專利名稱：作為抗炎劑的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制環(huán)加氧酶-II(COX-II)并具有抗炎和止痛活性的喹啉衍生物、一種含這些衍生物的藥物、它們?cè)谥T如炎性疾病、自身免疫性疾病的COX-II調(diào)節(jié)的疾病治療上的應(yīng)用，以及制備這些化合物的方法。
非甾族抗炎藥(NSAIDs)有引起嚴(yán)重副作用的問題，例如胃腸道或腎毒性。NSAIDs抑制環(huán)加氧酶(COX)-前列腺素G/H合成中所涉及的一種酶的活性，導(dǎo)致不僅在發(fā)炎位點(diǎn)，而且在胃和腎都抑制前列腺素的生物合成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX以兩種形式存在COX-I和COX-II(Cell，83，345(1995))。
COX-I在正常細(xì)胞中表達(dá)，控制胃和腎的功能，而COX-II在發(fā)炎和其它免疫反應(yīng)發(fā)生的炎癥位點(diǎn)被促細(xì)胞分裂劑或細(xì)胞因子所誘導(dǎo)(J.Biol.Chem.，271，33157(1996))。
為了避免NSAIDs由于抑制共存的COX-I而造成的毒性，已經(jīng)對(duì)COX-II的選擇性抑制劑進(jìn)行了研究。選擇性COX-II抑制劑具有抗炎、鎮(zhèn)痛和/或解熱作用；其諸如胃腸道出血的副作用較小。COX-II抑制劑可以表現(xiàn)出抗癌活性，并降低對(duì)常規(guī)NSAIDs過敏的哮喘病人氣喘的誘發(fā)作用。這些選擇性COX-II抑制劑還可以用于治療阿爾茨海默氏病和婦女更年期后的骨質(zhì)疏松癥。
U.S.P.No.6,077,850(G.D.Searle)公開了用于治療COX-II調(diào)節(jié)疾病的1，2-二氫喹啉衍生物。U.S.P.No.5,962,531(Syntex USA，Inc)公開了5-芳酰基萘衍生物作為抗炎劑。U.S.P.No.5,221,677(Imperial ChemicalIndustries PLC)公開了喹啉或異喹啉衍生物作為5-脂肪氧合酶抑制劑。
本發(fā)明的第一方面，提供通式I所表示的化合物 其中A是-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-C＝NOR4，-NR5-，-O-，-S-，-S(O)，或者-S(O)2-，其中R4是氫或烷基，R5是氫、烷基或?；?；Ar是任選取代的苯基；R1是氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、環(huán)烷基硫烷基、環(huán)烷基烷基硫烷基、羥基、鹵原子、氰基、-NR9R10，-OCON9R10，或-OSO2R11，其中R9和R10獨(dú)立的為氫、烷基或?；?；而R11是烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基；R2是氫、烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、鹵原子、鹵代烷基、雜烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、硝基、氰基或-NR9R10，其中R9和R10定義如上；R3是-SR12，-SOR12，-SO2R12或-SO2NR13R14，其中R12是烷基、羥基烷基、烷氧烷基、氨基烷基、一或二烷氨基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基；R13是氫或烷基，和R14是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基烷基、芳基或芳烷基；或者R13和R14連接到氮原子上和氮原子一起形成雜環(huán)氨基；以及藥物前體，各個(gè)異構(gòu)體，異構(gòu)體混合物及其可藥用的鹽。
在上面定義的化合物中[它們將在(i)下面的如下類別中提到]，優(yōu)選如下化合物(ii)(i)的化合物，其中A是-S-。(iii)(ii)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵原子或氰基，R2是氫或甲基；R3是-SR12，-SOR12or-SO2R12，其中R12是烷基。(iv)(iii)的化合物，其中Ar是未取代的苯基。(v)(iii)的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。(vi)(iii)的化合物，其中Ar是二取代的苯基。(vii)(iii)的化合物，其中Ar在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上獨(dú)立地被選自氟、氯、溴、乙氧和甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。(viii)(i)的化合物，其中A是-C(O)-。(ix)(viii)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氰基；R2是氫或甲基；R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。(x)(ix)的化合物，其中Ar是未取代的苯基。(xi)(ix)的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。(xii)(ix)的化合物，其中Ar是二取代的苯基。(xiii)(ix)的化合物，其中Ar在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上獨(dú)立地被選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。(xiv)(i)的化合物，其中A是-CH2-。(xv)(xiv)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氰基；R2是氫或甲基；R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。(xvi)(xv)的化合物，其中Ar是未取代的苯基。(xvii)(xv)的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。(xviii)(xv)的化合物，其中Ar是二取代的苯基。(xix)(xv)的化合物，其中Ar在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上獨(dú)立地被選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。(xx)(i)的化合物，其中A是-O-。(xxi)(xx)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氰基；R2是氫或甲基；R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。(xxii)(xxi)的化合物，其中Ar是未取代的苯基。(xxiii)(xxi)的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。(xxiv)(xxi)的化合物，其中Ar是二取代的苯基。(xxv)(xxi)的化合物，其中Ar在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上獨(dú)立地被選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。(xxvi)(i)的化合物，其中A是-S-，-C(O)-，-CH2-或-O-。(xxvii)(i)或(xxvi)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氰基；R2是氫或甲基；R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。(xxviii)(i)，(xxvi)和(xxvii)任何一類中的化合物，其中Ar是未取代的苯基。(xxix)(i)，(xxvi)和(xxvii)任何一類中的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。(xxx)(i)，(xxvi)和(xxvii)任何一類中的化合物，其中Ar是二取代的苯基。(xxxi)(i)，(xxvi)和(xxvii)任何一類中的化合物，其中Ar是苯環(huán)上1-5位被任選取代的苯基。(xxxii)(xxix)-(xxxi)任一類中的化合物，其中苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基。
第二方面，本發(fā)明提供了含治療有效量的式I化合物或其藥用鹽及藥用賦形劑的藥物。具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療通過服用選擇性COX-II抑制劑來治療的哺乳動(dòng)物疾病，例如選自肌炎、關(guān)節(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運(yùn)動(dòng)損傷、扭傷、拉傷、頭痛、腱炎、強(qiáng)直性脊椎炎、脊椎炎(sponylitis)和粘液囊炎的炎性疾??；自身免疫性疾?。煌唇?jīng)、早產(chǎn)以及阿爾茨海默氏病。
第三方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法。
除非另外聲明，本說明書和權(quán)利要求中所用的如下術(shù)語含義如下“酰基”是指-C(O)R′基，其中R′是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基，其中苯基可以被任選取代。
“烷基”是指含1-6個(gè)碳原子的線性飽和單價(jià)烴基或含3-6個(gè)碳原子的支化飽和單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。
“亞烷基”指的是含1-6個(gè)碳原子的線性飽和二價(jià)烴基或含3-6個(gè)碳原子的支化飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
“鏈烯基”是指至少含一個(gè)雙鍵的含2-6個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基或含3-6個(gè)碳原子的支化單價(jià)烴基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指至少含一個(gè)三鍵的含2-6個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基或含3-6個(gè)碳原子的支化單價(jià)烴基，例如乙炔基、丙炔基等。
這里所定義的“烷氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“鏈烯氧基”、“環(huán)烷氧基”、“環(huán)烷基烷氧基”、“鹵代烷氧基”、“羥基烷氧基”、“烷氧烷氧基”或“雜環(huán)芳烷氧基”分別是指-OR基，其中R是烷基、芳基、芳烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧烷基或雜環(huán)芳烷基，例如甲氧基、苯氧基、芐氧基、乙烯氧基、環(huán)己氧基、環(huán)己基甲氧基、氯甲氧基、羥基甲氧基、甲氧乙氧基、吡啶-2-基甲氧基等。
這里定義的“烷基硫烷基”是指-SR基，其中R是氫或烷基，例如甲硫烷基、乙硫烷基等。
這里定義的“環(huán)烷基硫烷基”或“環(huán)烷基烷硫烷基”是指-SR基，其中R分別是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如環(huán)己基硫烷基、環(huán)己基甲硫烷基等。
此處定義的“烷基亞磺酰基”是指-SOR基，其中R是烷基，例如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?。
此處定義的“烷基磺?；笔侵?SO2R基，其中R是烷基，例如甲基磺?；⒁一酋；取?br> “烷氧羰基烷基”是指-RaC(O)Rb基，其中Ra是如上定義的亞烷基，Rb是定義如上的烷氧基，例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基丁基等。
