾族環(huán)系，則R11優(yōu)選為C1-4烷基或腈基。
R1優(yōu)選為甲基。
R2優(yōu)選為羥基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(trans-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、異丁酰氧基、庚酰氧基、和十一烷?；趸?br> R3優(yōu)選代表三氟甲基或五氟乙基。
特別優(yōu)選的17α-氟烷基甾體是以下化合物1)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，2)17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，3)17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，4)17β-羥基-17α-三氟甲基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，5)17β-羥基-17α，4-二(三氟甲基)-雄-4-烯-3-酮，6)17β，11β-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，7)17β，11β-二羥基-17α-三氟甲基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，8)17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，9)17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，
10)17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，11)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，12)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，13)17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，14)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，15)17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，16)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，17)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，18)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，19)17β，11β-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，20)17β，11β-二羥基-17α-五氟乙基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，21)17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，22)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，23)17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，24)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，25)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，26)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，27)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，28)17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，
29)17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，30)17β-羥基-17α-三氟甲基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，31)17β-羥基-17α，4-bis(三氟甲基)-雌-4-烯-3-酮，32)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，33)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，34)17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，35)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，36)17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，37)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，38)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，39)17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，40)17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4，9-二烯-3-酮，41)17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，42)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，43)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，44)13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，45)13-乙基-17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，46)13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，
47)13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，48)13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，49)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，50)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，51)13-乙基-17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，52)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，53)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-甾-4-烯-3-酮，54)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，55)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4，9-二烯-3-酮，56)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，57)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，58)13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，59)17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮，60)17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮，61)17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，
