專利名稱：不受離子強度影響的持續(xù)釋放的醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種實質(zhì)上具有延長釋放表現(xiàn)的醫(yī)藥制劑，該釋放表現(xiàn)與溶解介質(zhì)例如胃腸道消化液的離子強度無關(guān)。所述延長釋放可達至十六小時的時段。該劑型組合一或多種活性物質(zhì)和親水聚合物載劑的混合物，結(jié)果導(dǎo)致一種凝膠生成性基體制劑。
親水性凝膠生成性基體制劑為眾所周知控制活性物質(zhì)溶解表現(xiàn)的劑型?；钚晕镔|(zhì)的釋放機質(zhì)始于劑型表面水合而形成凝膠結(jié)構(gòu)。同時制劑表面活性物質(zhì)溶解于溶解介質(zhì)。在固定相，溶解介質(zhì)連續(xù)滲透凝膠結(jié)構(gòu)而使凝膠脹大?；钚晕镔|(zhì)溶解于溶解介質(zhì)并被轉(zhuǎn)運至凝膠外層。同時出現(xiàn)凝膠外層的溶蝕。最后由于制劑中的活性物質(zhì)的濃度梯度降低和溶解介質(zhì)的滲入致使釋放程度的消減。這種機質(zhì)屬于先前技術(shù)例如ManfordRobinson，產(chǎn)業(yè)制藥理論與實務(wù)第二版第十四章[持續(xù)作用劑型](TheTheory and Practice of industrial Pharmacy，2ndedition，Chapter 14“Sustained Action Dosage Forms”)。
用于前述制劑的親水聚合物大部分為多醣類載劑如纖維素衍生物，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)或這些纖維素衍生物的組合。
這些類型的制劑在大量專利案及專利申請案例如US 4,871,548及EP-A-0923934中有描述。
US 4,871,548揭示一種控制的釋放劑型，其包含活性化合物以及至少一種低粘度纖維素醚與一種高粘度纖維素醚的混合物。EP-A-0923934揭示頭孢克洛(cefaclor)及頭孢氨芐(cephalexin)的改性釋放基體制劑，其包含5-35％不同等級親水聚合物的混合物，其中親水聚合物包含約0.1％至約20％重量比中等粘度羥丙基甲基纖維素及約0.1至約20％低粘度羥丙基纖維素。
雖然前述制劑通常被描述為持續(xù)釋放制劑，但這種持續(xù)釋放僅出現(xiàn)于鹽濃度、離子強度在溶解介質(zhì)中低的時候。前述制劑的活性物質(zhì)釋放速率實質(zhì)上取決于離子強度。高離子強度甚至可能導(dǎo)致所謂的劑量傾瀉效應(yīng)。這種情況下，活性物質(zhì)總量在極短時間內(nèi)釋放，可能導(dǎo)致非期望的且甚至危險的高水平活性物質(zhì)血濃度。高離子強度常直接出現(xiàn)在餐后。由于病人常在餐后服藥，因而受離子強度影響的制劑具有高度風(fēng)險，其非期望地快速釋放活性物質(zhì)而非所期望的持續(xù)釋放。
WO 98/47491描述一種持續(xù)釋放制劑，其中活性物質(zhì)的釋放控制是基于兩種所謂的具有相反濕潤特性的[智慧型]聚合物的組合，一種聚合物顯示強力疏水性傾向，而另一種聚合物顯示強力親水性傾向。這種制劑只有經(jīng)腸包衣才能防止劑量傾瀉效應(yīng)。
本發(fā)明的目的是提供一種實質(zhì)上不取決于溶解介質(zhì)離子濃度的持續(xù)釋放制劑，該溶解介質(zhì)通常為胃腸道消化液，即使當(dāng)制劑未經(jīng)包衣時亦如此。顯然對于此領(lǐng)域技術(shù)人員，制劑應(yīng)該也符合本領(lǐng)域正常的物理及醫(yī)藥要求，例如制片時粉末的良好流動性、壓縮片的耐軋碎強度至少30牛頓(N)、易碎性在壓縮力10至40千牛頓之間時低于1％、含量均勻性和足夠的穩(wěn)定性。進一步要求制劑可使用一般配方程序及設(shè)備制備，因而無需大量投資成本。
根據(jù)本發(fā)明經(jīng)由一種醫(yī)藥親水性凝膠生成性基體制劑可實現(xiàn)此項目標(biāo)，該制劑當(dāng)暴露于胃腸道消化液時可長期釋放一或多種活性物質(zhì)，其特征在于，所述釋放實質(zhì)上不受離子強度影響。