“芳基”是指含6-10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香基，該芳香基獨(dú)立地被1-5個(gè)取代基，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，Ra和Rb彼此相互獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體而言，術(shù)語芳基包括，但不局限于苯基、聯(lián)苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
此處“芳烷基”是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是芳基，例如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-2甲基戊基等。
“苯基烷基”是指-RaRb基，其中Ra是此處定義的亞烷基，Rb是苯基，例如芐基、苯乙基等。
此處定義的“芳烯基”是指-RaRb基，其中Ra是亞烯基，Rb是芳基，例如3-苯基-2-丙烯基等。
“環(huán)烷基”是指含3-7個(gè)環(huán)碳原子的飽和單價(jià)環(huán)烴基。環(huán)烷基可以獨(dú)立地被1、2或3個(gè)取代基任選取代，所述取代基選自烷基、任選取代的苯基、或-C(O)R(其中R是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)。更具體而言，術(shù)語環(huán)烷基包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基，2-酰胺基環(huán)己基、2-二甲基氨基羰基環(huán)己基等。
此處定義的“環(huán)烷基烷基”是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基丙基、3-環(huán)己基-2-甲基丙基等。
“鹵代烷基”是指此處定義的被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同鹵素原子取代的烷基，還包括諸如全氟烷基，其中所有鹵原子都被氟原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
“雜烷基”是指此處定義的烷基，該烷基含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))的取代基，應(yīng)當(dāng)理解該雜烷基是通過雜烷基的碳原子來聯(lián)接的。Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基、或者一或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基。Rc是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺基、一或二-烷基氨甲?；?、或者烷基磺酰基。Rd是氫(前提是n為0)、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或羥基烷基。例如其代表性實(shí)例包括，2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧乙基、芐氧甲基、2-甲基磺?；?乙基。
“羥基烷基”是指這里定義的烷基，該烷基被1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1、2、或3個(gè)羥基取代，前提是同一個(gè)碳原子上不承載一個(gè)以上的羥基。代表性實(shí)例包括，但不局限于2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基甲基-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丙基、1-羥基甲基-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-羥基甲基-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-羥基甲基-2-羥基乙基。因此，此處所用的術(shù)語“羥基烷基”被用作定義雜烷基的子集。
“烷氧烷基”是指此處定義的烷基，該烷基被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，優(yōu)選1、2或3個(gè)此處定義的烷氧基取代，例如甲氧乙基、甲氧丙基等。
“任選取代的苯基”是指獨(dú)立地被1-5個(gè)取代基，優(yōu)選1-4個(gè)取代基，更優(yōu)選1或2個(gè)取代基任選取代的苯環(huán)，這些取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵原子、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基、苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，Ra和Rb彼此相互獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基))或者-S(O)nR(其中n是0-2的整數(shù)，R是烷基)。優(yōu)選的取代基是鹵原子、烷氧基或-S(O)nR(其中n是0-2的整數(shù)，R是烷基)，更優(yōu)選的取代基是鹵原子或烷氧基?！叭芜x取代的苯基”的代表性實(shí)例包括，但不局限于未取代的苯基、苯環(huán)2或4位上被氟、氯或甲氧基單取代的苯基、或者在苯環(huán)的2和4位或2和6位上被氟、氯或甲氧基或其組合雙取代的苯基。
“氨基烷基”是指此處定義的烷基，該烷基被一個(gè)或多個(gè)氨基，優(yōu)選1、2或3個(gè)氨基，更優(yōu)選一個(gè)氨基取代，例如氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基等。
“一或二烷基氨基烷基”分別指的是-NHR或-NRR′，其中R和R′獨(dú)立地為本發(fā)明定義的烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基甲基氨基乙基等。
“羧基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)羧基，優(yōu)選1、2或3個(gè)羧基，更優(yōu)選1個(gè)羧基取代的烷基，其前提是同一碳原子上的羧基個(gè)數(shù)不超過1。其代表性實(shí)例包括，但不局限于羧基甲基、羧基乙基、2-羧基丙基。
“雜環(huán)氨基”是指含4-8個(gè)環(huán)原子的飽和單價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是N，并任選包含選自N、O或S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))的一個(gè)或多個(gè)其它環(huán)雜原子，剩下的環(huán)原子是C。其代表性實(shí)例包括，但不局限于吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基(piperazino)。
“離去基團(tuán)”的含義一般和合成有機(jī)化學(xué)相關(guān)，即，能夠被親核試劑和包括鹵素(例如氯、溴、碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酸基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、芳基氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥氨基等在內(nèi)的基團(tuán)取代的原子或基團(tuán)。
“藥用賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的賦形劑，一般是安全、無毒，在生物學(xué)或其它(方面)都是符合要求的，包括可用于獸醫(yī)以及人用藥的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中所用的“藥用賦形劑”包括一種和多種這樣的賦形劑。
化合物“藥用鹽”是指制藥學(xué)上的可接受的并具有所需的母體化合物藥物活性的鹽。這種鹽包括(1)和諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸形成的酸加成鹽；或者和有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸(苯乙醇酸)、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸(hydroxynapthoicacid)、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等，形成的酸加成鹽；或者
(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子或者被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代，或者和諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等的有機(jī)堿配位時(shí)形成的鹽。
“前體藥物”是指當(dāng)這種前體藥物被哺乳動(dòng)物對(duì)象攝入時(shí)，在體內(nèi)釋放出式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物是通過修飾式I化合物中存在的官能基來制備的，修飾是以這樣一種方式進(jìn)行的其修飾必須在體內(nèi)被斷開以釋放出母體化合物。前體藥物包括式I的化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基分別和任何基團(tuán)結(jié)合，這些基團(tuán)可以在體內(nèi)被斷開，再生成游離的羥基、氨基或巰基。前體藥物的實(shí)例包括，但不局限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等。
“保護(hù)基”指的是這樣一組原子，當(dāng)它們聯(lián)接在分子中的反應(yīng)性基團(tuán)上時(shí)，掩蓋、降低或預(yù)防其反應(yīng)性。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Greene和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，1991，第二版)以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保護(hù)基包括甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基包括那些其中的羥基能夠被?；蛘咄榛幕鶊F(tuán)，例如芐基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫吡喃醚、三烷基甲硅烷醚和烯丙醚等。
疾病的“治療”或“療法”包括(1)預(yù)防疾病，即，使可能暴露于(接觸)疾病或有疾病傾向、但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物不產(chǎn)生疾病臨床癥狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減緩疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或者(3)減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀衰退。
“治療有效量”是指這樣一種化合物的數(shù)量，當(dāng)以這種數(shù)量的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物給藥治療疾病時(shí)，其數(shù)量足以起到對(duì)疾病的治療作用。“治療有效量”將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度以及接受治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等進(jìn)行變化。
上述定義中的“任選的”或“任選地”是指其后描述的事件或情況是可以但不是必須發(fā)生的，這種敘述包括事件或情況發(fā)生的例子，也包括不發(fā)生的情況。例如，“被烷基任選一或二取代的雜環(huán)基”指的是烷基可以存在，但不必須存在，該敘述包括雜環(huán)基被烷基一或二取代的情況和雜環(huán)基沒有被烷基取代的情況。