62)17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，63)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮，64)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮，65)17β-羥基-17α-三氟甲基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，66)17β-羥基-17α-五氟乙基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，67)17β-羥基-17α-三氟甲基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，68)17β-羥基-17α-五氟乙基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，69)17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯，70)17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯，71)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-2-烯，72)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-2-烯，73)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-氰基-5α-雄-2-烯，74)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-氰基-5α-雄-2-烯，75)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲?；?5α-雄-2-烯，76)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲?；?5α-雄-2-烯，77)17β-羥基-17α-三氟甲基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，78)17β-羥基-17α-五氟乙基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，79)17β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]異噁唑-5α-雄烷，80)17β-羥基-17α-五氟乙基-[3，2c]異噁唑-5α-雄烷，81)17β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，82)17β-羥基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，83)17β-羥基-17α-三氟甲基-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄烷，84)17β-羥基-17α-五氟乙基-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄烷，85)17β-羥基-17α-三氟甲基-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄烷，
86)17β-羥基-17α-五氟乙基-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄烷，87)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮，88)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮，89)17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，90)17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮，91)17β-羥基-17α-三氟甲基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，92)17β-羥基-17α-五氟乙基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，93)17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，以及94)17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
本發(fā)明還提供制備通式(I)之17α-氟烷基甾體的方法，其中通式(II)的化合物 其中R1、R4、R5、R6和STEROID與上述定義相同，在氟化物存在下與全氟烷基三烷基硅烷--(Alk)3SiCnFmHo、或與氟烷基鋰--LiCnFmHo、或氟烷基格氏試劑--ZMgCnFmHo反應(yīng)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n，Z是氯、溴或碘原子，而Alk是C1-4烷基。
引入氟代17α-烷基鏈可通過在氟化物存在下于通式II的17-氧代基團(tuán)上加成(全氟烷基)三甲基硅烷(Rupperts Reagenz und seineHomologen[Rupperts試劑及其類似物]，J.Org.Chem.1991，56，984-989)或加成氟烷基鋰或氟烷基格氏試劑來進(jìn)行。17α-全氟烷基鏈的引入可通過在通式II的17-氧代基團(tuán)上加成全氟烷基鋰來進(jìn)行(Tetr.Lett.1985，26，5243；J.Org.Chem.1987，52，2481)。
通式II中提到的取代基R4、R5和R6在引入氟代17α-烷基鏈之前根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法引入至甾體-D環(huán)中是有利的。
在制備具有部分結(jié)構(gòu)A-F的通式II化合物時(shí)，可使用已知的甾體構(gòu)建塊(building blocks)。
例如，可使用以下的甾體構(gòu)建塊對(duì)于甾體構(gòu)建塊A雄-4-烯-3，17-二酮和脫氫表雄酮。
對(duì)于甾體構(gòu)建塊B19-去甲睪酮和3，3-二甲氧基-雌-5(10)-17-酮(DD 79-213049)。
對(duì)于甾體構(gòu)建塊C、D或E表雄酮。
對(duì)于甾體構(gòu)建塊F由表雄酮得到的5α-雄-2-烯-17-酮(US-A-3,098,851)。
用于甾體構(gòu)建塊A-F的起始材料的部分結(jié)構(gòu)中所含的官能團(tuán)可任選根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行保護(hù)。
因此，部分結(jié)構(gòu)A-F的起始材料中的酮基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以縮酮或者硫代縮醛的形式進(jìn)行保護(hù)。
在部分結(jié)構(gòu)A-F中引入取代基R7-R15可在引入氟代17α-烷基鏈之前及之后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實(shí)現(xiàn)。
如以下對(duì)雄激素受體的受體結(jié)合親和性所示，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。

在根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物中，這些測試結(jié)果為男性的生育控制、男性及女性中的激素替代療法(HRT)、或者男性和女性中激素誘發(fā)的疾病(如子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或性腺機(jī)能減退)提供了多種的可能性。
因此，本發(fā)明的主題還包括藥物組合物，其包含至少一種通式(I)的17α-氟烷基甾體、以及任選的藥物學(xué)上可接受的輔劑和載體。
本發(fā)明的藥物組合物及藥物可為口服、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈或者肌肉內(nèi)給藥的形式。除常規(guī)使用的載體和/或稀釋劑外，它們還包含至少一種通式I的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物是按照已知的方法通過常規(guī)使用的固體或液態(tài)載體或稀釋劑以及根據(jù)所希望的給藥類型及合適的劑量用常規(guī)使用的制藥輔劑來制備的。優(yōu)選的制劑包括適合于口服給藥的劑型。此等劑型包括片劑、薄膜片、包衣片、膠囊、丸劑、粉末、溶液或混懸劑或者其他的長效劑型(depot forms)。