長期釋放定義為劑型里的活性物質(zhì)以45分鐘時間或以上的(逐步)釋放。此段時間通常始于劑型的服用，或始于體外溶解試驗的開始(劑型接觸溶解介質(zhì)的瞬間)。
實質(zhì)上不受離子強度影響的術(shù)語表示當(dāng)離子強度(I)于0.05至0.45摩爾/升之間變化時，活性物質(zhì)的釋放速率側(cè)繪圖不會顯著改變(根據(jù)一般章節(jié)711以USP24物理試驗及測定(±標(biāo)記含量))。離子強度(I)定義為I＝∑Czi2，其中c為不同離子在溶液中的濃度，Zi為其各別電荷數(shù)(化學(xué)及物理手術(shù)71版(Handbook of Chemistry and Physics 71stedition)，David R.Lide編輯，2-18頁，波士頓，CRC出版公司，1990-1991)。
雖然包衣對于實現(xiàn)不受離子強度影響并非是必要的，但制劑可視需要包覆包衣材料以實現(xiàn)另一項預(yù)定效果，例如掩蓋味覺或著色。合適的包衣材料為本領(lǐng)域所已知的，例如HPMC、丙烯酸樹脂、乙基纖維素(參考Graham Cole編輯，醫(yī)藥包衣技術(shù)(Pharmaceutical coatingTechnology)，Taylor & Francis Ltd.1995)。
親水凝膠生成性基體具有片劑劑型或多微粒劑型，優(yōu)選含有至少兩種親水高粘度纖維素醚的混合物。雖然存在有疏水纖維素醚如乙基纖維素，通常對本配方的釋放性質(zhì)無不良影響，但優(yōu)選不存在有實質(zhì)量的這種疏水纖維素醚。實質(zhì)量的疏水纖維素醚表示該量超過凝膠生成性聚合物總重量的20％。
纖維素醚為本領(lǐng)域眾所周知，可以醫(yī)藥級別取得，并且不同平均分子量的纖維素醚其溶液的粘度不同。用于本專利申請目的的親水聚合物的特征為在2％w/w水溶液中其粘度分成低粘度(低于約1000毫帕斯卡(mPas))、為中粘度(約1000至約10,000mPas)及高粘度(大于約10,000mPas)。
可用于本發(fā)明的親水性羥丙基甲基纖維素聚合物(HPMC’s)可以不同粘度等級以商標(biāo)名Methocel得自陶氏化學(xué)公司(Dow Chemical Co.)，以及以商標(biāo)名Metolose得自新越化學(xué)公司(Shin Etsu)。
低粘度聚合物例如為Methocel E5、Methocel E-15LV、MethocelE50LV、Methocel K100LV及Methocel F50LV，其2％水溶液于25℃分別具有粘度5、15、50、100及50mPas。
中粘度HPMC’s例如為Methocel E4M及Methocel K4M，其2％水溶液于25℃的粘度為4000mPas。
高粘度HPMC’s例如為Methocel K15M及Methocel K100M，其2％水溶液于25℃的粘度分別為15,000及100,000mPas。
可用于本發(fā)明的親水羥乙基纖維素聚合物(HEC’s)可以不同粘度等級以商標(biāo)名Natrosol得自AQUALON公司，以及以商標(biāo)名Cellosize得自Amerchol公司。
低粘度聚合物例如為Natrosol L及Natrosol J，其2％水溶液于25℃的粘度分別為10mPas及20mPas。
中粘度聚合物例如為Natrosol G及Natrosol K，其2％水溶液于25℃的粘度分別為200mPas及1500mPas。
高粘度聚合物例如為Natrosol M及Natrosol HH，其2％水溶液于25℃的粘度分別為4000mPas及90000mPas。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，制劑包含高或中粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)與高或中粘度羥乙基纖維素(HEC)的混合物。高或中粘度HPMC與高或中粘度HEC的比為1/0.85至1/1.2，優(yōu)選為1/0.9至1/1.1，更優(yōu)選為1/0.95至1/1.05及最優(yōu)選為1/1。制劑可視需要包含一種低粘度HPMC。該種情況下，高或中粘度HPMC與低粘度HPMC的比為1/0.01至1/0.2并優(yōu)選1/0.01至1/0.1，及更優(yōu)選為1/0.02至1/0.05。