分子式相同但性能或原子結(jié)合順序或原子空間排列方式不同的化合物在術(shù)語上稱作“異構(gòu)體”。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。非鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，而彼此之間是非超強(qiáng)加的(non-superimposable)鏡像的被稱為“對(duì)映體”。例如，當(dāng)化合物有非對(duì)稱中心，結(jié)合到四個(gè)不同的基團(tuán)上時(shí)，有可能有一對(duì)對(duì)映體。對(duì)映體可以用非對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型來表征，用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序規(guī)則(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.，5，385；(1966)勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.，78，413；(1966)Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(London)，612；(1951)Cahn等，Experientia，12，81；(1956)，Cahn，J.Chem.Educ.，41，116，(1964))來描述，或者根據(jù)分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面(的方向)，將其指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以以單獨(dú)的對(duì)映體或者對(duì)映體混合物的形式存在。含等量對(duì)映體的混合物被稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明的化合物如果擁有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，或者帶非對(duì)稱取代基的雙鍵，可以以立體異構(gòu)體形式存在，因此可以制備成單獨(dú)的立體異構(gòu)體或其混合物。除非另外聲明，敘述的化合物包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體和混合物在內(nèi)。測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域中所熟知的(參見″Advanced Organic Chemistry″，第四版，J.March，JohnWiley和Sons，New York，1992，第4章中的討論部分)。
整個(gè)申請(qǐng)中使用的縮略語含義如下DIBAL 二異丁基氫化鋁DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜
EtOAc 乙酸乙酯HMPA 六甲替磷酰三胺HPLC 高壓液相色譜MCPBA 間-氯過苯甲酸MHz兆赫茲MS 質(zhì)譜NMR核磁共振OXONETM過一硫酸鉀PCC氯鉻酸吡啶PIFA (三氟乙酸基)碘代苯TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜本發(fā)明化合物的命名和編號(hào)圖解如下。 式I一般而言，本申請(qǐng)所用的命名法則是基于AUTONOMTMv.4.0的，AUTONOMTMv.4.0是產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的一個(gè)Beilstein Institute計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)。
式I化合物中的R1、R2、R3、A和Ar定義如下 式I
盡管本發(fā)明最主要的定義已經(jīng)在發(fā)明概述中闡明了，某些式I化合物還是優(yōu)選的。A、在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中A是-S-。上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)為這樣的基團(tuán)，其中
R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵原子或氰基；R2是氫或甲基；和R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。
上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)為這樣的基團(tuán)，其中Ar是未取代的苯基、4-取代的苯基或2-取代的苯基。其它優(yōu)選的化合物基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中Ar是雙取代的苯基。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的，其中Ar是一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被任選取代的苯基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基的取代基。B、在其它的優(yōu)選實(shí)施方案中A是-C(O)-。上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物中其它優(yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵原子或氰基；R2是氫或甲基；和R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。
上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)為這樣的基團(tuán)，其中Ar選自未取代的苯基、4-取代的苯基或2-取代的苯基?；衔锲渌鼉?yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中Ar是雙取代的苯基。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的，其中Ar是一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基。C、在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中A是-O-。上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物中其它優(yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵原子或氰基；R2是氫或甲基；和R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。
上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)為這樣的基團(tuán)，其中Ar選自未取代的苯基、4-取代的苯基或2-取代的苯基?；衔锲渌鼉?yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中Ar是雙取代的苯基。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的，其中Ar是一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基。D、在其它的優(yōu)選實(shí)施方案中A是-CH2-。上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物中其它優(yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵原子或氰基；R2是氫或甲基；和R3是SR12，SOR12或SO2R12其中R12是烷基。
上述優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)為這樣的基團(tuán)，其中Ar選自未取代的苯基、4-取代的苯基或2-取代的苯基。化合物其它優(yōu)選的基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其中Ar是雙取代的苯基。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的，其中Ar是一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基。
盡管本發(fā)明最主要的定義已經(jīng)在發(fā)明概述中闡明了，某些式I化合物還是優(yōu)選的。例如，優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是羥基、烷氧基或烷基，R2是氫或烷基，R3是烷基硫烷基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，Ar是未取代的、一取代或二取代的苯基。更優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是甲氧基，R2是氫，R3是烷基磺酰基，Ar是一或二取代的苯基。
本發(fā)明的化合物可以用如下所示的反應(yīng)方案中的方法來制備。
制備這些化合物所用的原材料和試劑或者向供應(yīng)商，例如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，或Sigma(St.Louis，MO)購(gòu)買，或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻(xiàn)中陳列的程序制備，參考文獻(xiàn)諸如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，1-5卷和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s AdvancedOrganic Chemistry，(John Wiley和Sons，第四版)以及Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH 30 Publishers Inc.，1989)。這些方案只不過是舉例說明了合成本發(fā)明化合物的一些方法，可以對(duì)這些方案進(jìn)行各種修改，并向查閱本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員建議。
如果需要的話，反應(yīng)的原材料和中間體可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，包括但不局限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等。這樣的材料可以用常規(guī)方式表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非有相反規(guī)定，此處描述的反應(yīng)發(fā)生的條件是大氣壓，溫度范圍為約-78℃～約150℃，更優(yōu)選為約0℃～約125℃，最優(yōu)選在大約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。
關(guān)心這項(xiàng)技術(shù)和本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都將毫無困難地決定如何去合成本發(fā)明的化合物。
制備式I化合物方案A、B、C和D描述了式I化合物的制備方法。
方案A
方案A描述了式I化合物的合成，其中A是-S-、-S(O)-或-SO2-；R3是-SR12、-SOR12或-SO2R12(其中R12是烷基)；R1、R2和Ar定義如前。
步驟1中，用諸如POCl3的無機(jī)酸鹵化物鹵化式1的喹諾酮(其中R是烷基)得到式2的氯代喹啉。一般而言，式1化合物是可商購(gòu)或者是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易就可合成的，例如參見DeRuiter等，J.MedChem，29，10；2021-2028(1986)。