當(dāng)然，也可考慮諸如注射液的非胃腸道給藥制劑。另外，還可考慮例如栓劑以及陰道給藥制劑。
例如，混合活性成分和已知的輔劑，可得到相應(yīng)的片劑。所述輔劑例如是惰性稀釋劑，如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑，如玉米淀粉或藻酸，粘結(jié)劑，如淀粉或明膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石和/或用于實(shí)現(xiàn)長效的試劑，如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑也可由多個(gè)層組成。
因此，包衣片可用片劑包衣中通常使用的試劑對(duì)類似于片劑方法產(chǎn)生的芯進(jìn)行包衣來制備，所述通常使用的包衣試劑例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此情況下，包衣片層也可由多個(gè)層組成，其中可使用在片劑中提到的輔劑。
含有根據(jù)本發(fā)明之通式I的化合物的溶液劑或混懸劑還可包含調(diào)味劑如糖精、環(huán)拉酸鹽或糖，以及例如增味劑，如香草或桔提取物。另外，它們可包含懸浮輔劑如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸。
包含通式I之化合物的膠囊可通過例如與惰性載體如乳糖或者山梨醇、然后包膠在明膠膠囊中來制備。
合適的栓劑可例如通過與用于此目的的載體混合來制備，所述載體例如是中性脂肪或聚乙二醇或它們的衍生物。
將用以下實(shí)施例更為詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不囿于這些實(shí)施例中。實(shí)施例117β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮將10g的3β-乙酰氧基-脫氫表雄酮溶解在300ml的THF中，然后與0.5g的四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌的同時(shí)，緩慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后攪拌3小時(shí)。接著，添加200ml的半濃縮碳酸氫鈉溶液，真空蒸餾出THF。殘留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)濃縮然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到12g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-雄-5-烯。
將12g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-雄-5-烯溶解在100ml的THF中，然后在室溫下與20ml的30％氫氟酸混合。3小時(shí)后，將其傾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。得到9g的3β-乙酰氧基-17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-5-烯，其溶解在300ml的甲醇中，然后與6g氫氧化鉀混合。室溫下攪拌30分鐘后，用2N鹽酸中和，然后真空除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。得到7.5g的3β，17β-二羥基-17α-三氟甲基-雄-5-烯，其與80ml的環(huán)己酮、5g的三異丙醇鋁和250ml的甲苯一起回流3小時(shí)。使其冷卻，與200ml的2N酒石酸鉀鈉溶液混合，分離有機(jī)相，然后再次用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。蒸發(fā)濃縮合并的有機(jī)萃取液，殘留物進(jìn)行色譜純制，然后由甲醇中結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR(DMSO-D6)0.89(s，3H，H-18)，1.15(s，3H，H-19)，5.62(s，1H，H-4)19F-NMR-75.3實(shí)施例217β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮7g的17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮在200ml的叔丁醇中與8.5g的氯醌回流30分鐘。使其冷卻，然后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。為進(jìn)一步純制，由二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4，6-二烯-3-酮。
1H-NMR1.04(s，3H，H-18)，1.13(s，3H，H-19)，5.69(s，1H，H-4)，6.11(m，2H，H-6，H-7)19F-NMR-75.3將80 ml的THF添加至甲基碘化鎂溶液(是由2.5g的鎂和6.4ml的碘甲烷在80ml的乙醚中制備的)中，冷卻至-5□，然后添加溶解于50ml的THF中的1g醋酸銅單水合物。冷卻至-20□，然后滴加5g的17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4，6-二烯-3-酮在80ml的THF中的溶液。2小時(shí)后，將其傾倒在冰水/2N硫酸中，然后用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。為進(jìn)一步純制，由乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR0.77(d，J＝7Hz，3H，H-7-甲基)，0.99(s，3H，H-18)，1.20(s，3H，H-19)，5.73(m，1H，H-4)19F-NMR-75.3實(shí)施例317β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮步驟117β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮2g的17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在120ml的甲醇和70ml的THF中，在10℃與20ml的過氧化氫溶液(35％)混合。在攪拌的同時(shí)，添加5ml的10％氫氧化鈉溶液，然后攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液至50ml，然后與50ml的二氯甲烷及25ml的水混合，并分離有機(jī)相。用半濃縮的硫代硫酸鹽洗滌，干燥，然后蒸發(fā)至干。所得殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，而且未作進(jìn)一步的純制即用于下一個(gè)步驟中。步驟217β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮將2g的環(huán)氧化物混合物(步驟1)溶解在200ml的丙酮中，然后在5□下與12ml的濃鹽酸混合。2小時(shí)后，用蘇打溶液中和，然后除去丙酮。殘留物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。由二氯甲烷/己烷中結(jié)晶后，得到17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR0.99(s，3H，H-18)，1.24(s，3H，H-19)19F-NMR-75.3實(shí)施例417β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮將2g的環(huán)氧化物混合物(步驟1，制備17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮)溶解在20ml的乙酸中，其包含2體積％的濃硫酸。該溶液在10℃下放置24小時(shí)。接著，與200ml的乙酸乙酯混合并用蘇打溶液中和。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶。