出乎意外地發(fā)現(xiàn)具有前述組成的制劑可用于制備片劑，該片劑的釋放速率是與胃腸道消化液正常范圍的離子強度無關(guān)。所述正常范圍為0.17至0.35摩爾/升。
除了不受離子強度影響外，制劑的釋放控制原理也實質(zhì)上不受pH＝1.3至pH＝7.4范圍的pH影響。這表示活性物質(zhì)的釋放速率不受pH影響，在那種情況下活性物質(zhì)的釋放不受活性物質(zhì)溶解度所限，換言之就給定時間點的釋放值差異(以％表示)在1.3至7.4的整個pH范圍內(nèi)是低于標(biāo)記請求的20％(參考溶解規(guī)格章節(jié)(1080-81頁)，F(xiàn)IP固體口服制品溶解試驗指南(FID Guidelines for Dissolution Testing of SolidOral Products)(終稿本，1995年)，藥物資訊期刊1996年(DrugInformation Journal 1996)，30期，1071-84頁)。
由于具有作為持續(xù)釋放制劑的最理想性質(zhì)，故根據(jù)本發(fā)明的制劑可用于治療一系列需要用持續(xù)釋放性質(zhì)的疾病?？烧{(diào)配于持續(xù)釋放制劑的活性物質(zhì)為用于治療下列病癥的活性物質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括精神分裂癥，發(fā)作型陣發(fā)性焦慮(EPA)病癥例如強迫觀念與行為障礙(OCD)，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)，恐怖癥及驚恐性障礙，重性抑郁癥，雙相性精神障礙，帕金森病，泛化性焦慮癥，孤獨癥，譫妄，多發(fā)性硬化，阿爾茲海默氏病/癡呆及其它神經(jīng)變化疾病，重度精神發(fā)育遲緩與運動障礙，例如亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征，厭食，貪食，中風(fēng)，癮/依賴/癖，睡眠障礙，癲癇，偏頭痛；注意渙散/多動癥(ADHD)；心血管病包括心力衰竭，心絞痛，心律不齊，心肌梗塞，心臟肥大，低血壓，高血壓例如原發(fā)性高血壓、腎性高血壓或肺動脈高血壓，血栓，動脈硬化，腦血管痙攣，蜘蛛膜下腔出血，腦缺血，腦梗塞，外周血管病，雷諾病，腎臟病例如腎臟衰竭；血脂代謝異常；肥胖；嘔吐；胃腸道障礙包括過敏性腸綜合征(IBS)，炎性腸病(IBD)，胃食道反流病(GERD)，蠕動障礙以及胃排空延遲病癥例如術(shù)后或糖尿病性胃輕癱，及糖尿病，潰瘍?nèi)缥笣?；腹瀉；其它疾病包括婦科疾??；骨質(zhì)疏松炎癥；感染如細(xì)菌性、真菌性、原蟲性及病毒性感染特別是由HIV-1或HIV-2引起的感染；疼痛；癌癥；化學(xué)治療誘發(fā)的損傷；腫瘤侵襲；免疫障礙；尿潴留；哮喘；過敏；關(guān)節(jié)炎；良性前列腺肥大；內(nèi)毒素性休克；膿毒??；糖尿病并發(fā)癥。
優(yōu)選配方的活性物質(zhì)為可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的活性物質(zhì)如氟伏沙明(fluvoxamine)(5-甲氧基-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟)或氟辛克生(flesinoxan)((+)-苯甲酰胺，N-[2-[4-[(2R)-2，3-二氫-2-(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烯-5-基]-1-哌嗪基]乙基]-4-氟)；治療心血管病癥的活性物質(zhì)例如替地沙米(tedisamil)(N，N’-二環(huán)丙基甲基-9，9-四亞甲基-3，7-二氮二環(huán)[3.3.1]-壬烷)或普萘洛爾(propanolol)；或用于治療婦科病癥的活性物質(zhì)例如激素補充治療例如地屈孕酮(dydrogesterone)、雌二醇(estradiol)或結(jié)合型雌激素。