步驟2中，用通式NaSR12(其中R12是烷基)的硫醇鹽離子取代來修飾氯代喹啉，得到式3的喹啉硫化物(硫醚)。反應(yīng)中所用的合適溶劑是極性質(zhì)子惰性溶劑，例如DMF、DMSO、HMPA等。
步驟3中，用適量氧化劑，例如OXONETM、MCPBA等氧化式3的喹啉硫化物得到式4的喹啉砜。反應(yīng)用的合適的溶劑是醇類(例如甲醇和乙醇)或者鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿等)。
步驟4中，喹啉亞砜或喹啉砜和通式ArSH的芳基硫醇偶合得到式I的化合物，其中A是-S-，R3是-SO2R12，其中R12是烷基。
步驟5中，用通式NaSR12的硫醇鈉在諸如極性質(zhì)子惰性溶劑的合適溶劑中，例如DMF、DMSO等中，處理式I化合物，將R3是-SO2R12的式I化合物轉(zhuǎn)化成R3是-SR12的式I喹啉硫化物。
作為補(bǔ)充步驟，可以用適量的OXONETM、MCPBA等將式I化合物進(jìn)一步氧化成A是-S(O)-或-SO2-的式I化合物。
可以使用本領(lǐng)域熟知的合成技術(shù)，將喹啉6-位上的取代基-OR(其中R是烷基)轉(zhuǎn)化成任何一種其它要求保護(hù)的R1取代基。方案B 方案B描述了式I化合物，其中A是-CH2-，-C(O)-，CH(OH)或者C＝NOR4；R3是-SR12，-SOR12或者-SO2R12(其中R12是烷基)；R1、R2和AR定義如前。方案D描述了A是-CH2-的式I化合物的替代合成方法。
步驟1中，將式5的喹啉砜(其中R是烷基，參見例如Hayashi等，Chem.Abstr.；87 167846；(1977))用溴溴化。攪拌后將上述反應(yīng)混合物倒入堿(例如碳酸氫鈉等)和硫代硫酸鈉溶液中，得到式6的溴代喹啉砜。該反應(yīng)合適的溶劑是鹵化烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。
步驟2中，將溴代喹啉砜6用通式NaSR12(其中R12是烷基)的硫醇鹽離子處理得到式7的溴代喹啉硫化物。反應(yīng)中所用的合適溶劑是極性質(zhì)子惰性溶劑，例如DMF、DMSO、HMPA、四甘醇二甲醚等。
步驟3中，溴代喹啉硫化物7開始時(shí)用叔-丁基鋰處理。向該反應(yīng)混合物中加入通式ArCHO的芳基醛，得到式8的二級(jí)醇喹啉硫化物。該反應(yīng)合適的溶劑是路易斯堿，例如THF、二乙醚、二噁烷等。該反應(yīng)在約-78℃～室溫下進(jìn)行。
此時(shí)，可以根據(jù)所需的R3取代基，采取兩條合成路徑中的一條。
步驟4a中，用適量的氧化劑，例如過一硫酸鉀(OXONETM)、MCPBA等氧化式8的二級(jí)醇喹啉硫化物，得到式9的二級(jí)醇喹啉亞砜或二級(jí)醇喹啉砜。該反應(yīng)合適的溶劑是醇類，例如甲醇、乙醇等。
步驟5a中，用溫和的氧化劑，例如PCC、MnO2等氧化二級(jí)醇喹啉亞砜或二級(jí)醇喹啉砜，得到式I化合物，其中A是-C(O)-，R3是-SOR12或-SO2R12。該反應(yīng)合適的溶劑是鹵代烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。
可以使用本領(lǐng)域熟知的合成技術(shù)，將喹啉6-位上的取代基-OR(其中R是烷基)轉(zhuǎn)化成任何一種其它要求保護(hù)的R1取代基。
作為另一種方案，在步驟4b中使用Swern氧化來氧化式8的二級(jí)醇喹啉硫化物。該方法中，醇的氧化是用二甲亞砜和草酰氯來進(jìn)行的，得到式I化合物，其中A是-C(O)-，R3是-SR12。該反應(yīng)合適的溶劑是鹵代烴類，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。步驟5b中，可以通過用適量的氧化劑，例如OXONETM、MCPBA等氧化式I的喹啉硫化物(其中R3是-SR12)而得到式I的化合物(其中R3是-SOR12或-SO2R12)。
作為補(bǔ)充步驟，還可以使用本領(lǐng)域熟知的合成技術(shù)，將喹啉6-位上的取代基-OR(其中R是烷基)轉(zhuǎn)化成任何一種其它要求保護(hù)的R1取代基。
作為替代性的補(bǔ)充，式I化合物和羥胺(R4ONH2)縮聚得到A是＞C＝NOR4的式I化合物。
在另一替代方案中，可以還原式8或9的醇得到A是-CH2-的式I化合物。例如，還原反應(yīng)可以在TFA/三乙基硅烷或者自由基方法的反應(yīng)條件下，通過催化氫化而進(jìn)行。通式8的醇的替代制備方法 作為替代性的合成方法，可以這樣獲得通式8的醇用諸如POCl3的鹵代無機(jī)酸鹵化式10的喹啉N-氧化物，得到通式11的氯喹啉。隨后將氯喹啉進(jìn)一步溴化生成式12的5-溴-2-氯喹啉，該化合物可以通過用通式NaSR12的硫醇鹽離子取代反應(yīng)來修飾，得到通式13的喹啉溴化物?？梢杂们杌瘉嗐~通過Rosenmund-von Braun氰基-脫-鹵化反應(yīng)，或者通過和堿性氰化物在Pd(II)鹽存在下，或者在存在鎳復(fù)合物的相轉(zhuǎn)移條件下反應(yīng)，最優(yōu)選和氰化亞銅反應(yīng)將喹啉溴化物轉(zhuǎn)化成通式14的喹啉腈。可以用金屬氫化物還原劑，優(yōu)選用二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原通式14的喹啉腈，隨后用合適的有機(jī)金屬芳基化物，例如芳基鋰來處理得到通式8的喹啉醇。
方案C
方案C描述了式I化合物的合成方法，其中A是-NR5-或-O-；R3是-SR12、-SOR12或-SO2R12(其中R12是烷基)；R1、R2和Ar定義如前。
步驟1中，用溴溴化式15的8-硝基喹啉(其中R是烷基，例如參見Haskelberg等，J.Org.Chem.，12，434(1947))得到式16的5-溴-8-硝基喹啉。該反應(yīng)合適的溶劑是鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。
步驟2中，用通式Ar-AH(其中A是-NR5-或-O-)的化合物處理5-溴-8-硝基喹啉得到式17的8-硝基喹啉(其中A是-NR5-或-O-)。
步驟3中，用合適的還原劑(例如SnCl2和EtOH，鈀催化氫化等)還原8-硝基喹啉17的硝基，得到式18的8-氨基喹啉。
步驟4中，用本領(lǐng)域熟知的去氨基方法脫去8-氨基喹啉18的氨基。優(yōu)選的方法可以是在合適的溶劑，例如DMF或沸騰THF中用烷基亞硝酸鹽處理而一步完成。該反應(yīng)得到式19的喹啉。
步驟5中，用過酸或過氧化氫處理式19的喹啉，形成式20的喹啉N-氧化物。合適的溶劑包括乙酸等。
步驟6中，用乙酸酐和堿(例如NaOH、KOH等)處理喹啉N-氧化物20，得到式b的2-喹諾酮。
步驟7中，用諸如POCl3的鹵代無機(jī)酸通過鹵化反應(yīng)在2-喹諾酮21中引入氯作為離去基，得到氯喹啉21’。喹啉2-位上的離去基L還可以是，例如烷烴磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基、甲氧基或N，O-二甲基羥氨基。
步驟8中，用通式NaSR12的硫醇鹽離子處理氯喹啉21’。該反應(yīng)得到式I的化合物，其中R3是-SR12(其中R12是烷基)。氯喹啉21’中鹵素離去基可以是其它的離去基團(tuán)L，例如烷烴磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基、甲氧基或N，O-二甲基羥氨基。任選地，可以用適量的氧化劑，例如過一硫酸鉀(OXONETM)、MCPBA等氧化該化合物，得到式I的化合物，其中R3是-SOR12或-SO2R12(其中R12是烷基)。氧化所用的合適的溶劑是醇類，例如甲醇、乙醇等。
可以使用本領(lǐng)域熟知的合成技術(shù)，將喹啉6-位上的取代基-OR(其中R是烷基)轉(zhuǎn)化成任何一種其它要求保護(hù)的R1取代基。
方案D 方案D描述了式I化合物，其中A是CH2-；R1、R2和AR定義如前的替代合成方法。本發(fā)明在方案B中描述了替代性合成方法。
可以用任選取代的芐基金屬溴化物，其中優(yōu)選金屬是鋅或鎂，更優(yōu)選鋅，在四(三苯膦)鈀存在下，在諸如THF的惰性溶劑中，處理喹啉砜化合物22，其中X是鹵素，更優(yōu)選是溴，得到式I化合物(R3＝-SO2R12)。
然后可以任選用硫代甲醇鈉在合適的溶劑中，例如極性質(zhì)子惰性溶劑，如DMF、DMSO、HMPA、四甘醇二甲醚等，處理式I喹啉砜(R3＝-SO2R12)，將其轉(zhuǎn)化為喹啉硫化物I(R3＝-SR12)。還可以任選用合適的二價(jià)氧化劑，例如OXONETM將該硫化物進(jìn)一步氧化成式I的喹啉亞砜(R3＝-SO2R12)。
可以使用本領(lǐng)域熟知的合成技術(shù)，將喹啉6-位上的取代基-OR(其中R是烷基)轉(zhuǎn)化成任何其它要求保護(hù)的R1取代基。
本發(fā)明的化合物在體外是前列腺素G/H合成酶I和II(COX-I和COX-II)，特別是COX-II的抑制劑，并同樣預(yù)期在體內(nèi)同時(shí)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用。例如，參見Goodman和Gilmans的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，第9版，McGraw Hill，New York，1996，27章。因而這些化合物以及含它們的組合物可以用作哺乳動(dòng)物，特別是人類的抗炎和鎮(zhèn)痛劑。它們?cè)诎l(fā)燒、發(fā)炎、由諸如風(fēng)濕熱的情況引起的疼痛、和流感或其它病毒感染相關(guān)的癥狀、背和頸輕痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷、拉傷、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、粘液囊炎、腱炎、肌炎、關(guān)節(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎柱炎、燒傷或創(chuàng)傷的治療上有效。它們可用于抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮(例如，用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)和哮喘)和治療自身免疫性疾病(例如全身性紅斑狼瘡和I型糖尿病)。
作為前列腺素G/H合成酶抑制劑，本發(fā)明的化合物還預(yù)期可用于預(yù)防和治療癌癥，特別是結(jié)腸癌。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX-II基因表達(dá)在人結(jié)腸直腸癌中增加了，且抑制前列腺素G/H合成酶的藥物在癌癥動(dòng)物模型中也有效(Eberhart，C.E.等，Gastroenterology，107，1183-1188，(1994)，以及Ara，G.和Teicher，B.A.，Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids，54，3-16，(1996))。此外，流行病學(xué)證據(jù)表明使用抑制前列腺素G/H合成酶的藥物和減少結(jié)腸直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)有關(guān)(Heath，C.W.Jr.等，Cancer，74，No.10，2885-8，(1994))本發(fā)明的化合物還預(yù)期可用于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏病。已經(jīng)表明消炎痛，一種前列腺素G/H合成酶抑制劑，能夠抑制阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)識(shí)力的衰退(Rogers，J.等，Neurology，43，1609，(1993))。同樣，在流行病學(xué)上已經(jīng)將抑制前列腺素G/H合成酶的藥物的使用和阿爾茨海默氏病的延遲發(fā)病相聯(lián)系起來(Breitner，J.C.S.等，Neurobiology ofAging，16，No.4，523，(1995)和Neurology，44，2073，(1994))。
本發(fā)明化合物的抗炎活性可以通過使用放射性分析方法，測(cè)量化合物在體外抑制COX-I和COX-II，特別是抑制COX-II的能力來檢驗(yàn)，其更詳細(xì)的描述見實(shí)施例9。還可以進(jìn)行體內(nèi)分析，例如大鼠角叉菜多糖爪和大鼠氣囊分析(Rat Carrageenan Paw and Rat Air-Pouch assays)，更詳細(xì)的描述見實(shí)施例10和11。本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性可以通過諸如Randall-Selitto分析和大鼠關(guān)節(jié)炎痛模型的體內(nèi)分析來檢驗(yàn)，如實(shí)施例12中所述的。