1H-NMR0.99(s，3H，H-18)，1.19(s，3H，H-19)，6.10(s，1H，4-OH)19F-NMR-75.3實(shí)施例517β-羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮在85℃下使2g的17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮與1.8g的DDQ在60ml的甲苯中攪拌60小時(shí)。過濾出沉淀物，用甲苯重新洗滌，然后蒸發(fā)濃縮濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H-NMR1.02(s，3H，H-18)，1.24(s，3H，H-19)，6.07(m，1H，H-4)，6.22(dd，J＝1.6，10Hz，1H，H-2)，7.04(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-75.4實(shí)施例617β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮的方法，制備17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR1.02(s，3H，H-18)，1.31(s，3H，H-19)，6.36(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.07(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-75.8實(shí)施例717β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮步驟17α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮將10g的17β-羥基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮(制備方法Steroids 1963，317)溶解在200ml的丙酮中，然后在-20□下用15ml的8N鉻硫酸(chromosulfuric acid)進(jìn)行氧化。反應(yīng)完成后，添加10ml的甲醇，然后熱至室溫。真空除去溶劑，殘留物與300ml的水混合，其中沉淀出產(chǎn)物。抽濾，得到6.5g的7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮。步驟23，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮將5g的7α-甲基-雌-4-烯-3，17-二酮溶解在50ml的甲醇中，然后與3ml的乙烷二硫醇混合。添加1.5ml的三氟化硼-乙醚合物，在室溫下攪拌2小時(shí)，其中結(jié)晶出產(chǎn)物。抽濾，得到6g的3，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮。步驟317β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮在室溫下使5g的3，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮與0.25g的四丁基氟化銨在150ml的THF中混合，然后緩慢滴加8ml的三氟甲基三甲基硅烷。攪拌3小時(shí)后，添加200ml的半濃縮碳酸氫鈉溶液，然后真空蒸餾出THF。殘留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯。將3g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯溶解在40ml的THF中，然后在室溫下與5ml的30％氫氟酸混合。3小時(shí)后，將其傾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在100ml的95％甲醇中分配，與9ml的碘甲烷和2.5g的碳酸鈣混合，然后回流20小時(shí)。冷卻后，抽濾，然后蒸發(fā)濾液至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由二氯甲烷/己烷中結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(D6-DMSO)0.70(d，J＝7.7Hz，3H，7-甲基)，0.93(s，3H，H-18)，5.71(s，1H，H-4)19F-NMR-75.5實(shí)施例817β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮和17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮步驟117β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮將10g的3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯-17-酮溶解在300ml的THF中，然后與0.5g的四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌的同時(shí)，緩慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后攪拌3小時(shí)。添加200ml的半濃縮碳酸氫鈉溶液，然后真空蒸餾出THF。殘留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。得到17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯。
將12g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯溶解在100ml的THF中，然后在室溫下與20ml的30％氫氟酸混合。24小時(shí)后，將其傾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，得到17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.00(s，3H，H-18)，5.82(s，1H，H-4)19F-NMR-75.1步驟217β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮進(jìn)行制備。所得殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，然后未經(jīng)純制即用于下一步中。步驟317β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)1.00(s，3H，H-18)19F-NMR-75.3步驟417β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮類似于17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)1.00(s，3H，H-18)，6.1(s，1H，4-OH)19F-NMR-75.3實(shí)施例917β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮將20g的3，3-亞乙基二硫基-雄-4-烯-17-酮懸浮于600ml的乙醚中，然后在攪拌的同時(shí)冷卻至-78□。添加48g的五氟乙基碘，接著緩慢滴加76ml的1.5M甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物乙醚溶液。在-78□下攪拌2小時(shí)，然后傾倒在2L的飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。