本發(fā)明特別可用于活性物質(zhì)氟辛克生，優(yōu)選其單氫氯化物((+)-苯甲酰胺，N-[2-[4-[(2R)2，3-二氫-2-(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烯-5-基]-1-哌嗪基]乙基]4-氟-單氫氯化物)在EP0138280和EP307061中有描述，對于替地沙米，優(yōu)選其倍半反丁烯二酸鹽(N，N’-二環(huán)丙基甲基-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷1.5氫反丁烯二酸鹽)的制劑，這種化合物術(shù)于EP0550383中有描述。
本發(fā)明也涉及一種制備前述制劑的方法，其特征在于，(1)一核芯，該芯是由包含一或多種活性物質(zhì)的混合物以及至少兩種親水性高或中粘度纖維素醚混合物壓制而成，其實質(zhì)上不受離子強度影響實質(zhì)上延長了活性物質(zhì)的零級釋放；以及(2)該芯是視情況經(jīng)包衣的。
組成分HPMC、HEC、活性物質(zhì)、顏料摻合物及滑動劑(glidant)在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C中混合。粉末混合物在適當(dāng)混合機中與混硬脂基反丁烯二酸鈉混合。
活性物質(zhì)可以預(yù)制粒劑形式添加至用于壓縮的粉末混合物。另外制片用的粉末混合物可經(jīng)由混合程序制造，隨后為(濕或干)造粒處理。
組成分混合物使用商購設(shè)備(例如CourtoyRO)壓縮成片，制片時使用流動調(diào)節(jié)劑例如氧化硅膠體及潤滑劑例如滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂。整體制劑的親水纖維素含量為15％至99.5％，而活性物質(zhì)含量是在0.1％至80％的范圍。流動調(diào)節(jié)劑或潤滑劑含量固定以提高粉末流動性和防止粉末沾粘至染色壁或沖壓頭?；瑒觿┯昧繛?.05％至5％及優(yōu)選約0.2％。潤滑劑用量為約0.05％至5％及優(yōu)選約0.4％。由于商用因素，粉末混合物可使用0.1％至10％顏料摻合物著色。典型顏料摻合物為商購可得的例如COLORCON中的Opadry。
此說明書中引述的全部公開文獻，包括但非限于專利案及專利申請案，是以引述方式并入此處，如同每個單獨的公開文獻特別且單獨地以完整的陳述結(jié)合引入?yún)⒖肌?br> 下列實例僅供舉例說明本發(fā)明的進一步細(xì)節(jié)，這些實例絕非意圖局限本發(fā)明的范圍。實例1.不受離子強度影響的制劑的制備實例1a.一般制備程序首先將氧化硅膠體通過篩。所述篩優(yōu)選具有網(wǎng)眼0.40毫米至0.595毫米。在適當(dāng)混合機中將活性物質(zhì)與親水纖維素、氧化硅膠體、顏料摻合物以及若有所需與甘露糖醇混合。所述混合機優(yōu)選為造粒機處于關(guān)閉位置的高剪混合機。將硬脂基反丁烯二酸鈉過篩。所述篩優(yōu)選具有網(wǎng)眼0.40毫米至5.95毫米。粉末混合物壓縮成預(yù)定尺度的片劑。壓縮設(shè)備優(yōu)選為旋轉(zhuǎn)機器例如Korsch及Courtoy設(shè)備。視需要地，片劑可使用水溶性纖維素或纖維素衍生物，例如乙基纖維素或基于丙烯酸酯的含水懸浮液或有機溶劑的包衣。包衣過程優(yōu)選用穿孔轉(zhuǎn)鼓(perforated drum)裝置或基于流化床技術(shù)的設(shè)備進行。
表1.未包衣片劑(芯片)組成，以mg/片表示
n.a.不適用表2數(shù)種組合物性質(zhì)