一般而言，本發(fā)明的化合物將以起到相同功效的試劑任何可接受的服用方式，按有效治療劑量服用。本發(fā)明化合物的實(shí)際用量，即活性成分，將根據(jù)多種因素來決定，例如要治療的疾病的嚴(yán)重程度、治療對(duì)象的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)、所用化合物的效能、給藥途徑和形式及其它因素等。
式I化合物的治療有效量為約0.005～10mg/接受者體重kg/天；優(yōu)選約0.05～1mg/kg/天。因此，對(duì)于一個(gè)70kg的病人，其給藥劑量?jī)?yōu)選為約3.5mg～400mg/天。
一般而言，本發(fā)明的化合物作為藥物組合物將通過如下任何一條途徑給藥口服、系統(tǒng)的(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)用藥或通過栓劑)或者非腸道使用(例如肌肉注射、靜脈注射或皮下注射)。優(yōu)選的使用方式是口服，可以根據(jù)病痛的程度調(diào)整方便的每日給藥方案?？梢圆扇〉慕M合物形式有片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放劑型、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或者其它合適的組合物形式。
配方的選擇是根據(jù)多種因素決定的，例如給藥方式(例如，對(duì)于口服給藥，優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式的劑型)和藥物的生物利用度。最近，藥物劑型已經(jīng)得到了發(fā)展，特別是對(duì)那些生物利用度差的藥物，根據(jù)生物利用度的原理，通過增加表面積，即減小顆粒大小，可以提高其生物利用度。例如，U.S.P.No.4,107,288公開了一種顆粒大小為10～1,000nm的藥物制劑，其中活性材料負(fù)載在交聯(lián)的大分子基體上。U.S.P.No.5,145,684公開了一種藥物制劑的制造方法，其中藥物在表面改良劑的存在下被粉碎成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)，然后分散到液體介質(zhì)中，制成具有生物利用度非常高的藥物制劑。
一般而言，組合物包括結(jié)合了至少一種藥用賦形劑的式I化合物。可藥用的賦形劑是無毒的、助服用、且對(duì)式I化合物的治療效果沒有副作用的物質(zhì)。這樣的賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般可獲得的任何固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物情況下的氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、一硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別是可注射溶液，包括水、鹽水、葡萄糖水和乙二醇。
在氣溶膠形式中，可以使用壓縮氣體來分散本發(fā)明的化合物。適用于此目的的惰性氣體有氮?dú)狻⒍趸嫉取?br> E.W.Martin編輯的Remington’s Pharmaceutical Science，(MackPublishing Company，18版，1990)中描述了其它合適的藥物賦形劑和它們的配方。
制劑中化合物的含量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的整個(gè)劑量范圍內(nèi)變化。一般，制劑中將含，以重量百分比(wt％)計(jì)，約占總制劑0.01～99.99％wt％的式I化合物，與之平衡的是一種或多種合適的藥物賦形劑。優(yōu)選化合物的含量約1～80wt％。實(shí)施例7中列出了含式I化合物的代表性藥物制劑。
上述步驟4中，用如下苯硫醇取代2，4-二氟苯硫醇得到如下的式I化合物4-氟苯硫醇，得到5-(4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉102；([M+H]+)＝364；4-氯苯硫醇，得到5-(4-氯-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉103；([M+H]+)＝380；2-氯苯硫醇，得到5-(2-氯-苯硫烷基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉104；([M+H]+)＝380；2-氯-4-氟苯硫醇，得到5-(2-氯-4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉105；([M+H]+)＝398；4-溴苯硫醇，得到5-(4-溴-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉106；([M+H]+)＝425；
2，4-二氯苯硫醇，得到5-(2，4-二氯-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉107；([M+H]+)＝415；2，3，4，5，6-五氟苯硫醇，得到2-甲磺?；?6-甲氧基-5-(2，3，4，5，6)-五氟苯硫烷基-喹啉108；([M+H]+)＝436；苯硫醇，得到2-甲磺酰基-6-甲氧基-5-(苯基)硫烷基-喹啉109；([M+H]+)＝346；4-甲氧苯硫醇，得到2-甲磺?；?6-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯硫烷基)-喹啉110；([M+H]+)＝376；2-氟-4-甲氧苯硫醇，得到5-(2-氟-4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉111；([M+H]+)＝394；2-氯-4-甲氧苯硫醇，得到5-(2-氯-4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉112；([M+H]+)＝410；2-甲氧基-4-氟苯硫醇，得到5-(2-甲氧基-4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉113；([M+H]+)＝394；以及2，6-二氟苯硫醇，得到5-(2，6-二氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉114；([M+H]+)＝382。實(shí)施例21-(2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉-5-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-甲酮201 步驟1用2毫摩爾Br2處理2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉(237mg，1毫摩爾)的CH2Cl2溶液，攪拌1天。將混合物倒入NaHCO3和硫代硫酸鈉溶液中。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)得到5-溴-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉白色結(jié)晶，287mg(91％)。步驟2將5-溴-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉溶于20ml DMF中，用3當(dāng)量NaSCH3處理。室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入水中，并用乙醚萃取。結(jié)晶產(chǎn)物，定量分離出5-溴-6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉。步驟3將280mg(1毫摩爾)5-溴-6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉的4ml THF溶液冷卻至-78℃，用1.5ml的1.5M叔-丁基鋰戊烷溶液處理。攪拌1.5小時(shí)后，加入1.5當(dāng)量對(duì)-甲氧苯甲醛，使反應(yīng)物升溫至室溫。在產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配完后，用硅膠色譜(1∶3 EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物，得到(6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉-5-基)-(4-甲氧基-苯基)甲醇(120mg，35％)。步驟4用5ml MeOH溶解(6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉-5-基)-(4-甲氧基-苯基)甲醇，并用1g OXONETM的5ml水溶液處理。攪拌45分鐘后，倒入水中，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。將產(chǎn)物(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-(4-甲氧基-苯基)甲醇直接用于下面的反應(yīng)中。步驟5用20ml CH2Cl2溶解(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-(4-甲氧基-苯基)甲醇，并用各1.5g Celite和PCC處理。攪拌2小時(shí)后，加入附加克的PCC。再經(jīng)一小時(shí)后，過濾混合物除去固體，用水洗滌有機(jī)相。干燥蒸發(fā)后，用色譜(1∶2 EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-甲酮201。產(chǎn)物以泡沫形式分離出來(80mg，兩步總產(chǎn)率為61％)。([M+H]+)＝372；上述步驟3中，用如下苯甲醛代替對(duì)-甲氧苯甲醛得到下列的式I化合物2-氯-4-甲氧苯甲醛，得到1-(2-氯-6-甲氧苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮202([M+H]+)＝376；3-氯-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛，得到1-(3-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮208([M+H]+)＝424；
3-溴-2，6-二氟-苯甲醛，得到1-(3-溴-2，6-二氟-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮209([M+H]+)＝457；以及2，6-二氟-苯甲醛，得到1-(2，6-二氟-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮210([M+H]+)＝378。