殘留物在500ml的95％甲醇中分配，與72ml的碘甲烷以及20g的碳酸鈣混合，然后回流20小時(shí)。冷卻后，抽濾并蒸發(fā)濾液至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.99(s，3H，H-18)，1.19(s，3H，H-19)，5.74(s，1H，H-4)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119(2F，CF2)實(shí)施例1017β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮和17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮步驟117β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮進(jìn)行制備。所得殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，而且未作進(jìn)一步的純制即用于下一個(gè)步驟中。步驟217β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)0.99(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)19F-NMR-77.4(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)步驟317β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮類似于17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)0.98(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，6.09(s，1H，4-OH)19F-NMR-77.4(3F，CF3)，-119.5(2F，CF2)實(shí)施例1117β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮步驟117β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4，6-二烯-3-酮
1g的17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮與1.2g的氯醌在50ml的叔丁醇中回流30分鐘。使其冷卻，然后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)1.04(s，3H，H-18)，1.12(s，3H，H-19)，5.68(s，1H，H-4)，6.11(m，2H，H-6，H-7)19F-NMR-77.4(3F，CF3)，-119.0(2F，CF2)將160ml的THF添加至甲基碘化鎂溶液(由5g的鎂和13ml的碘甲烷在150ml的乙醚中制得)中，冷卻至-5□，然后添加溶解于100ml的THF中的2g醋酸銅單水合物。冷卻至-20□，然后滴加10g的17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4，6-二烯-3-酮在120ml THF中的溶液。2小時(shí)后，將其傾倒在冰水/2N硫酸中，并用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。為進(jìn)一步純制，由乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)0.78(d J＝8Hz，3H，H-7Me)，1.01(s，3H，H-18)，1.21(s，3H，H-19)，5.74(s，1H，H-4)19F-NMR-77.4(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)實(shí)施例1217β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮將20g的3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯-17-酮溶解在600ml的乙醚中，然后在攪拌的同時(shí)冷卻至-78℃。添加48g的五氟乙基碘，然后緩慢滴加76ml的1.5M甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物乙醚溶液。在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后傾倒在2L飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。
殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由重結(jié)晶乙酸乙酯。得到17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.02(s，3H，H-18)， 5.83(s，1H，H-4)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例1317β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮與以上類似地使3，3-亞乙基二硫基-7α-甲基-雌-4-烯-17-酮(參見17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮的制備) 與五氟乙基碘/甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物反應(yīng)。粗產(chǎn)物在500ml的95％甲醇中分配，與72ml的碘甲烷以及20g的碳酸鈣混合，然后回流20小時(shí)。冷卻后，抽濾并蒸發(fā)濾液至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.77(d，J＝8Hz，3H，H-7Me)，1.02(s，3H，H-18)，5.84(s，1H，H-4)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例1417β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮步驟117β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雄烷-3-酮進(jìn)行制備。所得殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，然后未經(jīng)純制即用于下一步中。步驟217β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮類似于17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)1.00(s，3H，H-18)，6.10(s，1H，4-OH)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例1517β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17β-羥基-17α-五氟乙基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)1.01(s，3H，H-18)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例1617β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮步驟13β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷將10g的3β-乙酰氧基-表雄酮溶解在300ml的THF中，然后與0.5g的四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌的同時(shí)，緩慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后攪拌3小時(shí)。添加200ml的半濃縮碳酸氫鈉溶液，然后真空蒸餾出THF。殘留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到9g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步驟23β-乙酰氧基-17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷將9g的3β-乙酰氧基-17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄烷溶解在100ml的THF中，然后在室溫下與20ml的30％氫氟酸混合。3小時(shí)后，將其傾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。得到7g的3β-乙酰氧基-17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步驟33β，17β-二羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷將7g的3β-乙酰氧基-17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷溶解在300ml的甲醇中，然后與6g的氫氧化鉀混合。室溫下攪拌30分鐘后，用2N鹽酸中和，然后真空除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。