實例1b.數(shù)種制劑的釋放性質(zhì)在USP裝置II使用50rpm旋轉(zhuǎn)的槳葉測量活性物質(zhì)由親水基體片劑的釋放，片劑置于由磷酸氫二鈉2水合物(2aq.)及檸檬酸1水合物制成的(分別標(biāo)記為代碼F、G、及H)分別為0.05摩爾濃度(M)、0.17M以及0.34M pH6.8的USP溶解緩沖介質(zhì)，或片劑置于半更換溶解介質(zhì)，于試驗的第一部分(90分鐘)是由0.1M氯化氫水溶液制備，隨后于試驗的第二部分使用磷酸三鈉12水合物調(diào)整為0.2M pH6.8。為了提高試驗期間水溶液的離子強度，添加氯化鈉至溶液。1升第二部分溶解介質(zhì)含氯化鈉劑量分別為0克(溶解介質(zhì)A)、10克(溶解介質(zhì)B)、15克(溶解介質(zhì)C)、30克(溶解介質(zhì)D1及D2)以及50克(溶解介質(zhì)E1及E2)。在溶解介質(zhì)B、C、D1及E1，氯化鈉僅添加至試驗的第二部分。在溶解介質(zhì)D2及E2，75％氯化鈉添加至試驗的第一部分而25％添加至第二部分?；钚晕镔|(zhì)的釋放測量經(jīng)歷16小時時段，在前二小時以每一小時間隔抽樣，之后的試驗期以每兩小時間隔抽樣。樣品于線上使用HPLC系統(tǒng)或紫外線光譜儀分析。由制劑釋放不同活性化合物示于表4a-4c。
由表4a-4c列舉的釋放資料獲得結(jié)論，活性物質(zhì)由根據(jù)本發(fā)明的制劑釋放，實質(zhì)上是不受pH及離子強度影響，釋放值差異小于20％。進一步獲得結(jié)論，當(dāng)離子強度在低pH(pH1.2)及較高pH(pH6.8)的情況于升高時，釋放情形間實質(zhì)上并無差異。
表3溶解介質(zhì)綜覽
表4a數(shù)種未包衣片劑成分的釋放作為時間的函數(shù)
表4b.數(shù)種未包衣片劑成分的釋放作為時間的函數(shù)
表4c.替地沙米倍半反丁烯二酸鹽未包衣片劑于單一溶解介質(zhì)的釋放作為時間的函數(shù)
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥親水性凝膠生成性基體制劑，包含一或多種活性物質(zhì)，以及當(dāng)暴露于胃腸道消化液時可延長所述一或多種活性物質(zhì)的釋放，其特征在于，該釋放實質(zhì)上不受離子強度影響。
2.如權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，該制劑是經(jīng)包衣的。
3.如權(quán)利要求1至2的制劑，其特征在于，該親水性凝膠生成性基體包含至少兩種親水性高粘度或中粘度纖維素醚類混合物作為載劑。
4.如權(quán)利要求3的制劑，其特征在于，該醫(yī)藥制劑包含高或中粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)及高或中粘度羥乙基纖維素(HEC)，其比例為HPMC/HEC＝1/0.85-1/1.2，以及視需要地包含一種低粘度HPMC，其比例為高或中粘度HPMC/低粘度HPMC＝1/0.01-1/0.2。
5.如權(quán)利要求1至4的制劑，其特征在于，該一或多種活性物質(zhì)是選自由于治療下列病癥的活性物質(zhì)組成的組群中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括精神分裂癥，發(fā)作型陣發(fā)性焦慮(EPA)病癥例如強迫觀念與行為障礙(OCD)，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)，恐怖癥及驚恐性障礙，重性抑郁癥，雙相性精神障礙，帕金森病，泛化性焦慮癥，孤獨癥，譫妄，多發(fā)性硬化，阿爾茲海默氏病/癡呆及其它神經(jīng)變化疾病，重度精神發(fā)育遲緩與運動障礙，例如亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征，厭食，貪食，中風(fēng)，癮/依賴/癖，睡眠障礙，癲癇，偏頭痛；注意渙散/多動癥(ADHD)；心血管病包括心力衰竭，心絞痛，心律不齊，心肌梗塞，心臟肥大，低血壓，高血壓例如原發(fā)性高血壓、腎性高血壓