作為替代，步驟3中的喹啉醇可以用如下步驟合成步驟1a在0℃下通過緩慢加入POCl3(5.3ml，57毫摩爾)處理6-甲氧喹啉N-氧化物(5.0g，29毫摩爾)的CHCl3溶液(30ml)。將混合物在80℃加熱14小時(shí)。冷卻混合物，倒入冰中。攪拌30分鐘后，加入Na2CO3將水層pH調(diào)節(jié)到9。用CH2Cl2萃取混合物。取有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶10 EtQAc/己烷)得到2.5g(46％)的2-氯-6-甲氧喹啉白色固體，(M+)193(100)。步驟2a通過緩慢加入Br2(3.5ml，11g，68毫摩爾)處理2-氯-6-甲氧喹啉(4.4g，22毫摩爾)的CH2Cl2溶液(60ml)。14小時(shí)后，將混合物在NaCl和CH2Cl2之間分配。水層用CH2Cl2萃取。取有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶10EtOAc/己烷)得到6.1g(99％)的5-溴-2-氯-6-甲氧喹啉淡黃色固體，(M+)273(100)。步驟3a用NaSMe(1.9g，27毫摩爾)處理5-溴-2-氯-6-甲氧喹啉(6.2g，22毫摩爾)的DMF溶液(70ml)。6小時(shí)后，將混合物在NaCl和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取。取有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶10 EtOAc/己烷)得到6.1g(98％)的5-溴-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉白色固體，(M+)283(100)。步驟4a將5-溴-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉(6.1g，21毫摩爾)和CuCN(3.7g，41毫摩爾)混合物的DMF溶液(80ml)在150℃下加熱14小時(shí)。冷卻混合物，隨后用2∶1 H2O/乙二胺(15ml)處理。用1∶1 EtOAc/己烷萃取混合物。取有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶8 EtOAc/己烷)得到4.2g(87％)的5-氰基-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉淡黃色固體，(M+)230(100)。步驟5a
用1.5M DIBAL的甲苯溶液(14ml，21mmol)處理5-氰基-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉(3.2g，14mmol)的甲苯溶液(30ml)。將混合物在30℃加熱14小時(shí)。將混合物冷卻到0℃，用飽和NaCl水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc(2X)萃取。取合并的有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶8 EtOAc/己烷)得到1.4g(43％)的6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉-5-甲醛淡黃色固體，(M+)233(100)。
用2.5M正-丁基鋰的己烷溶液(0.36ml，0.90mmol)在-78℃下處理4-氟溴苯(0.15g，0.86mmol)的THF溶液(5ml)。20分鐘后，加入6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉-5-甲醛(0.20g，0.86mmol)的THF(5ml)溶液。加入30分鐘后，將混合物升溫至環(huán)境溫度，保持5小時(shí)。用水終止反應(yīng)，并用EtOAc萃取。取有機(jī)層。經(jīng)HPLC(1∶8 EtOAc/己烷)得到0.19g(67％)的5-(4-氟苯羥基-亞甲基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉油狀物，(M+)329(100)。
在實(shí)施例2的步驟4和5之后，用1當(dāng)量OXONETM氧化5-(4-氟苯羥基亞甲基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉得到1-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮211([M+H]+)344。
在步驟5a中用如下溴苯取代氟溴苯，并用1當(dāng)量OXONETM氧化得到下列式I化合物4-氯溴苯，得到1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮212([M+H]+)360；4-乙氧溴苯，得到1-(4-乙氧-苯基)-1-(2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮213([M+H]+)370；以及3-氯-2-氟-6-甲氧苯，得到1-(3-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基亞磺酰基-6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮214([M+H]+)＝408。
在實(shí)施例2的步驟4和5之后，用2當(dāng)量OXONETM氧化5-(4-氟苯羥基亞甲基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基喹啉得到1-(4-氟-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮203([M+H]+)360。
類似地，在步驟5a中用如下溴苯取代氟溴苯，并用2當(dāng)量OXONETM氧化得到下列式I化合物
2-氟溴苯，得到1-(2-氟-苯基)-1-(2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮，204([M+H]+)＝360；2，4-二氟溴苯，得到1-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮，205([M+H]+)＝378；4-乙氧溴苯，得到1-(4-乙氧-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮，206([M+H]+)＝386；以及4-氯溴苯，得到1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉-5-基)-甲酮，207([M+H]+)＝376。實(shí)施例35-(2，4-二氟-苯亞磺?；?-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉301 將5-(2，4-二氟-苯硫烷基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉101(230mg)溶解在9ml(1∶1∶1 MeOH/THF/H2O)中，用1克OXONETM處理。3小時(shí)后，將混合物在CH2Cl2和水之間分配。用色譜(10％MeOH/CH2Cl2)純化產(chǎn)物，得到110mg的5-(2，4-二氟-苯亞磺?；?-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉301；([M+H]+)＝398。實(shí)施例45-(4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?喹啉-6-醇401 將5-(4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉102(1g)溶解在5mlDMF中，用500mg LiCl處理并回流過夜。將混合物在稀HCl和EtOAc之間分配。用色譜(1∶1 EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物，得到5-(4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?喹啉-6-醇；401(800mg)；([M+H]+)＝350。實(shí)施例52-甲磺?；?6-三氟甲磺酰氧基-5-(4-氟苯基)硫烷基-喹啉501 將5-(4-氟-苯硫烷基)-2-甲磺?；?喹啉-6-醇401(800mg)溶解在含1ml三乙胺(NEt3)的20ml CH2Cl2中，并冷卻到冰浴溫度。加入三氟甲磺酸酐(0.5ml)。1小時(shí)后，將混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液中分配。產(chǎn)物用色譜(3∶1己烷/EtOAc)純化，得到2-甲磺?；?6-三氟甲磺酰氧基-5-(4-氟苯基)硫烷基-喹啉501(1g)；([M+H]+)＝482。實(shí)施例65-(2，4-二氟-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉601 在充氮?dú)鈮毫苤邢?g(9.5mmol)2-甲砜-5-溴-6-甲氧喹啉和1g四(三苯膦)鈀(o)混合物中加入95ml 0.5M的2，4-二氟芐基鋅溴化物的THF溶液。將壓力管中的反應(yīng)混合物在65℃下攪拌12小時(shí)。
將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配，有機(jī)相用水洗三次，MgSO4干燥，并真空除去溶劑。
所得黃色結(jié)晶材料用乙醚研磨，得到2.8g 5-(2，4-二氟-芐基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉601([M+H]+)＝364。
類似地，按照上述程序，但是用其它合適的取代的芐基鋅溴化物取代2，4-二氟芐基鋅溴化物，制備出補(bǔ)充的式(I)化合物，其中A是CH24-氟芐基鋅，得到5-(4-氟-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉；602，([M+H]+)＝346；2-氟芐基鋅，得到5-(2-氟-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉；603，([M+H]+)＝346；4-乙氧芐基鋅，得到5-(4-乙氧基-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉；604，([M+H]+)＝372；4-甲基芐基鋅，得到2-甲磺?；?6-甲氧基-5-(4-甲基-芐基)-喹啉；605，([M+H]+)＝342；4-甲氧芐基鋅，得到2-甲磺酰基-6-甲氧基-5-(4-甲氧基-芐基)-喹啉；606，([M+H]+)＝358；以及4-氯芐基鋅，得到5-(4-氯-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉；607，([M+H]+)＝362。
可選擇地，用10毫摩爾NaSMe處理(2，4-二氟-芐基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉601(363mg)在8ml DMF中的溶液，并攪拌30分鐘。在水和醚之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相得到5-(2，4-二氟-芐基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉608([M+H]+)＝332。將所得硫化物溶于10ml 1∶1 MeOH/THF中，并加入0.5mmol OXONETM的2ml水溶液。3小時(shí)后，將溶液倒入水中，并用CH2Cl2萃取。產(chǎn)物5-(2，4-二氟-芐基)-2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉609用硅膠PTLC純化(1∶1己烷/EtOAc)，得到255mg產(chǎn)物([M+H]+)＝348。實(shí)施例75-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基磺?；?6-甲氧基-喹啉701 步驟1將2，4-二氟苯酚(3.7g，28.6mmol)加到KOH(1.6g，28.6mmol)的40ml2-乙氧乙醇溶液中，N2下室溫?cái)嚢?0分鐘，接著加入5-溴-6-甲氧基-8-硝基喹啉?；亓骰旌衔?2小時(shí)，室溫下攪拌6小時(shí)，并放置在冰箱中過夜。真空除去溶劑；殘余物用Biotage系統(tǒng)純化，用20％EtOAc/己烷洗脫。產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，得到1.6g(22.2％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-8-硝基-喹啉黃色結(jié)晶。步驟2向5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-8-硝基-喹啉(1.36g，4.1mmol)的30mlTHF溶液中加入次磷酸鈉水溶液(2.7g，31mmol，在10ml H2O中)。將反應(yīng)混合物在N2下脫氣，用Pd/C(～1g)處理，并在N2下室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過Celite過濾反應(yīng)混合物，用1N NaOH溶液，再用水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，除去溶劑，得到0.9g(75％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-8-基-胺。