得到4.5g的3β，17β-二羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷。步驟417β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮在0□下，步驟3中得到的產(chǎn)物在50ml的丙酮中用9ml的8N鉻硫酸進(jìn)行氧化。反應(yīng)完成后，添加2ml的甲醇以及50ml的水，然后真空除去丙酮，其中沉淀出產(chǎn)物。抽濾并用水洗滌。通過色譜純制，然后由乙酸乙酯中結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮。1H-NMR(CDCl3)0.96(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)19F-NMR-754實(shí)施例1717β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮步驟13β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮將10g的表雄酮溶解在75ml的DMF和20ml的吡啶中，然后與10ml的三甲基氯硅烷混合。3小時(shí)后，將其傾倒在300ml的飽和碳酸氫鈉溶液中。抽濾，用水洗滌，得到15g的3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮。步驟23β，17β-二羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷將15g的3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-雄烷-17-酮溶解在300ml的乙醚中，然后冷卻至-78□。添加14g的五氟乙基碘，然后滴加38ml的1.5M甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物乙醚溶液。攪拌1小時(shí)，然后傾倒在1L飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)濃縮。殘留物在100ml的THF中分配，然后與8g的四丁基氟化銨混合。30分鐘后，添加200ml的飽和碳酸氫鈉溶液，然后真空除去THF，其中沉淀出物質(zhì)。抽濾并用洗滌水。得到13g的3β，17β-二羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷。步驟317β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮在0□下，10g的3β，17β-二羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷在100ml的丙酮中用16ml的8N鉻硫酸氧化。添加3ml的甲醇和100ml的水，然后真空除去丙酮，其中結(jié)晶出產(chǎn)物。抽濾并用水洗滌。得到17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.96(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)實(shí)施例1817β-羥基-17α-三氟甲基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮在150ml的甲苯中使4g的17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮與3.2g的氫化鈉及8ml的甲酸乙酯混合。24小時(shí)后，小心地用水進(jìn)行水解。用5N鹽酸進(jìn)行酸化，分離有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由丙酮/己烷中結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.76(s，3H，H-18)，0.97(s，3H，H-19)，8.62(m，1H，H-2-CHO)19F-NMR-75.2實(shí)施例1917β-羥基-17α-五氟乙基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮類似于實(shí)施例17由17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮得到化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.77(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)，8.62(m，1H，H-2-CHO)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例2017β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷1g的17β-羥基-17α-三氟甲基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮在50ml的乙醇中與0.3ml的水合肼一起回流30分鐘。蒸發(fā)濃縮，用水沉淀，然后抽濾。產(chǎn)物由叔丁基甲基醚/己烷中結(jié)晶，由此進(jìn)行純制。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷。
1H-NMR(CDCl3)0.74(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)19F-NMR-75.3實(shí)施例2117β-羥基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷類似于實(shí)施例19由17β-羥基-17α-五氟乙基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.74(s，3H，H-18)，0.96(s，3H，H-19)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)實(shí)施例2217β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮在攪拌的同時(shí)使10g的17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮在200ml的THF中與9g的吡啶鎓-氫溴酸鹽-高溴化物混合。15分鐘后，添加250ml的飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物與10g的碳酸鋰和20g的溴化鋰在100ml的DMF中回流6小時(shí)。使其冷卻，用500ml的甲苯稀釋，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.98(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，5.85(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-75.3實(shí)施例2317β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮類似于實(shí)施例21由17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.98(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，5.85(d，J＝10Hz，1H，H-2)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例2417β-羥基-17α-三氟甲基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮在200ml的90％乙酸中使4g的17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮與30g的四乙酸鉛及280mg的四氧化鋨反應(yīng)。室溫下24小時(shí)后，用500ml的水稀釋，然后用氯仿萃取3次。合并的有機(jī)相用2N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，然后用200ml的2N氫氧化鈉溶液萃取3次。合并的含水相用5N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用氯仿萃取3次。合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。