或肺動脈高血壓，血栓，動脈硬化，腦血管痙攣，蜘蛛膜下腔出血，腦缺血，腦梗塞，外周血管病，雷諾病，腎臟病例如腎臟衰竭；血脂代謝異常；肥胖；嘔吐；胃腸道障礙包括過敏性腸綜合征(IBS)，炎性腸病(IBD)，胃食道反流病(GERD)，蠕動障礙以及胃排空延遲病癥例如術(shù)后或糖尿病性胃輕癱，及糖尿病，潰瘍?nèi)缥笣儯桓篂a；其它疾病包括婦科疾病；骨質(zhì)疏松炎癥；感染如細(xì)菌性、真菌性、原蟲性及病毒性感染特別是由HIV-1或HIV-2引起的感染；疼痛；癌癥；化學(xué)治療誘發(fā)的損傷；腫瘤侵襲；免疫障礙；尿潴留；哮喘；過敏；關(guān)節(jié)炎；良性前列腺肥大；內(nèi)毒素性休克；膿毒病；糖尿病并發(fā)癥。
6.如權(quán)利要求5的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為一種用于治療中樞神經(jīng)體系病癥的活性物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求6的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為氟伏沙明或氟辛克生或其可藥用鹽。
8.如權(quán)利要求7的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)是氟辛克生單氫氯化物((+)-苯甲酰胺，N-[2-[4-[(2R)2，3-二氫-2-(羥基甲基)-1，4-苯并二噁烯-5-基]-1-哌嗪基]乙基]4-氟-單氫氯化物)。
9.如權(quán)利要求5的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為用于治療心血管病癥的活性物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求9的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為替地沙米或乙酰米諾芬或其可藥用鹽。
11.如權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為替地沙米倍半反丁烯二酸鹽(N，N’-二環(huán)丙基甲基-9，9-四亞甲基-3，7-二氮親雙環(huán)[3.3.1]壬烷1.5氫反丁烯二酸鹽)。
12.如權(quán)利要求5的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為用于激素補充治療的活性物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求12的制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為地屈孕酮、雌二醇或結(jié)合型雌激素。
14.一種制備如權(quán)利要求1至13的制劑的方法，其特征在于，(1)一核芯，該芯是由包含一或多種活性物質(zhì)的混合物以及至少兩種親水性高或中粘度纖維素醚混合物壓制而成，其實質(zhì)上不受離子強度影響實質(zhì)上延長了活性物質(zhì)的零級釋放；以及(2)該芯是視情況經(jīng)包衣的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種視需要經(jīng)包衣的醫(yī)藥親水性凝膠生成性基體制劑，其包含一或多種活性物質(zhì)，以及當(dāng)暴露于胃腸道消化液時可延長所述一或多種活性物質(zhì)的釋放，其特征在于，所述釋放實質(zhì)上不受離子強度影響的。本發(fā)明進一步涉及一種制備這種制劑的方法，該制劑可服用活性物質(zhì)用于治療多種病癥。
文檔編號A61P25/24GK1466451SQ01816515
公開日2004年1月7日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日
發(fā)明者H·R·M·格里森, H·W·弗里齊林科, H R M 格里森, 弗里齊林科 申請人:索爾瓦藥物有限公司