步驟3將2.4ml HCl的24ml水溶液加熱到沸點(diǎn)，倒入2.4g(0.008mol)5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-8-基胺中，然后在熱的同時(shí)攪拌，以盡可能地溶解固體。在冰-鹽混合物中冷卻溶液。當(dāng)溫度達(dá)到15℃時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入2.5ml濃HCl。10℃時(shí)，在10分鐘之內(nèi)滴加NaNO2溶液(1.1g，0.0 16mol，在2ml水中)。在5-10℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，用冰冷的30％H3PO4處理，并冷卻至0℃過夜。再在室溫下攪拌8小時(shí)后，用1NNaOH中和反應(yīng)混合物，用CH2Cl2萃取，并干燥有機(jī)層(MgSO4)。除去溶劑，接著用HPLC，用10-20％EtOAc/己烷洗脫，得到1.5g(66％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉，該化合物室溫下結(jié)晶。步驟4在80-85℃下攪拌含4ml過氧化氫的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉的冰醋酸溶液18小時(shí)。待冷卻后，用氨水中和反應(yīng)混合物，過濾所得沉淀，并用水洗滌。水層用二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)層(MgSO4)。蒸發(fā)得到1.3g(68％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉N-氧化物——淺褐色結(jié)晶材料。步驟5將5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉N-氧化物(1.35g，4.5mmol)和5ml乙酸酐混合，在75℃下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒到冰上，用氨水中和，過濾所得沉淀，并用水洗滌。水層用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥有機(jī)提取物。真空除去溶劑。將干燥的殘余物和過濾沉淀物合并，用少量CH2Cl2溶解，并用Biotage系統(tǒng)純化，用10-30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.3g(22.2％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮。步驟6將5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮衍生物(0.3g)的10mlPOCl3溶液回流1.5小時(shí)。真空除去POCl3，殘余物和飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)層(MgSO4)。除去溶劑，得到0.28g(87.5％)的2-氯-5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉純白色結(jié)晶。步驟7用1當(dāng)量NaSCH3處理2-氯-5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉(0.28g)的10ml DMF溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配，有機(jī)層用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑，在真空下除去殘余的DMF，得到0.25g 5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉712白色結(jié)晶([M+H]+)＝334。步驟8用OXONETM水溶液(1.3g，在5ml水中)處理0.25g 5-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲氧基-2-甲硫烷基-喹啉的10ml甲醇溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配，干燥有機(jī)層(MgSO4)，真空下除去溶劑。固體殘余物用少量二氯甲烷溶解，用硅膠柱洗脫以除去基線雜質(zhì)。用30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.11g(38％)的5-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉701([M+H]+)＝366，白色結(jié)晶。
類似地，按照上述方法，但是用其它合適的取代苯酚代替2，4-二氟苯酚，制備出補(bǔ)充的式I化合物，其中A是CH22-氟-4-甲磺?；?苯酚，得到5-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉，702([M+H]+)＝426；4-氟苯酚，得到5-(4-氟-苯氧基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉，703([M+H]+)＝348；2-氯-4-甲氧基-苯酚，得到5-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉，704([M+H]+)＝394；4-乙氧-苯酚，得到5-(4-乙氧-苯氧基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉，705([M+H]+)＝374；苯酚，得到2-甲磺?；?6-甲氧基-5-苯氧基-喹啉，706([M+H]+)＝330；2-氟-苯酚，得到5-(2-氟-苯氧基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉，707([M+H]+)＝348；2，6-二氟苯酚，得到5-(2，6-二氟-苯氧基)-2-甲磺酰基-6-甲氧基-喹啉，708([M+H]+)＝366；以及
2-氟-6-甲磺?；?苯酚，得到5-(2-氟-6-甲磺?；?苯氧基)-2-甲磺?；?6-甲氧基-喹啉，709([M+H]+)＝426。
備選地，按照上述方法，但是在步驟8中使用1當(dāng)量OXONETM，制備出補(bǔ)充的式I化合物，其中A是-O-，R3是-SOR125-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉，710([M+H]+)＝349；以及5-(4-氟-苯氧基)-2-甲基亞磺?；?6-甲氧基-喹啉，711([M+H]+)＝332。實(shí)施例8如下是含式I化合物的代表性藥物制劑。片劑將下列成分緊密混合，并壓成均一有劃痕的片劑。
成分 每片含量，mg本發(fā)明化合物 400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊劑將下列成分緊密混合，并裝入硬殼明膠膠囊中。
成分 每個(gè)膠囊含量，mg本發(fā)明化合物 200乳糖，噴霧干燥的 148硬脂酸鎂 2懸浮液制劑將下列成分混合，形成口服的懸浮液。
成分 數(shù)量本發(fā)明化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g羥苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味品 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 補(bǔ)足至100ml注射劑將下列成分混合，制成注射劑。
成分 數(shù)量本發(fā)明化合物 0.4mg乙酸鈉緩沖液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)調(diào)至合適的pH水(蒸餾，滅菌) 補(bǔ)足至20ml實(shí)施例9體外對(duì)COX-I和COX-II的抑制作用使用部分純化的COX-I和COX-II酶，按照J(rèn).Barnett等，Biochim.Biophys.Acta，1209，130-139(1994)中所述的方法制備，測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)COX-I和COX-II的抑制作用。
用含2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.9)稀釋COX-I和COX-II樣品，通過先用2mM苯酚孵育5分鐘，再用1微摩爾正鐵血紅素孵育5分鐘對(duì)樣品進(jìn)行重組。將125μl重組的COX-I或COX-II酶和溶解在2-15μl DMSO中的本發(fā)明化合物或載體賦形劑(對(duì)照樣品)在室溫下水浴搖床中一起預(yù)孵育10分鐘。加入25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；最終濃度為20微摩爾)開始酶反應(yīng)，反應(yīng)再持續(xù)45秒。加入100μl的2N HCl和750μl水終止反應(yīng)。取等量的(950μl)反應(yīng)混合物加到1ml C18Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)，該柱已經(jīng)事先用2-3ml甲醇清洗，并用5-6ml蒸餾水平衡。用3ml乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脫氧合產(chǎn)物，用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定洗脫液中的放射活性。本發(fā)明的化合物在這種COX-II分析中是有活性的。
本發(fā)明的一些示范性化合物的COX抑制活性(用IC50表示對(duì)所分析的COX酶有50％抑制作用的濃度)如下
實(shí)施例10抗炎活性本發(fā)明化合物的抗炎活性是通過測(cè)量對(duì)大鼠角叉菜多糖-誘導(dǎo)的腳爪水腫的抑制作用來確定的，使用的是Winter C.A.等.，“Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatoryDrugs”Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)中所述方法的修改方法。該分析方法已經(jīng)被用作對(duì)大多數(shù)NSAIDs進(jìn)行體內(nèi)抗炎活性篩選的主要方法，認(rèn)為預(yù)計(jì)對(duì)人類也有效。簡(jiǎn)言之，將測(cè)試材料給雌性大鼠口服，樣品體積為1ml，在含0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苯甲醇和97.3％蒸餾水的水性賦形劑中制備成溶液或懸浮液。對(duì)照大鼠只接受賦形藥。1小時(shí)后，將0.05ml的0.5％角叉菜多糖溶液(Type IV Lambda，Sigma Chemical Co.)在0.9％鹽水中的溶液注射到右后爪的下腳底。3小時(shí)后用二氧化碳使大鼠安樂死；在tatso-腿關(guān)節(jié)處截開卸下后爪；左右爪分別稱重。獲得每個(gè)動(dòng)物右爪超過左爪的增加的重量，計(jì)算每一組的平均增量。測(cè)試材料的抗炎活性用測(cè)試組相對(duì)于賦形藥對(duì)照組對(duì)后爪重量增加抑制的百分比來表示。