殘留物溶解在80ml的THF和80ml的甲醇中。在攪拌的同時(shí)，順序添加1g的碳酸氫鈉在75ml水中的溶液以及4.2g的硼氫化鈉。2小時(shí)后，用濃鹽酸進(jìn)行酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制，然后由乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到17β-羥基-17α-三氟甲基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.1Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝18.7，5.8Hz，1H，H-4)，3.92(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.21(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-75.4實(shí)施例2517β-羥基-17α-五氟乙基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮類似于實(shí)施例23由17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.0Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝19.1，6.2Hz，1H，H-4)，3.93(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.22(d，J＝10Hz，1H，H-1)19F-NMR-77.3(3F，CF3)，-119.2(2F，CF2)實(shí)施例2617β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯步驟117β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯將10g的5α-雄-2-烯-17-酮(根據(jù)US-A-3,098,851制備)溶解在300ml THF中，然后與0.5g的四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌的同時(shí)，緩慢滴加15ml的三氟甲基三甲基硅烷，然后攪拌3小時(shí)。添加200ml的半濃縮碳酸氫鈉溶液，然后真空蒸餾出THF。殘留物用100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到10g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯。步驟217β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯將10g的17β-三甲基甲硅烷氧基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯溶解在100ml的THF中，然后在室溫下與20ml的30％氫氟酸混合。3小時(shí)后，將其傾倒在200ml的12％氨溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。由甲醇結(jié)晶后，得到17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯。
1H-NMR(CDCl3)0.76(s，3H，H-18)，0.93(s，3H，H-19)，5.60(m，2H，H-2，H-3)19F-NMR-75.1實(shí)施例2717β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯將15g的5α-雄-2-烯-17-酮溶解在300ml的乙醚中，然后冷卻至-78□。添加14g的五氟乙基碘，接著滴加38ml的1.5M甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物乙醚溶液。攪拌1小時(shí)，然后傾倒在1L飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，并得到17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯。
1H-NMR(CDCl3)0.76(s，3H，H-18)，0.95(s，3H，H-19)，5.62(m，2H，H-2，H-3)19F-NMR-77.5(3F，CF3)，-119.3(2F，CF2)
權(quán)利要求
1.通式(I)的17α-氟烷基甾體 其中R1代表C1-4烷基，R2代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20或OR21，其中R20和R21代表C1-12烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，R3代表式CnFmHo的基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n+1，R4和R5分別代表氫原子，一起代表雙鍵或亞甲基橋，R5和R6分別代表氫原子，一起代表雙鍵或亞甲基橋，STEROID代表部分式A、B、C、D、E和F的甾族ABC環(huán)系 其中在A和C的1，2-位置處可形成額外的雙鍵，并且在B的8，9-位置和11，12-位置處可形成一個(gè)或者兩個(gè)額外的雙鍵，R7代表氫原子、鹵原子、羥基或三氟甲基，X代表氧原子、兩個(gè)氫原子或羥基亞氨基，R8代表氫原子、甲基或乙基，R9代表氫原子或鹵原子或與R10一起代表一個(gè)雙鍵，R10代表氫原子、羥基、甲基或乙基或與R9一起代表一個(gè)雙鍵，R11代表氫原子、C1-4烷基、腈基、羥基亞甲基或甲?；琑12代表氫原子、C1-4烷基或腈基，R11和R12除上述定義外還可一起代表亞甲基橋，R13代表氫原子或與R7一起代表一個(gè)雙鍵，R14和R15一起代表一個(gè)雙鍵、環(huán)氧乙烷環(huán)、硫代環(huán)氧乙烷環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，Y代表氧或氮原子，R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15處的波折線代表這些取代基可處于α-或β-位，但排除以下化合物17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4，9-二烯-3-酮以及13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮。
2.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中STEROID代表部分式A的甾族環(huán)系。
3.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中STEROID代表部分式B的甾族環(huán)系。
4.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中甾體STEROID代表部分式C的甾族環(huán)系。
5.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中STEROID代表部分式D的甾族環(huán)系。
6.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中STEROID代表部分式E的甾族環(huán)系。
7.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其中STEROID代表部分式F的甾族環(huán)系。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R1代表甲基。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R2代表羥基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(trans-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、異丁酰氧基、庚酰氧基或十一烷酰基氧基。
10.如權(quán)利要求1-9之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R3代表三氟甲基或五氟乙基。
11.如權(quán)利要求1-3以及8-10之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R8是甲基。
12.如權(quán)利要求1-5以及8-11之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R7代表氟、氯或溴原子、或三氟甲基或羥基。
13.如權(quán)利要求1、2以及8-11之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R10代表羥基。
14.如權(quán)利要求1、2以及8-12之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R9是氟原子。
15.如權(quán)利要求1、4、7和12之一所述的17α-氟烷基甾體，其中R11代表羥基亞甲基或甲酰基。
16.如權(quán)利要求1、5、11和12之一所述的17α-氟烷基甾體，其中Y是氧原子。
17.如權(quán)利要求1所述的17α-氟烷基甾體，其是17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α，4-二(三氟甲基)-雄-4-烯-3-酮，17β，11β-二羥基-17α-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，17β，11β-二羥基-17α-三氟甲基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-4-烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-4-烯-3-酮，17β，11β-二羥基-17α-五氟乙基-雄-4-烯-3-酮，17β，11β-二羥基-17α-五氟乙基-9α-氟-雄-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-4-氯-雄-1，4-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α，4-二(三氟甲基)-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4-烯-3-酮，17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-雌-4-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4，9-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β，4-二羥基-17α-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β，4-二羥基-17α-五氟乙基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-氯-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-溴-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-4-三氟甲基-甾-4-烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4，9-二烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9-二烯-3-酮，13-乙基-17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-甾-4，9，11-三烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-7α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-2-羥基亞甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-2α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-1α-甲基-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-氰基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-五氟乙基-2-氰基-5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲?；?5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲?；?5α-雄-2-烯，17β-羥基-17α-三氟甲基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-五氟乙基-[2，3c]噁二唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]異噁唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-五氟乙基-[3，2c]異噁唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-三氟甲基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-五氟乙基-[3，2c]吡唑-5α-雄烷，17β-羥基-17α-三氟甲基-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄烷，17β-羥基-17α-五氟乙基-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄烷，17β-羥基-17α-三氟甲基-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄烷，17β-羥基-17α-五氟乙基-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄烷，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-2-氧雜-5α-雄烷-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-5α-雄-1-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，17β-羥基-17α-五氟乙基-1-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮，17β-羥基-17α-三氟甲基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮以及17β-羥基-17α-五氟乙基-2-甲基-5α-雄-1-烯-3-酮。
18.制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)17α-氟烷基甾體的方法，其特征在于通式(II)的化合物 其中R1、R4、R5、R6和STEROID與權(quán)利要求1中的定義相同，在氟化物存在下與全氟烷基三烷基硅烷(Alk)3SiCnFmHo或者與氟烷基鋰LiCnFmHo或者氟烷基格氏試劑ZMgCnFmHo反應(yīng)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1，而且m+o＝2n，Z是氯、溴、或碘原子，而Alk是C1-4烷基。
19.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾體、以及任選的藥物學(xué)上可接受的輔劑和載體。
20.如權(quán)利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾體作為治療活性成分的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求1-17之一所述的通式(I)的17α-氟烷基甾體在男性生育控制、男性和女性中激素替代療法、或者在男性和女性中治療激素誘發(fā)的疾病中的應(yīng)用，所述激素誘發(fā)的疾病例如是子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或性腺機(jī)能減退。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的17α－氟烷基甾體∴其中R
文檔編號(hào)A61K31/569GK1466592SQ01816549
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日
發(fā)明者斯文·林, 京特·考夫曼, 拉爾夫·維爾沃, 瓦爾特·埃爾格, 埃爾格, 維爾沃, 斯文 林, 考夫曼 申請(qǐng)人:舍林股份公司