本發(fā)明的化合物在該分析中有活性。實(shí)施例11在體內(nèi)對(duì)類花生酸合成的抑制作用用大鼠角叉菜多糖-誘導(dǎo)的炎癥(氣囊模型)，使用Futaki，M..等，“Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissuein rat Carrageenan Air-pouch Inflammation”J.Pharm.Pharmacol.45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L，等；“Selective Inhibition of induciblecyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91，3228-3232，(1994)中所述方法的修改方法，來測(cè)定本發(fā)明化合物在體內(nèi)對(duì)發(fā)炎組織中類花生酸(前列腺素E2)合成的抑制作用。該分析方法中，在大鼠身上形成氣囊，用酶免疫分析方法測(cè)量氣囊滲出物中的PGE2量。簡(jiǎn)言之，用60∶40 CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠，隨后在無菌條件下，在鄰近背部的區(qū)域皮下注射20ml滅菌空氣。滅菌空氣的注射形成一個(gè)皮下“氣囊”。第二天，用相同的技術(shù)再注射10ml滅菌空氣到先前形成的氣囊中。口服測(cè)試物，體積為1ml/100kg體重，其為在含0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苯甲醇和97.3％蒸餾水的水性賦形劑中的溶液或懸浮液形式。對(duì)照大鼠只接受賦形藥。30分鐘后，將5ml 0.5％角叉菜多糖溶液(Sigma，Lambda Type IV)注射到氣囊中。服用化合物3或6小時(shí)后使大鼠安樂死。將10ml含10μl/l消炎痛和5.4mM EDTA的0.9％無菌鹽水的溶液注射到氣囊中；切開氣囊；收集滲出物。記錄總的滲出物體積，根據(jù)廠商的指導(dǎo)，用ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA)分析樣品中的PGE2和6-酮基PGF1，并用放射免疫分析法(New England Nuclear Research，Boston MA，Catalog No.NEK-037)分析TxB2。
計(jì)算每組的PGE2平均濃度。測(cè)試物的抗炎活性用測(cè)試組相對(duì)于對(duì)照組對(duì)PGE2形成抑制作用的百分比來表示。
本發(fā)明的化合物在該分析中有活性。實(shí)施例12止痛活性可以用Randall，L.O.和Selitto，J.J.，“A Method for Measurement ofAnalgesic Activity on Inflamed Tissue”，Arch.Int.Pharmacodyn.，CXI，4，409，(1957)和Gans等，“Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697，a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor”，J.Pharincol.Exp.Ther.，254，No.1，180，(1990)中所述方法的修改方案，來測(cè)定本發(fā)明化合物的止痛活性。該分析方法中，向雄性Sprague Dawley大鼠的左后腳的下腳底部位注射0.1ml的20％brewer’s酵母去離子水溶液(Sigma，St.Louis)。2小時(shí)后，口服測(cè)試物，體積為1ml/100kg體重，其為在含0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苯甲醇和97.3％水的水性賦形劑中的溶液或懸浮液形式。對(duì)照大鼠只接受賦形藥。1小時(shí)后，將后爪放在Basile Analgesy-Meter(Ugo Biological Research Apparatus，Italy，Model#7200)的平臺(tái)上，向大鼠后爪背施加機(jī)械力。本發(fā)明化合物在該分析方法中是有活性的。
還可以使用這樣的方法來測(cè)定本發(fā)明化合物的止痛活性采用大鼠輔藥-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎痛模型，其中疼痛是根據(jù)動(dòng)物對(duì)擠壓或彎曲發(fā)炎踝關(guān)節(jié)發(fā)出的聲音來判斷的，如Winter C.A.和Nuss，G.W.，“Treatment ofAdjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs”，Arthritis Rheum.，9，394-403，(1966)以及Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.和Tanabe，K.，“Analgesic activity of Diflunisal[MK647；5-(2，4-Difluorophenyl)salicylicacid]in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund’s Adjuvant”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，211，678-685，(1979)中所述的方法。
上述發(fā)明已經(jīng)用圖示和舉例的方法進(jìn)行了一些詳細(xì)的描述，其目的是澄清和便于理解。很顯然，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，可在附屬權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變或改進(jìn)是很明顯的。因此，應(yīng)當(dāng)理解上述描述旨在說明，而沒有限制的意思。因而，本發(fā)明的范圍不僅要參照上述的描述，還要參照如下的附屬權(quán)利要求，以及這種權(quán)利要求所授權(quán)的等價(jià)物的全部范圍來確定。
所有專利、專利申請(qǐng)和本申請(qǐng)中引用的出版物都以全文形式結(jié)合在此作為參考，其所有目的和每個(gè)單獨(dú)的專利、專利申請(qǐng)或出版物單獨(dú)表示的程度相同。
權(quán)利要求
1.選自式I所示化合物的一種化合物 其中A是-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-C＝NOR4，-NR5-，-O-，-S-，-S(O)，或者-S(O)2-，其中R4是氫或烷基，R5是氫、烷基或?；?；Ar是任選取代的苯基；R1是氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、環(huán)烷基硫烷基、環(huán)烷基烷基硫烷基、羥基、鹵原子、氰基、-NR9R10，-OCONR9R10，或-OSO2R11，其中R9和R10獨(dú)立地為氫、烷基或酰基；而R11是烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基；R2是氫、烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、鹵原子、鹵代烷基、雜烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、硝基、氰基或-NR9R10，其中R9和R10定義如上；R3是-SR12，-SOR12，-SO2R12或-SO2NR13R14，其中R12是烷基、羥基烷基、烷氧烷基、氨基烷基、一或二烷氨基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基；R13是氫或烷基，和R14是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基烷基、芳基或芳烷基；或者R13和R14連接到氮原子上和氮原子一起形成雜環(huán)氨基；以及藥物前體，各個(gè)異構(gòu)體，異構(gòu)體混合物及其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-S-，-C(O)-，-CH2-或-O-。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氰基；R2是氫或甲基；以及R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，其中R12是烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的化合物，其中Ar是未取代的苯基。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的化合物，其中Ar是4-取代的苯基或2-取代的苯基。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的化合物，其中Ar是雙取代的苯基。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的化合物，其中Ar是苯環(huán)上1-5位被任選取代的苯基。
8.權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)中的化合物，其中苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、乙氧基和甲氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其中A是-S-，R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，而R12是烷基， 該方法包括通式如下的化合物，其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，并且R12是烷基， 和通式ArSH化合物的反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其中A是-C(O)-，R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，而R12是烷基， 該方法包括通式如下的化合物，其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，R12是烷基， 和氧化劑的反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其中R3是-SR12，-SOR12或-SO2R12，R12是烷基， 該方法包括通式如下的化合物，其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，A是-NR5或-O-，R5如權(quán)利要求1中所定義，L是離去基， 和通式NaSR12的化合物反應(yīng)，其中R12是烷基，接著任選氧化。
12.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其中A是-CH2-，R3是-SO2R12，而R12是烷基， 該方法包括通式如下的化合物，其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，R12是烷基，X是鹵素， 和金屬芐基化合物的反應(yīng)。
13.含有效治療劑量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中的化合物和藥用賦形劑的藥物。
14.權(quán)利要求13的藥物，用于治療選自肌炎、關(guān)節(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、扭傷、拉傷、頭痛、腱炎、強(qiáng)直性脊椎炎、脊椎炎和粘液囊炎的炎性疾病。
15.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中的化合物在治療可通過服用選擇性COX-II抑制劑來治療的哺乳動(dòng)物疾病中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中疾病是選自肌炎、關(guān)節(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、扭傷、拉傷、頭痛、腱炎、強(qiáng)直性脊椎炎、脊椎炎和粘液囊炎的炎性疾病。
17.權(quán)利要求15的用途，其中的疾病是痛經(jīng)或早產(chǎn)。
18.權(quán)利要求15的用途，其中的疾病是阿爾茨海默氏病。
19.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中的化合物在制造含一種或多種式I化合物的藥物中的用途，所述藥物用于治療可通過服用選擇性COX-II抑制劑來治療的哺乳動(dòng)物疾病。
20.上述的發(fā)明，特別是新型化合物，中間體、藥物、用途和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹啉衍生物，其中A、R
文檔編號(hào)A61P21/00GK1466575SQ01816351
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2001年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月9日
發(fā)明者克里斯·艾倫·布羅卡, 伍恩基·金, 凱文·李·麥克拉倫, 戴維·伯納德·史密斯, 金, 伯納德 史密斯, 克里斯 艾倫 布羅卡, 李 麥克拉倫 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司